CC BY
25
Кинетика вирусной нагрузки HCV-RNA в сыворотке крови и периферических мононуклеарных клетках при применении безинтерфероновой схемы терапии (Циклоферон + Рибавирин) у пациента с циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С
В. В. СТЕЛЬМАХ', В. К. КОЗЛОВ1-2-3, А. Н. НЕКРАСОВА'
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
2 Санкт-Петербургский государственный университет- Санкт-Петербург
3 Университет им. Ярослава Мудрого, Великий Новгород
Kinetics of Virus Load HCV-RNA in Blood Serum and Peripheral Mononuclear Cells in a Patient with Hepatocirrhosis and Chronic Virus Hepatitis C Termination Treated According to Noninterferon Treatment Scheme (Cycloferon + Ribavirin)
v. v. stelmah, v. k. kozlov, a. n. nekrasova
I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St.Petersburg St.Petersburg State University, St.Petersburg Yaroslav Mudryi University, Velikyi Novgorod
Представлен клинический случай пациента с циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С, генотип 1b. Учитывая наличие цирротической стадии заболевания, внепечёночную репликацию HCV в периферических мононуклеа-рах, неблагоприятный генотип HCV, неблагоприятный полиморфизм гена IL-28B, неэффективность двух предшествующих курсов стандартной противовирусной терапии (ПегИФН+Рибавирин), вторичную иммунную недостаточность, пациенту был проведён 24-недельный курс безинтерфероновой противовирусной терапии: интерферон-индуктивная терапия циклофероном в сочетании с рибавирином. К 12-й неделе от начала терапии была достигнута биохимическая ремиссия, существенное снижение вирусной нагрузки с 1Х107 МЕ/мл до 7Х105 МЕ/мл в сыворотке крови и с 1,35Х107 МЕ/мл до 8Х105 МЕ/мл в периферических мононуклеарах. Исследование молекулярно-биологических маркёров виремии (ПЦР HCV-RNA) в клетках периферических мононуклеаров является необходимой диагностической технологией при подозрении на внепечёночные формы HCV-инфекции. Кинетика вирусной нагрузки и положительная динамика иммунологических показателей у пациента на цирротической стадии ХГС свидетельствуют об эффективном этиопатогенетическом подходе с применением безинтерфероновой схемы (циклоферон + рибавирин) при наличии противопоказаний к применению препаратов рекомбинантных интерферонов (ИФН).
Ключевые слова: гепатит С, цирроз, вирусная нагрузка, циклоферон.
A clinical case of hepatocirrhosis with chronic hepatitis C termination (1b genotype) is described. Taking into account the cirrhotic stage of the disease, the extrahepatic HCV replication in the peripheral mononuclears, unfavourable HCV genotype, infavourable IL-28B gene polymorphism, inefficiency of the previous two courses of the standard antiviral therapy (PeglFN + rib-avirin) and secondary immune deficiency, noninterferon antiviral therapy for 24 weeks was used in the treatment of the patient: interferon-inductive therapy with cycloferon in combination with ribavirin. There was observed by the 12th week of the treatment biochemical remission and a significant decrease of the virus load from 1X107 IU/ml to 7X105 IU/ml in the blood serum and from 1.35X107 IU/ml to 8X105 IU/ml in the peripheral mononuclears. Investigation of the molecular biological markers of the viremia (PCR HCV-RNA) in the cells of peripheral mononuclears is an obligatory diagnostic technology in cases with suspected extra-hepatic HCV infection. The kinetics of the virus load and the positive dynamics of the immunological indices in the patient at the cirrhotic stage of chronic virus hepatitis C are indicative of the efficient etiopathogenic approach with the use of the noninterferon treatment scheme (cycloferon + ribavirin), when recombinant interferons are contraindicated.
Key words: hepatitis C, cirrhosis, virus load, cycloferon.
© Коллектив авторов, 2015
Адрес для корреспонденции: 191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова
Введение
По данным ВОЗ гепатит С представляет собой серьёзную социально-экономическую и кли-нико-эпидемиологическую проблему здравоохранения всех стран мира: в настоящее время хронической HCV-инфекцией страдает около 185 млн человек, населяющих Земной шар, ежегодно от осложнений портальной гипертензии на фоне хронической HCV-инфекции умирает около 500 000 человек [1, 2].
Предупреждение риска прогрессирования хронической HCV-инфекции и её осложнений особенно актуально для пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) на стадии тяжёлого фиброза. Доказано, что риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы у больных с тяжёлым фиброзом (циррозом) печени, получавших стандартную противовирусную терапию (ПВТ) и достигнувших устойчивого вирусологического ответа (УВО), минимален, в то время как у пациентов с циррозом печени, не получавших ПВТ, составляет 15% [3, 4].
В этой связи при выявлении хронической HCV-инфекции на стадии тяжёлого фиброза или компенсированного цирроза печени рекомендовано незамедлительно начинать ПВТ пегилиро-ванными интерферонами и нуклеозидными аналогами [5]. Однако наличие у пациента тяжёлого фиброза или цирроза печени наряду с высокой вирусной нагрузкой, генотипом 1b рассматриваются как предикторы неблагоприятного ответа на предстоящую ПВТ. Применение ПВТ у больных ХГС на цирротической стадии заболевания сопряжено с развитием большого количества осложнений и, как следствие этого — возникновение необходимости в снижении эффективной курсовой дозы противовирусных препаратов или вовсе прекращения ПВТ [6—9].
Приходится констатировать, что существует целая популяция пациентов с ХГС на стадии тяжёлого фиброза (цирроза) печени, не отвечающих на стандартную ПВТ или же демонстрирующих ранние рецидивы HCV-инфекции после окончания лечения [10—12].
На протяжении последних лет исследуется эффективность новых противовирусных стратегий в лечении ХГС, которые включают применение препаратов прямого противовирусного действия (ингибиторов протеаз) как в сочетании с пегили-рованными интерферонами и рибавирином, так и без него [13]. Добавление ингибиторов протеаз к двойной ПВТ в меньшей степени повышает её эффективность у пациентов с «нулевым ответом», увеличивая риски неблагоприятных явлений у больных ХГС на цирротической стадии [14—16].
В России, учитывая ограниченность выделяемых на здравоохранение ресурсов, применение тройных схем ПВТ оказывается малодоступной
медицинской технологией. В большинстве случаев от проведения этиологической терапии при циррозе печени в исходной стадии ХГС воздерживаются, и лечебные мероприятия сводятся к динамическому наблюдению, а при развитии осложнений портальной гипертензии — к их коррекции.
Недостаточная эффективность этиотропной терапии зачастую связана с развитием на фоне хронической НСУ-инфекции вторичной иммунной недостаточности [17], которая обусловлена способностью данного вируса персистировать не только в гепатоцитах, но и в клетках иммунной системы [18]. При этом интенсифицируется апоптоз иммунных клеток, изменяется характер ответа на возбудителя за счёт развития дисфункции иммунной системы.
Прогрессирование ХГС связано не только с прямым цитопатическим действием вируса на гепатоциты, но, в большей степени, со структурно-функциональными повреждениями иммуно-компетентных клеток. Так, по результатам выполненного исследования [19], установлено, что для пациентов с циррозом печени в исходе ХГС характерен субпопуляционный дисбаланс на фоне абсолютной лимфопении.
В этой связи дополнение схем ПВТ препаратами патогенетической направленности, имеющими своей целью коррекцию иммунных нарушений, позволяет повысить эффективность предстоящей противовирусной терапии [20]. Это особенно актуально в сложных для лечения популяциях больных с ХГС, в частности у пациентов, имеющих тяжёлый фиброз (цирроз) печени сложного «трудного» генотипа (1Ь, 4) с высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на ранее проводимую стандартную ПВТ.
Альтернативным подходом в лечении ХГС является использование индукторов интерферо-нов, которые обладают рядом существенных преимуществ перед препаратами ИФН: эндогенный ИФН, вырабатываемый в ответ на введение интерфероногенов, не обладает антигеннос-тью, его синтез в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения [21].
Отечественный индуктор интерферонов — Циклоферон, препарат акридинового ряда, разработан ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» (Санкт-Петербург), характеризуется мягким пролонгированным иммунокорригирующим эффектом. Формы выпуска: ампулы по 2 мл 12,5% раствора (для внутримышечного или внутривенного введения). Циклофе-рон способствует образованию в организме лейкоцитами, макрофагами, фибробластами, эн-дотелиальными клетками а-, в- и у-интерферонов, оказывает иммуномодулирующее действие [22].
Индуцирование активного синтеза интерферонов с помощью индукторов является альтернативным подходом к лечению больныгх ХГС.
В Российской Федерации при лечении больных ХГС имеется и расширяется клиническая практика использования в схемах комбинированной противовирусной терапии иммунокорригиру-ющих цитокиновых препаратов. Результаты проведённых к настоящему времени исследований эффективности комбинированной противовирусной терапии с включением индуктора интерферо-ногенеза циклоферона при ХГС однозначно свидетельствуют о её эффективности [23, 24].
Представляется актуальной разработка лечебной тактики в отношении пациентов с циррозом печени в исходной стадии ХГС, у которых имеются неблагоприятные предикторы для предстоящей противовирусной терапии (как со стороны вируса гепатита С, так и со стороны организма), а также отсутствие ответа на предшествующие курсы стандартной противовирусной терапии (ПегИФН+Рибавирин).
В статье представлено клиническое наблюдение пациента Я. с циррозом печени в исходе ХГС (генотип 1b, внепечёночная репликация в периферических мононуклеарах, неблагоприятный полиморфизм гена IL-28B (rs 8099917) — вариант G/G, (rs 12979860) — вариант T/T), ранее не ответившего на два стандартных курса противовирусной терапии (ПегИФН+Рибавирин) и продемонстрировавшего существенное снижение вирусной нагрузки HCV в двух средах организма (сыворотке крови и периферических мононукле-арах), улучшение функционального состояния печени при проведении безинтерфероновой схемы лечения с применением индуктора интерфе-роногенеза циклоферона и нуклеотидного аналога рибавирина.
Материал и методы
В клинике внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова под нашим наблюдением, начиная с мая 2013 г. по настоящее время, находился пациент Я., 49 лет, по роду занятий — менеджер.
Анамнез и клинико-диагностические данные в динамике наблюдения. Из анамнеза известно, что в 2009 г. при прохождении обследования впервые были обнаружены антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV). По данным лабораторного обследования, выявлена тромбоцитопения (140х109/л), синдром цитолиза: АЛТ — 3,5N, АСТ 3N, холестаза (ГГТП — 7N). По данным УЗИ: гепатоспленомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. В результате проведённого молекулярно-биологического исследования в сыворотке крови вышвлена высокая вирусная нагрузка HCV — 1,32х106 МЕ/мл, генотип 1b. Пациенту был назначен курс противовирусной терапии: ПегИФН-2а в дозе 180 мкг/нед в сочетании с Рибавирином в суточной дозе 1200 мг. К 12-й неделе от начала противовирусной терапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки свыше 2lg, без достижения биохимической ремиссии. В связи с отсутствием вирусологического ответа на 24-й неделе терапии было рекомендовано прекращение противовирусной терапии в связи с её неэффективностью.
Пациент продолжал наблюдаться у инфекциониста по месту жительства. В 2011 г. он отметил ухудшение общего самочувствия, усиление проявлений астеновегетативного синдрома. При обследовании установлено: увеличение выраженности синдромов цитолиза (AËT — 5N, ACT — 7N), холестаз (ГГГП -8N), повышение вирусной нагрузки HCV в сыворотке крови: 1,93x107 ME/мл. В результате проведенной эластогра-фии печени была выявлена цирротическая стадия заболевания (F4 по METAVIR: 21,3 кПа).
В связи с прогрессией XFC было рекомендовано прохождение повторного курса ПВT (ПегИФH-2b в дозе 15 мкг/кг/нед в сочетании с Pибaвиринoм в дозе 15 мг/кг/сут), в течение которого не наблюдалось достижения биохимической и вирусологической ремиссии. В период с 2011 г. по 2013 г. пациент продолжал наблюдение у инфекциониста по месту жительства, назначались гепатопротекторы.
В мае 2013 г. пациент обратился в Cеверo-Зaпaдный государственный медицинский университет им. И. И. Mечни-кова в клинику внутренних болезней и нефрологии (зав. кафедрой — д. м. н., профессор В. Г. Paдченкo) для проведения дополнительного обследования и лечения.
Гематологические исследования выполняли на автоматическом гематологическом анализаторе «BECMAN-COULTER 5-diff» (Германия). Определяли морфологические характеристики клеток и их среднепараметрические размеры с построением гистограмм распределения клеток разных типов, COЭ. Биохимическое исследование сыворотки крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas Integra — 400 Plus» (Roch-Diagnostics, Швейцария) используя коммерческие наборы реактивов («Roch-Diagnostics», Швейцария), с определением уровней билирубина, AËT, ACT, гамма-глютамилт-ранспептидазы (ГГГП) и щелочной фосфатазы (ШФ). Cерoлoгические маркеры гепатитов гемоконтактной группы — HBsAg, HBeAg и антитела к вирусам HBeAb, HBcorIgM, HBcorIgG, HDVIgG, антитела к HCV (суммарные) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФA) с помощью коммерческой тест-системы III поколения ^AO «Вектор-Бест», Poœrn).
Moлекулярнo-биoлoгические исследования по идентификации HCV выполнялись в лаборатории генной инженерии ФГБУ HИИ Гриппа PAMH, Caнкт-Петербург (зав. лабораторией — к.б.н. M.П.Грудинин). PHK HCV выделяли из сыворотки крови, используя набор реагентов Viral RNA Mini Kit (Qiagen), а из мононуклеарных клеток периферической крови ^MK) — с помощью TRIzol LS (Invitrogen). Обратную транскрипцию проводили с помощью набора Pевер-та-L (Aмплисенс) со случайными праймерами. Вирусную нагрузку определяли методом полимеразной цепной реакции ^ÖP) в реальном времени, используя коммерческий набор HCV-Moнитoр-FRT ^м^исенс). ПMK из цельной гепаринизированной венозной крови получали при центрифугировании образцов крови в градиенте плотности фи-колл-урографин. Генотипирование вируса проводили, используя метод прямого секвенирования 5''UTR и NS5A областей генома с помощью ABI 3100 Avant Genetic Analyzer (Applied Biosystems).
При комплексном обследовании пациента использовали следующие инструментальные методы: ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, селезенки (Siemens Sonoline Antares); фиброгастродуоденоскопию (ФГДC) проводили, используя волоконный эндоскоп GIF Q10 (Olympus, Япония), эластометрию; рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводили, применяя стандартное оборудование.
Объективто при уступлен™ пациента в стацтонар: состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски. Пульс 74 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. AÄ 130 и 80 мм рт. ст. Torni сердца ясные, ритмичные, соотношение тонов не изменено, границы сердца не расширены. В легких
дыхание жёсткое, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 16 в минуту. Живот правильной формы, мягкий, при пальпации безболезненный. Печень выступала из-под края реберной дуги на 4 см, край плотно-эластической консистенции. Симптом Рагозы положительный, периферические отёки отсутствовали.
При проведении лабораторных исследований выявлено: тром-боцитопения (143х109/л), ускорение СОЭ (30 мм/час), синдром цитолиза (АЛТ 1,5N, ACT 2,5N), холестаза (ГГТП 8n), повышение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК — 125 ЕД), белково-синтетическая функция печени сохранена (альбумин 38 г/л, ПТИ 76%). Результаты серодиагностики на наличие гепатитов: HBsAg отриц., anti- HBeAg отриц., anti-HBeIgG отриц., anti-HCV положит. Молекулярно-биологическими методами установлена высокая вирусная нагрузка HCV-RNA в сыворотке крови: 1х107 МЕ/мл и периферических мононуклеарах: 1,35х107 МЕ/мл. Определён 1b генотип HCV-RNA в обеих средах. Исследование полиморфизма гена Интерлейкина-28В выявило наличие полиморфизма гена IL-28B (rs 8099917) — вариант G/G, (rs 12979860) — вариант T/T. Анализ двух основных однонуклеотид-ных замен в регионе, примыкающем к гену IL-28B — rs 12979660 (замена цитозина на тимин, С>Т) и rs 8099917 (замена тимина на гуанин, T>G), обнаружил прогностически неблагоприятный генотип IL-28B, ассоциирующийся с низким ответом на терапию Пег-ИФН и рибавирином.
Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови выявило снижение показателей клеточного иммунитета: снижение общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-киллеров, NK-клеток, снижение количества клеток с фенотипом CD3+CD25+, CD25+.
Исследование выраженности процессов ПОЛ и состояния ферментативного звена антиоксидантной системы выявило интенсификацию ПОЛ в периферических мононуклеарах и снижение активности супероксиддисмутазы и каталазы у пациента до лечения.
Исследование цитокинового статуса выявило снижение индуцированной способности периферических мононуклеа-ров продуцировать цитокины IL-1ß, IL-10, IFN-Y, что свидетельствовало о наличии вторичной иммунной недостаточности на фоне персистирующей виремии HCV.
Результаты УЗИ органов брюшной полости: выявлены диффузные изменения паренхимы печени по типу цирроза, гепатоспленомегалия, диффузные изменения поджелудочной железы, признаки хронического некалькулёзного холецистита, региональная лимфаденопатия, расширение воротной вены до 13 мм. Результаты фиброгастродуоденоскопии: выявлена портальная гастропатия. Заключение эластографии печени: из 10 серий измерений плотности печени общий результат эластичности составляет 31,6 кПа, что соответствовало F IV ст. по METAVIR.
На основании жалоб, данных анамнеза, результатов проведённого лабораторно-инструментального обследования был установлен диагноз: хронический гепатит С (генотип 1b), минимальной степени активности с внепечёночной репликацией в периферических мононуклеарных клетках, цирротическая стадия, Child Pugh A; портальная гипертен-зия (гиперспленизм); портальная гастропатия; хронический билиарнозависимый панкреатит вне обострения; латентная печёночная энцефалопатия; вторичная иммунная недостаточность.
В данном клиническом случае на этапе планирования предстоящей лечебной стратегии имелись определённые трудности при наличии большого количества предикторов неблагоприятного ответа на стандартную противовирусную терапию как со стороны организма: мужской пол, возраст старше 45 лет, цирротическая стадия заболевания, неблагоприятный вариант полиморфизма гена IL-28B, синдром холестаза, так и со стороны вируса: неблагоприятный генотип (1b), высокая вирусная нагрузка, репликация вируса в периферических мононуклеарах, что нашло отражение в не-
Рис. 1. Кинетика вирусной нагрузки HCV-RNA в сыворотке крови и периферических мононуклеарах (ПМК) на фоне безинтерфероновой схемы терапии (Циклоферон + Рибавирин).
эффективности двух предшествующих курсов комбинированной противовирусной терапии (ПегИФН + Рибавирин).
Учитывая наличие внепечёночной репликации HCV в периферических мононуклеарных клетках, неэффективность двух предшествующих курсов стандартной ПВТ (ПегИФН + Рибавирин), вторичную иммунную недостаточность (недостаточность моноцитарно-макрофагального звена, Т-лимфоцитарный иммунодефицит) на фоне хронической HCV-инфекции, цирротическую стадию заболевания, неблагоприятный генотип IL-B28, высокую вероятность осложнений при планировании трёхкомпонентной противовирусной терапии с применением ингибиторов про-теаз, пациенту был назначен курс безинтерфероновой противовирусной и иммуномодулирующей терапии: интерфе-рон-индуцирующая терапия циклофероном (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — 12,5% 4,0 мл внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19-й дни, затем 3 раза в неделю в той же дозе в сочетании с нуклеотидным аналогом — рибавирином per os (1200 мг/сут) на протяжении 24 недель.
Для коррекции Т-лимфоцитарного иммунодефицита дополнительно вводился рекомбинантный IL-2 в дозе 0,5 мг внутривенно капельно в 400,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида с интервалом в 3—4 дня № 3 (3 курса в течение 24 недель). С целью коррекции антиоксидантной недостаточности в патогенетическую терапию был включён препарат из группы субстратных ан-тигипоксантов — Ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), который вводился курсами (№ 4) внутривенно капельно по 400,0 мл в сутки в течение 10 дней.
К 4-й неделе от начала комбинированной терапии было достигнуто существенное снижение вирусной нагрузки в сыворотке крови и ПМК (рис. 1).
Через 12 недель от начала использования безинтерфероновой схемы лечения пациент отметил существенное улучшение общего самочувствия, уменьшилась выраженность асте-новегетативного, диспепсического синдромов. При оценке биохимических показателей в динамике наблюдалось существенное снижение показателей синдрома холестаза (до 2N), цитолиза (до 1,2N).
Динамическое наблюдение за пациентом (по данным выполняемых в динамике клинико-биохимических, иммунологических, молекулярно-биологических методов исследования) позволило констатировать, наряду с улучшением биохимических показателей на протяжении всего периода наблюдения (24 недели), существенное снижение вирусной нагрузки HCV-RNA как в сыворотке крови, так и в периферических мононуклеарах, нормализацию уровня тромбоцитов,
МЕ/мл
Рис. 2. Динамика ферментного звена антиоксидант-ной защиты сыворотки крови на фоне комбинированной этиопатогенетической терапии.
□ CD3+CD25+ _
ш!
До лечения 24-я неделя
Рис. 3. Динамика активированных Т-лимфоцитов периферической крови на фоне комбинированной этиопатогенетической терпии.
повышение активности ферментного звена антиоксидантной системы сыворотки крови (на фоне проведения метаболической коррекции ремаксолом) (рис. 2), уменьшение проявлений вторичной иммунной недостаточности (рис. 3).
Результаты и обсуждение
Данный клинический случай представляет собой ситуацию, обусловленную наличием у пациента, с одной стороны, большого количества неблагоприятных предикторов ответа на стандартную противовирусную терапию: мужской пол, возраст старше 45 лет, цирротическая стадия заболевания, неблагоприятный вариант полиморфизма гена 1Ь-28В, вторичная иммунная недостаточность на фоне длительной ИСУ-инфек-ции, синдром холестаза; с другой стороны, факторы «вируса» — неблагоприятный генотип ИСУ (1Ь), высокая вирусная нагрузка, репликация ИСУ в периферических мононуклеарах, что нашло отражение в неэффективности двух предшествующих курсов комбинированной противовирусной терапии (ПегИФН + Рибавирин).
Наличие цирротической стадии заболевания у пациента Я. предопределяло, с одной стороны, неблагоприятный прогноз течения заболевания, а с другой — высокий риск развития нежелательных явлений при проведении последующих курсов ПВТ с включением пегилированных интер-феронов в сочетании с ингибиторами протеаз.
Учитывая наличие многочисленных предикторов неблагоприятного ответа на ПВТ, вторичной иммунной, антиоксидантной недостаточности, неэффективность предшествующих курсов стандартной противовирусной терапии с применением пегилированных интерферонов, рибавирина, высокий риск развития тяжёлых нежелательных явлений при применении повторных курсов ПВТ с использованием рекомбинантных интерферонов, а так же учитывая естественную прогрессию заболевания и необходимость вторичной профилактики портальной гипертензии, необходимо переос-
мысление существующих терапевтических подходов применительно к пациентам с ХГС на цирротической стадии, не отвечающих на комбинированную интерферонотерапию. Представляется перспективным достижение оптимизации ПВТ путём включения в схему лечения препаратов патогенетической направленности — иммунокор-ректоров и антигипоксантов [25].
Углублённое изучение гистопатологических, клинических и иммунологических особенностей хронической HCV-инфекции позволило доказать существенную роль иммунных механизмов в патогенезе поражений печени [26—28]. У пациента Я. исходно выявлено наличие выраженной общей депрессии системы ИФН и Т-лимфоцитарный иммунодефицит. Применение комбинированной иммуномодулирующей терапии индуктором ин-терфероногенеза в сочетании с рекомбинантным IL-2 способствовало усилению Т-клеточного звена иммунитета, восстановлению и повышению функциональной активности клеток-мишеней: NK-клеток, Т-лимфоцитов-хелперов, моноцитов, улучшению показателей системы эндогенного интерферона (рис. 4). Инфузионная терапия субстратным антигипоксантом с гепатопротек-тивными свойствами Ремаксолом привела к повышению антиоксидантной составляющей сыворотки крови, улучшению функционального состояния печени.
Использование индукторов интерфероногене-за для увеличения активного синтеза различными клетками интерферонов в условиях in vivo ранее было предложено нами как вариант альтернативного подхода к оптимизации терапии больных ХГС [29]. Используемые при лечении пациентов с ХГС индукторы интерфероногенеза как лекарственные средства ориентированы на целевую установку увеличения уровня в организме эндогенных интерферонов, что имеет ряд преимуществ перед высо-кодозной, следовательно поликлональной, стиму-
Рис. 4. Динамика показателей ИФН-статуса на фоне комбинированной этиопатогенетической терапии.
ляцией множества иммунореактивных клеток ре-комбинантным интерфероном [17, 20, 22, 30]. Со-четанное применение препаратов индукторов ин-терфероногенеза и нуклеотидных аналогов способствует достижению эффекта синергизма в отношении к их противовирусной активности с сохранением иммунокорригирующего эффекта индукторов интерфероногенеза.
Изучение кинетики вирусной нагрузки HCV и совершенствование методов диагностики способствуют разработке современных схем лечения вирусного гепатита С с использованием индукторов интерфероногенеза.
Данный клинический случай демонстрирует эффективность комбинированной ПВТ: циклофе-рон + рибавирин, достижение частичного вирусологического ответа у пациента с циррозом печени в исходной стадии ХГС, генотипом 1b, не ответившего на два предшествующих курса стандартной ПВТ (ПегИФН + Рибавирин) с наличием предик-
ЛИТЕРАТУРА
1. Hanafinah K., Groeger J., Flaxman A., Wiersma S. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57: 1333-1342.
2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010; a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012 Dec 15; 380 (9859): 2095-2128.
3. Bruno S., Strofolini T., Colombo M., Bollani S. et al. Sustaned virological response to interferon alfa is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007; 45: 579—587.
4. Gomez E., Rodriguez Y., Bertot L., Gonzales A. et al. The natural history of compensated HCV-related cirrhosis: a prospective long-term study. Hepatology 2013; 58: 434—444.
5. Sarrazin C., BergT., RossR.S., SchirmacherP., WedemeyerH., Neumann U. et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection. J Gastroenterol 2010; 48: 289—351.
6. EASL: Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepat 2014; 60: 2: 392-420.
7. Manns M. P., McHutchison J. G., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the
торов неэффективности интерферонотерапии. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на оптимизацию противовирусной терапии пациентов с тяжёлым фиброзом/циррозом печени в исходе ХГС.
Выводы
1. При наличии длительно существующей хронической HCV-инфекции необходимо проведение углублённого лабораторного обследования с исследованием состояния Т-клеточного звена иммунной системы, параметров интерферонового статуса с целью определения показаний к назначению иммуннокорригирующей терапии цитокино-выми препаратами (индукторами интерфероноге-неза, r-IL-2).
2. В описываемом клиническом случае комплексного лечения пациента с циррозом печени в исходе ХГС проведение комбинированной бе-зинтерфероновой ПВТ (циклоферон + рибави-рин) в сочетании с метаболическим корректором с гепатопротективными свойствами — Ремаксо-лом и рекомбинантным IL-2 в течение 24 недель достигнут частичный вирусологический ответ (снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log10 как в сыворотке крови, так и в периферических мононуклеарах), а также уменьшение выраженности Т-лимфоцитарного иммунодефицита и цитокинового дисбаланса на фоне хронической HCV-инфекции.
3. С целью вторичной профилактики про-грессирования ХГС у пациентов с продвинутым фиброзом/циррозом, не отвечающих на стандартную ПВТ с применением препаратов реком-бинатных интерферонов, необходимо осмысление существующих терапевтических подходов, разработка альтернативных безинтерфероновых схем этиопатогенетической терапии.
treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958—965.
8. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy R. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002; 347: 975—982.
9. Schaefer M., Schmidt F, Folwaczny C., Lorenz R, Martin G., Schindlbeck N. et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003; 37: 443—445.
10. Шифф Ю. P., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Болезни печени по Шиф-фу. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания. М.: ГЕО-ТАР-Медиа, 2010; 408.
11. Shepherd J., Brodin H., Cave C., Waugh N., Price A., Gabbay J. Pegylated interferon alpha-2a and -2b in combination with ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004; 8: 1—125.
12. Fried M., Shiffman M., Reddy K.. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002; 347: 13: 975—982.
13. Asselah T., Marcellin P. Second-waive IFN-based triple therapy for HCV genotype 1 infection: simeprevir, faldaprevir and sofosbuvir. Liver Int 2014; 34: Suppl 1: 60—68.
14. Berenguer M., Lopez-Labrador F. Boceprevir in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Virus Adapt Treat 2011; 3: 7—17.
15. Zeuzem S, Andreone P., Pol S, Läwitz E. et al. Telaprevir for retreated of HCV infection. New Ingl J Med 2011; 364: 25: 2417-2428.
16. Jacobson I., McHutchison J., Dusheiko G, Di Bisceglie A.M. et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. New Ingl J Med 2011; 364: 25: 2405—2416.
17. Козлов B.K., Стелъмах ВВ., Радченко В.Г. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения. Руководство для врачей. СПб.: 2009; 170.
18. Lavanchy D. The global burden ofhepatitis C. Liver Int 2009; 29: 74—81.
19. Стелъмах В В., Некрасова A.C., Козлов В.К., Радченко В.Г. Способ диагностики цирротической стадии хронического вирусного гепатита С. Приоритетная справка №2014133931 (054778).
20. Козлов В.К., Стелъмах В В., Радченко В.Г.Оптимизация этиопатоге-нетической терапии хронического гепатита С: Руководство для врачей. СПб.; 2004.
21. Стелъмах В.В., Козлов В.К., Радченко В.Г. Рациональная терапия хронического гепатита С. Альтернативные возможности. Врач 2006; 2: 57-62.
22. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. M.: Медицина, 1996.
23. Волчек И.В., Сологуб Т.В. и др. Индивидуальная терапия вирусных гепатитов препаратами цитокинов и их индукторов. Цитокины и воспаление. 2002; 1: 2: 109.
24. Романирв М.Г., Сологуб Т.В. и др. «Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1b. Врач 2006; 7: 53—57.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Стелъмах Виктория Валеръевна — к. м. н., доцент, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, кафедра внутренних болезней и нефрологии, Санкт-Петербург
Козлов Виктор Константинович — профессор, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, кафедра клинической лабораторной диагностики, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский государст-
25. Cmeлъмax B.B., Козлов B.K., Paдчeнкo B.T. Mетaбoлические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах. Tерaпевтический архив СТб.: 2011; 2: 67-71.
26. Иммунологические предикторы эффективности лечения при хроническом гепатите C и пути оптимизации терапии. Maтериaлы Всероссийской научной конференции «Лабораторная диагностика в фундаментальной и клинической медицине», посвященной 175-летию со дня рождения A^. Данилевского Caнкт-Петербург, 27-28 ноября 2013; 58-59.
27. Cубпoпуляциoнный состав лимфоцитов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, не ответивших и ответивших на стандартную противовирусную терапию. Aктуaльные вопросы внутренних болезней ГБOУВПO CЗГMУ им. И. И. Mечникoвa: сб. трудов 15-й научн.-практ. конф. Cro.: 2014; 79-81.
28. Cmeлъмax B.B., Козлов B.K, CyxaнoвÄ.C., ^жскт И.М. Васкулит легких как клиническая «маска» HCV-инфекции: эффективность безинтерфероновой противовирусной терапии. Tерaпевтический архив 2014; 11: 93—98.
29. Козлов B.K. Poнкoлейкин: биологическая активность, иммунокор-ригирующая эффективность и клиническое применение. ^равоч-ник по иммунотерапии для практических врачей. Cro.: Диалог, 2002; 166—197.
30. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2001; 345: 41—52.
венный университет, кафедра челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, Санкт-Петербург; Университет им. Ярослава Мудрого, кафедра микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней, Великий Новгород НекрасоваАнна Сергеевна — аспирант, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, кафедра внутренних болезней и нефрологии, Санкт-Петербург
