CC BY
6
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ El
Современные возможности фитопрофилактики цистита у женщин
Ниткин Д.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Nitkin D.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Modern possibilities of phytoprophylaxis of cystitis in women
Резюме. Представлены результаты открытого проспективного рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности лекарственного средства растительного происхождения«Солидагорен»для вторичной медицинской профилактики рецидивирующей инфекции мочевых путей у женщин. Фитопрофилактика солидагореном приводит к увеличению среднего балла шкалы общего состояния здоровья на 26,3%, стойкому снижению степени бактериурии на 27,3% в течение 12 месяцев наблюдения, а также снижению частоты рецидивов цистита в 1,6 раза и пролонгации безрецидивного периода на 61,9%. Ключевые слова.: инфекция мочевых путей, рецидивирующая инфекция мочевых путей, циститы, методы профилактики, фитопрофи-лактика, Солидагорен.
Медицинские новости. — 2022. — №9. — С. 36-39. Summary. The article presents the results of an open prospective randomized controlled trial of the efficacy and safety of the herbal medicine «Solidagoren»for secondary medical prevention of recurrent non-complicated urinary tract infection (cystitis) in women. Phytoprophylaxis with Solidagoren leads to an increase in the average score of the general health scale by 26.3%, a decrease of bacteriuria by 27.3% during 12 months of follow-up, as well as a 1.6-fold decrease in the frequency of recurrences of cystitis and prolongation of the relapse-free period by 61.9%. Keywords: urinary tract infection, recurrent urinary tract infection, cystitis, prevention methods, phytoprophylaxis, Solidagoren. Meditsinskie novosti. - 2022. - N9. - P. 36-39.
Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний в урологической практике является рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей (ИНМП), под которой понимают 2 рецидива клинической манифестации инфекции в течение 6 месяцев или 3 -в течение 1 года. Встречается данное заболевание преимущественно у женщин репродуктивного возраста. По данным литературы, от 10 до 20% женщин страдают рецидивирующим течением ИнМп. При неадекватном лечении острого цистита почти у половины пациенток может наступить рецидив в течение года [2, 4].
Рецидивирующая ИНМП представляет собой не только медицинскую, но и огромную социально-экономическую проблему. Отмечается увеличение временной нетрудоспособности пациенток. Ежегодно затраты на лечение ИНМП достигают нескольких миллиардов долларов. Кроме того, на фоне обострения инфекции значительно снижается качество жизни пациенток. Постоянные рецидивы приводят к нарушению психоэмоционального состояния, вплоть до развития неврозов и психосоматической симптоматики [3, 4].
В отечественной и зарубежной литературе до сих пор не существует единого объяснения стойкого характера рецидивирования ИНМП у женщин. Тем не менее выделяют множество факторов, с которыми пациенты связывают наступление обострений. Наиболее часто причиной рецидивирования является переохлаждение организма, что выступает скорее триггерным фактором. Молодые
сексуально активные женщины зачастую связывают обострения ИНМП с половыми контактами. В целом факторы, предрасполагающие к рецидивированию, можно разделить на поведенческие, урогени-тальные и биологические. Так, причинами рецидивов ИНМП могут быть аномалии положения наружного отверстия уретры, инфекции, передающиеся половым путем, различные гинекологические заболевания, нарушения биоценоза влагалища, несоблюдение правил личной гигиены, всевозможные нарушения уродинамики. Разумеется, при выявлении указанных причин их устранение будет являться залогом успешного лечения пациенток с рецидивирующей ИНМП. Однако далеко не всегда в случаях стойкого рецидивиро-вания присутствуют явные тому причины. Для того, чтобы разобраться в этой проблеме, необходимо обратить внимание на этиологию заболевания. Европейская ассоциация урологов выделяет целый ряд факторов риска рецидивирования клинической манифестации инфекции мочевых путей для молодых и пожилых (постменопаузальных) женщин (табл. 1) [5].
Наибольшую роль в развитии ИНМП играют микробы семейства энтеро-бактерий, преимущественно штаммы кишечной палочки. При этом, по данным разных авторов, кишечная палочка является главным этиологическим фактором развития инфекции мочевых путей не менее чем в 70% случаев. В то же время причиной ИНМП выступают такие микроорганизмы, как клебсиелла, протей, стрептококк, стафилококк и энтерококк. В целом доля их составляет около 20%. Однако при рецидивирующей инфекции мочевых путей удельный вес кишечной палочки в этиологической структуре снижается. Так, по нашим данным, микробный спектр мочи при рецидивирующей инфекции представляется уже следующим образом: E cali - 54,8%, Enterococcus faecalis - 30,4%, другие - 17,8%. В таком случае обязательно выполнение посева мочи на микрофлору у пациентов данной категории [1].
Частые рецидивы инфекции мочевых путей приводят к широкому, порой бесконтрольному, применению антибиотиков, что в свою очередь обусловливает возрастание резистентности уропа-
ЦаблНЕаО Возраст-ассоциированные факторы риска рецидива ИНМП
Молодые и пременопаузальные Постменопаузальные и пожилые
Половая жизнь История ИНМП до менопаузы
Использование спермицидов Недержание мочи
Новый половой партнер Атрофический вагинит вследствие эстро-генной недостаточности
Наличие ИНМП в анамнезе у матери Цистоцеле
ИНМП в детском возрасте Наличие остаточной мочи
Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов
тогенов к антимикробным средствам. Именно поэтому постоянно растущий уровень резистентности микроорганизмов к используемым антибиотикам становится серьезной проблемой в лечении рецидивирующей ИНМП. В этой связи некоторые группы антибактериальных препаратов потеряли свою актуальность в лечении пациентов данной категории. В исследовании ДАРМИС (2018) в категории неос-ложненных ИНМП уровень резистентности кишечной палочки к ципрофлоксацину составил 27,9%, а среди осложненных ИНМП резистентность кишечной палочки к ципрофлоксацину достигала почти 45,9%. Поэтому фторхинолоны не рекомендованы для лечения неосложненной инфекции мочевых путей (FDA, 2016, EAU, 2019).
Таким образом, сегодня в медицине существует огромная проблема в виде растущей резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Зачастую в литературе можно встретить термин «кризис антибиотика». Действительно, в последние десятилетия фармацевтическая промышленность выпускает все меньше и меньше принципиально новых антибактериальных средств. А применение антибиотиков с каждым годом расширяется. Очевидно, что перспектива решения сложившейся проблемы состоит в рационализации подходов к использованию существующих антибактериальных средств, а также в поиске альтернативных методов лечения и профилактики рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей [2-5].
С целью сохранения резерва эффективности существующих антибактериальных препаратов для настоящего и будущих поколений 11 сентября 2001 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам. Стратегия предполагает рациональное использование антибактериальных препаратов строго по показаниям, с учетом локальной чувствительности и по назначению врача.
На данный момент с целью предупреждения рецидивов ИНМП профессиональными урологическими ассоциациями разных стран определены несколько направлений профилактического лечения: поведенческая терапия по устранению факторов риска, антибактериальная профилактика, иммуноактивная профилактика, гормональная профилактика местными эстрогенами, профилактика с использованием D-маннозы, профилактика пробиотиками, применение эндовезикальных инстилля-ций, профилактика препаратами клюквы и фитопрофилактика [5].
Общеизвестные проблемы антибактериальной терапии и профилактики инфекции мочевых путей (рост анти-биотикорезистентности уропатогенов, пагубное влияние на микробиом и иммунный статус) обусловливает поиск альтернативных методов лечения. Среди методов профилактического лечения рецидивирующей ИНМП у женщин интерес представляет фитотерапия. Подавляющее действие биологически активных субстанций некоторых лекарственных растений на персистенцию уропатогенов проявляется в снижении степени бакте-риурии и динамике основных иммунологических и воспалительных маркеров персистенции уропатогенов: уровни цитокинов, простагландинов и лейко-триенов в слизистой оболочке мочевого пузыря. Это является патогенетическим основанием для применения экстрактов лекарственных растений в профилактике рецидивов клинической манифестации инфекции мочевых путей. В этой связи перспективным методом лечения неосложненных инфекций является применение лекарственных средств растительного происхождения. Эффективность использования растительных препаратов основана на противоадгезивном, противовоспалительном, бактерицидном и диуретическом действиях. Нередко используют поликомпозиционные стандартизированные лекарственные средства растительного происхождения. Важным условием для самоочищения мочевыво-дящих путей является дополнительная водная нагрузка, так как на фоне фитотерапии суточный диурез преимущественно повышается путем стимуляции почечного кровотока без существенного влияния на водно-электролитный баланс организма. При этом все чаще их рассматривают альтернативой антибиоти-котерапии с возможностью монотерапии у пациентов данной категории [6].
В этой связи для практического применения необходимы стандартизованные поликомпозиционные лекарственные средства растительного происхождения с доказанной эффективностью на основе лекарственных растений, включенных в фармакопею для лечения мочевой инфекции. К данной категории относится «Солидагорен» - традиционное растительное лекарственное средство для терапии воспалительных заболеваний мочевыводящих путей («Др. Густав Кляйн ГмбХ & Ко», Германия). Солидагорен представляет собой жидкий экстракт лекарственных растений в форме капель для внутреннего применения, в 1 мл которого содержится 0,79 мл солекван-экстракта
(жидкого экстракта (1:1,5-2,1) смеси трав золотарника канадского (Solidaginis herba), лапчатки гусиной (Anserinae herba), хвоща полевого (Equiseti НегЬа) (в соотношении 4,2:1,4:1)), экстрагентом выступает этанол 50%. Традиционно солидагорен принимается внутрь при воспалительных заболеваниях мочевой системы по 20-30 капель 3 раза в сутки. Длительность лечения определяется врачом индивидуально на срок от 2 до 6 недель. Учитывая состав солидагорена, представляет интерес его эффективность для вторичной медицинской профилактики рецидивирующей инфекции мочевых путей. С целью изучения эффективности и безопасности солидагорена у пациенток с рецидивирующей ИНМП нами было проведено открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование.
Цель исследования - изучить эффективность и безопасность лекарственного средства растительного происхождения «Солидагорен» для вторичной медицинской профилактики рецидивирующей инфекции мочевых путей у женщин.
Материалы и методы
В исследование включены 60 пациенток с рецидивирующей ИНМП (средний возраст - 30,2±4,2 года), давших информированное согласие для включения в исследование.
Критериями включения служили:
1) возраст 18-55 лет;
2) наличие в анамнезе рецидивирующей ИНМП (более 2 эпизодов обострения за 6 месяцев или более 3 - за год);
3) бактериурия более 1000/мл;
4) отсутствие профилактического лечения;
5) информированное согласие.
Критериями исключения служили:
1) клинические признаки обострения инфекции верхних мочевых путей;
2) беременность;
3) кормление грудью;
4) постлучевой цистит;
5) туберкулез;
6) использование катетера;
7) сахарный диабет;
8) опухоли мочеполовых органов;
9) мочекаменная болезнь;
10) операции на органах мочевой системы;
11) сопутствующая антибактериальная терапия;
12) гинекологические заболевания;
13) заболевания системы крови;
14) заболевания иммунной системы;
15) сердечная недостаточность;
16) хроническая почечная недостаточность.
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
ЦабЗиЕцЗ Схема проведения исследования
Параметр обследования Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4
Анализ критериев включения/ исключения X
Информированное согласие X
Выдача лекарственного средства X
Анкетирование X X X X
Общий анализ крови X X
Общий анализ мочи X X X X
Биохимический анализ крови X X
Бактериологическое исследование мочи X X X X
Оценка случаев рецидива X X X
Оценка нежелательных реакций X X X
ЦабЗнЕаВ Динамика шкалы общего состояния здоровья в баллах
1руппа Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Р
Лечебная 49,1±4,1 52,6±3,9 59,4±3,3 61,9±4,4 <0,05
Контрольная 51,3±5,2 49,5±4,7 48,9±3,9 49,3±4,8 >0,05
р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 -
План основных этапов исследования (табл. 2).
1. Скрининг (визит 1) - предварительное собеседование с пациенткой-добровольцем, контроль соответствия критериям включения и исключения, анкетирование по опроснику шкалы качества жизни, клинико-лаборатор-ное обследование (общие анализы крови и мочи, уровень креатинина в сыворотке крови, бактериологическое исследование мочи), обучение протоколу, подписание информированного согласия.
2. Рандомизация - пациентки подвергались рандомизации путем использования генератора «псевдослучайных чисел» и распределению на 2 группы - лечебную (основную) и контрольную. Назначение лекарственного средства.
3. Лечебный период. Лечебная группа (30 пациенток, средний возраст - 31,1±3,7 года) - прием лекарственного средства растительного происхождения «Солида-горен» в амбулаторном режиме внутрь по 20 капель 3 раза в сутки в течение 6 недель; контрольная группа (30 пациенток, средний возраст - 28,9±4,3 года) - динамическое наблюдение.
Визит 2 - через 6 недель от начала исследования, во время которого проводились: анкетирование по опроснику шкалы качества жизни, клинико-лабораторное обследование (общие анализы крови и мочи, уровень креатинина в сыворотке крови, бактериологическое исследование мочи). Оценка нежелательных реакций.
Визит 3 - через 6 месяцев от начала исследования, во время которого проводились: анкетирование по опроснику шкалы качества жизни, клинико-лабораторное обследование (общий анализ мочи, бактериологическое исследование мочи).
4. Follow-up (визит 4) - через 12 месяцев от начала исследования, во время которого проводились: анкетирование по опроснику шкалы качества жизни, клинико-лабора-торное обследование (общий анализ мочи, бактериологическое исследование мочи), оценка случаев рецидивов и их частоты.
Оценка эффективности терапии выполнялась по динамике показателей оценки качества жизни (опросник SF -36, шкала общего состояния здоровья), клинико-ла-бораторного обследования (общего анализа мочи, бактериологического исследования мочи), количества эпизодов рецидива, продолжительности безрецидивного периода. Оценка общей переносимости лекарственного средства проводилась по мониторингу развития нежелательных реакций.
При сравнении числа рецидивов в исследуемой и контрольной группе рассчитывали относительный риск, являющийся отношением случаев рецидива заболевания в двух группах. Относительный риск в медицинской статистике и эпидемиологии является отношением риска наступления определенного события у лиц, подвергшихся воздействию фактора по отношению к контрольной группе. Относительный риск <1 означает; что в исследуемой группе рецидив
ИНМП развивается реже, чем в контрольной. Относительный риск >1 означает, что в исследуемой группе рецидив развивается чаще, чем в контрольной.
Результаты и обсуждение
В ходе данного исследования нами были получены следующие результаты. Оценка качества жизни пациенток проводилась с помощью опросника SF -36, шкалы общего состояния здоровья, которая представляет собой оценку пациентом своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения. Чем ниже балл по этой шкале, тем ниже оценка состояния здоровья. Динамика шкалы общего состояния здоровья представлена в таблице 3.
Статистический анализ не выявил достоверных отличий между группами по оценке своего состояния здоровья пациентками на визитах 1 и 2. Однако дальнейшая положительная динамика в лечебной группе продемонстрировала достоверные отличия по данному показателю между группами на визитах 3 и 4: 59,4±3,3 против 48,9±3,9 и 61,9±4,4 против 49,3±4,8 соответственно (р<0,05) (рисунок). Данные отличия можно объяснить достоверным снижением частоты рецидивов инфекции мочевых путей на фоне лечения солидагореном. При этом у пациентов лечебной группы к визиту 4 отмечено достоверное увеличение среднего балла шкалы общего состояния здоровья на 26,3% (р<0,05). Достоверных отличий динамики этого показателя в контрольной группе не зафиксировано.
Исследование общего анализа мочи не выявило достоверных отличий в группах по параметрам количества лейкоцитов, эритроцитов, протеина между двумя группами на этапе включения пациенток в исследование. Эпизод обострения инфекции мочевых путей сопровождался изменением анализов в сторону увеличения лейкоцитурии и эритроцитурии.
При оценке результатов бактериологического исследования мочи всех 60 пациенток, включенных в исследование, было выявлено, что на долю E. coli приходилось 56,7% изолятов (34 пациентки), Enterococcus faecalis высеян у 17 (28,3%) женщин, на долю Staphylococcus пришлось 8,3% изолятов (5 пациенток), Streptococcus выделен у 3 (5,0%), Proteus mirabilis - у 1 (1,7%) женщины. Таким образом, лидирующими уропатогенами рецидивирующей ИНМП в нашем исследовании оказались E. coli (56,7%) и Enterococcus faecalis (28,3%).
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
Динамика шкалы общего состояния здоровья
♦ лечебная группа —*— контрольная группа
70
20 10 0
ВИЗИТ 1 ВИЗИТ2 ВИЗИТЗ ВИЗИТ 4
ОабЗиЕнВ Динамика степени бактериурии в группах (микробных тел/мл)
Группа Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Р
Лечебная 2200 2200 1900 1600 <0,01
Контрольная 2200 3400 3700 4000 <0,01
р >0,01 <0,01 <0,01 <0,01 -
ЦабЛИШн Количество рецидивов ИНМП
Показатель Лечебная группа Контрольная группа р
Общее количество рецидивов 63 102 <0,01
Число рецидивов на 1 пациентку 2,1 3,4 <0,01
Средняя продолжительность безрецидивного периода, сутки 171,5 105,9 <0,01
Степень бактериурии в группах на момент включения в исследование не показала достоверных отличий, однако к концу исследования отмечен достоверный рост количества уропатогенов в моче у пациенток контрольной группы (табл. 4).
При оценке количества рецидивов за период наблюдения отмечено: общее количество рецидивов в контрольной группе составило 102, среднее число рецидивов на 1 пациентку - 3,4, средняя продолжительность безрецидивного периода - 105,9 суток. При подсчете количества рецидивов в лечебной группе получены следующие результаты: общее количество рецидивов в группе - 63, среднее число рецидивов на 1 пациентку - 2,1, средняя продолжительность безрецидивного периода (расчетная) -171,5 суток на 1 пациентку (табл. 5).
При сравнении числа рецидивов в лечебной и контрольной группах относительный риск развития рецидива при назначении солидагорена составил 0,618 (61,8%) ^=0,62 (95% ДИ 0,54-0,79)), что позволяет сделать вывод о сниже-
нии относительного риска рецидива в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой на фоне фитопрофилактики.
В ходе выполнения исследования побочных нежелательных реакций на лекарственное средство растительного происхождения «Солидагорен» отмечено не было.
Заключение
Анализ полученных в ходе исследования данных позволил сформулировать следующие выводы:
1. Рецидивирующая ИНМП является распространенной и актуальной проблемой среди женского населения репродуктивного возраста. В структуре этиологически значимых уропатогенов лидирующее место принадлежит E. coli - 56,7% изолятов, Enterococcus faecalis - 28,3% изолятов, что делает применение солидагорена актуальным в качестве фитопрофилактики рецидивирующей инфекции мочевых путей.
2. Фитопрофилактика солидагореном приводит к достоверному стойкому снижению степени бактериурии в течение 12 месяцев наблюдения на 27,3% (р<0,05). При этом в контрольной группе динамического
наблюдения имеет место достоверный рост бактериурии, что является фактором риска развития клинической манифестации (рецидива) ИНМП. Это позволяет сделать вывод о возможности применения солидагорена при лечении бессимптомной бактериурии.
3. В лечебной группе отмечается достоверное увеличение среднего балла шкалы общего состояния здоровья на 26,3% (р<0,05), которая представляет собой оценку пациентом своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения. Достоверных отличий динамики этого показателя в контрольной группе не зафиксировано.
4. Фитопрофилактика солидагореном по 20 капель внутрь 3 раза в сутки в течение 6 недель продемонстрировала достоверное снижение частоты рецидивов обострения инфекции мочевых путей в 1,6 раза в лечебной группе (р<0,05) по сравнению с контрольной группой и пролонгацию безрецидивного периода на 61,9%. Относительный риск рецидива на фоне применения солидагорена составил 0,618 (61,8%) (RR=0,62 (95% ДИ
0.54.0,79)) по сравнению с контрольной группой.
5. Применение солидагорена является безопасным способом профилактики рецидивов ИНМП. В ходе исследования нежелательные явления не отмечены.
Таким образом, в соответствии с результатами проведенного исследования прием солидагорена по 20 капель внутрь 3 раза в сутки в течение 6 недель 2 раза в год представляется эффективным и безопасным методом лечения и профилактики рецидивирующей инфекции мочевых путей.
Выбор метода профилактики вторичной рецидивирующей инфекции мочевых путей у женщин является порой непростой задачей. Иногда приходится комбинировать различные методы для достижения оптимального результата. Но ни один из них не может оказаться достаточно эффективным, если не устранены основные факторы риска инфекции мочевых путей.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Коган М.И. [и др.] // Урология. - 2014. - №5. - С. 48-52.
2. Перепанова Т.С. // Здоровье мужчины. - 2010. -№3. - С.71-74.
3. Скрябин Г.Н., Александров В.П. // Лечащий врач. - 2007. - №7. - С.6-10.
4. Синякова Л.А. // Мед. совет. - 2014. - №9. -С.100-102.
5. Bonkat G., et al. Guidelines on urological infections [Electronic resource]. - Eur. Assoc. Urol. - 2020. -Mode of access: http://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-Urological-Infections-2020. pdf. - Date of access: 17.01.2021.
6. Wagenlehner FFM., et al. // Urol. Int. - 2018. -Vol.101. - P.327.
Поступила 25.03.2022г.
