НЕАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

Кубин Н.Д.; Волкова О.В.; Шкарупа Д.Д.

Неантибактериальные методы профилактики и лечения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей

Никита Д. Кубин, Ольга В. Волкова, Дмитрий Д. Шкарупа

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» Минздрава России 199034, Россия, г Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9

Инфекции мочевых путей широко распространены по всему миру и занимают одно из лидирующих мест среди инфекционных заболеваний. В основе современных стандартов лечения лежат антибактериальные методы. Вместе с тем в настоящее время наблюдается повсеместный рост антибиотикорезистентности основных уропатогенов. В клинической практике всё чаще приходится встречаться с рецидивирующими формами инфекции нижних мочевых путей. В этом случае главной задачей врача является максимальное увеличение безрецидивного интервала. Учитывая очевидный отрицательный коллатеральный эффект длительной антибиотикопрофилактики, специалисты всё чаще обращаются к альтернативным методам. Неантибактериальные меры профилактики направлены на ключевые звенья патогенеза заболевания, такие как противодействие проникновению и адгезии уропатогенов, а также стимуляция иммунной системы макроорганизма. В арсенале врача есть фармакологические средства (d-манноза, гиппурат метенамина, эстрогены нестеройдные противовоспалительные средства, пробиотики, внутрипузырные гликозаминогликаны, иммуностимуляторы и вакцины), природные уроантисептики (лечебные травы и продукты клюквы), а также поведенческая терапия. Главными преимуществами неантибактериальных методов лечения и профилактики инфекций нижних мочевых путей являются экологическая безопасность, то есть отсутствие влияния на комменсальную флору и избегание риска развития антибиотикорезистентности. В современных руководствах представлена весьма ограниченная информация по применению данного подхода к лечению. Опубликованные исследования говорят о высоком потенциале неантибактериальных методов, часть из которых по эффективности сопоставима со стандартной терапией. Однако качество работ и отсутствие стандартов использования препаратов не позволяют включить данный подход в существующие рекомендации. Очевидна необходимость новых качественных клинических исследований.

Ключевые слова: инфекция нижних мочевых путей; цистит; неантибактериальное лечение; d-манноза; эстрогены; нестеройдные противовоспалительные средства; пробиотики; гликозаминогликаны; иммуностимуляторы; фитотерапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Н.Д. Кубин, О.В. Волкова - обзор публикаций по теме исследования, написание текста; Д.Д. Шкарупа - написание текста.

Поступила в редакцию: 16.03.2021. Принята к публикации: 10.08.2021. Опубликована: 26.09.2021. Автор для связи: Ольга Владимировна Волкова; тел.: +7 (981) 150-47-88; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Кубин Н.Д., Волкова О.В., Шкарупа Д.Д. Неантибактериальные методы профилактики и лечения рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Вестник урологии. 2021;9(3):92-106. DOI: 10.21886/2308-6424-2021-9-3-92-106

Non-antibacterial methods for the prevention and treatment of recurrent lower urinary tract infections

Nikita D. Kubin, Olga V. Volkova, Dmitry D. Shkarupa

St. Petersburg State University - Pirogov Clinic of Advanced Medical Technologies 199034, Russian Federation, St. Petersburg, 7-9 Universitetskaya qy.

Urinary tract infections are widespread throughout the world and occupy one of the leading places among infectious diseases. Antibacterial methods are the basis of modern treatment standards. At the same time, a widespread increase

in antibiotic resistance of the main uropathogens is currently observed. In clinical practice, recurrent lower urinary tract infections are increasingly common. Following this, the main task of the doctor is to maximize the recurrence-free interval. Given the obvious negative collateral effect of long-term antibiotic prophylaxis, specialists are increasingly turning to alternative methods. Non-antibacterial preventive measures are aimed at key links in the pathogenesis of the disease, such as counteracting the penetration and adhesion of uropathogens, as well as stimulating the immune system of the macroorganism. The available physicians' toolkit includes pharmacological agents (d-mannose, methenamine hippurate, estrogens, non-steroidal anti-inflammatory drugs, probiotics, intravesical glycosaminoglycans, immunostimulants and vaccines), natural uroantiseptics (medicinal herbs and cranberry products), as well as behavioural therapy. The main advantages of non-antibacterial methods for the treatment and prevention of lower urinary tract infections are environmental friendliness. It is associated with the absence of a negative effect on the commensal flora, as well as a reduction in the risk of developing antibiotic resistance. The current guidelines provide very limited information on the application of this approach to treatment. Published studies indicate the high potential of non-antibacterial methods, some of which are comparable in effectiveness to standard therapy. However, the quality of studies and the lack of drug use standards do not allow including this approach in the existing guidelines. The need for new, high-quality clinical trials is evident.

Keywords: lower urinary tract infection; cystitis; non-antibacterial treatment; d-mannose; estrogens; nonsteroidal anti-inflammatory drugs; probiotics; glycosaminoglycans; immunostimulants; herbal medicine

Financing. The study was not sponsored. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interest.

Authors' contributions: Nikita D. Kubin, Olga V. Volkova - review of publications on the research topic, writing the manuscript's text;

Dmitry D. Shkarupa - writing the manuscript's text.

Received: 03/16/2021. Accepted: 08/10/2021. Published: 09/26/2021.

For correspondence: Olga V. Volkova; tel.: +7 (981) 150-47-88; e-mail: [email protected]

For citation: Kubin N.D., Volkova O.V., Shkarupa D.D. Non-antibacterial methods for the prevention and treatment of recurrent lower urinary tract infections. Vestn. Urol. 2021;9(3):92-106. (In Russ.). DOI: 10.21886/2308-6424-2021-9-3-92-106

Введение

Инфекции мочевых путей широко распространены по всему миру. От бактериального поражения мочевого тракта ежегодно страдает около 150 миллионов людей [1]. Наиболее частым проявлением инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) является цистит. Результаты исследования СОНАР свидетельствуют о том, что к 18 - 20 годам по крайней мере один эпизод острого цистита развивается у 20% девушек [2]. К сожалению, у 25 - 40% женщин после эпизода острого цистита в течение года развивается рецидив, причём у 50% из них более 3 раз за год [2, 3]. По данным Е.В. Кульча-веня и соавт. из 3194 урологических больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями лишь 2,7% страдали от острого цистита, а 19,6% - от хронической его формы [4]. Современные стандарты лечения ИНМП наиболее часто содержат антибактериальные препараты (~25% от всех антимикробных назначений по различным но-зологиям). Наблюдается повсеместный рост резистентности бактерий, чему способствует часто нерациональное использование этих препаратов. Более того, в условиях пандемии COVID-19 имеет место лавинообразный рост применения антибактериальных средств, вследствие чего следует ожидать значительного увеличения бактериаль-

ной устойчивости. Все это делает приоритетной задачей поиск альтернативных методов лечения и профилактики ИНМП.

В современных руководствах имеются ограниченные данные по использованию неантибактериальных методов лечения. Вместе с тем, на сегодняшний день накоплен большой опыт их применения. Основная задача, стоящая перед врачом, сталкивающимся с рецидивирующей ИНМП, - максимально увеличить безрецидивный период. Достигнуть этого можно воздействием на ключевые этапы патогенеза, такие как препятствие проникновению уропатогенов, нарушение их адгезии и размножения, стимуляция иммунного ответа макроорганизма.

Препараты, влияющие на защитные механизмы мочевого пузыря

Фитотерапия. Использование растений и растительных компонентов для лечения ИНМП практикуется на протяжении тысячелетий. За рубежом широко используются китайские лечебные травы (КЛТ), в России же наибольшую популярность приобрели комбинированные фитопрепараты (Канефрон Н, цистон, фитоли-зин и др.). Также традиционно для борьбы с ИНМП применяются препараты, содержащие клюкву.

Китайские лечебные травы, такие как Хуан Лянь, помимо противовоспалительного действия обладают ингибирующей активностью против ряда уропатогенов за счёт снижения адгезии E. coli к клеткам уротелия мочевого пузыря. Данные по использованию КЛТ были проанализированы в обзоре Cochrane, включающем семь РКИ (542 женщин) [5]. Исследования, сравнивающие КЛТ с профилактикой антибиотиками, показали, что в группе фитотерапии количество рецидивов ИНМП было ниже (ОР 0,28; 95% ДИ 0,09 - 0,82). Также комбинация КЛТ и антибиотикопрофилактики более эффективна, чем монотерапия антибиотиками (ОР 0,53; 95% ДИ 0,35 - 0,80).

Другим популярным направлением является использование комбинированных фитопрепаратов. Наибольшее число исследований посвящено применению препарата, содержащего золототысячник, корень любистока и листья розмарина. Отдельные компоненты обладают спазмолитическими, мочегонными, противовоспалительными и антимикробными свойствами. В систематическом обзоре 17 клинических исследований с участием 3115 пациентов было показано, что Канефрон® Н так же эффективен в лечении и профилактике ИНМП, как и стандартная терапия [6]. Согласно данным

D.A. Ostrovsky et al., результаты использования этого фитопрепарата сопоставимы с антибио-тикопрофилактикой: число рецидивов ИНМП в группе Канефрон® Н составило 16,5% случаев, а в группе фосфомицина - 10,2% [7].

Ещё одним традиционным растительным средством для лечения и профилактики ИНМП является клюква. Ягоды этого растения содержат естественные антимикробные соединения, такие как фруктоза, антоцианидины и проанто-цианидины (тип А). Данные вещества обладают многокомпонентным механизмом действия: снижение pH мочи, изменение формы бактерий на сферическую и нарушение подвижности некоторых уропатогенов (Pseudomonas aeruginosa,

E. coli и Proteus mirabilis). Ключевым элементом является ингибирование адгезинов E. coli (фим-брий 1 типа и фимбрии P), ответственных за связывание с маннозоспецифическими рецепторами уротелия. Фруктоза блокирует фимбрии 1 типа, а проантоцианидины (тип А) - P фимбрии. По данным одного из исследований употребление 240 мл клюквенного сока ингибирует адгезию 80% изолятов E. coli в течение 10 часов [8]. Однако на сегодняшний день отсутствуют стандарты, определяющие необходимую концентрацию проантоцианидинов, кратность и

длительность их приёма. По данным J. Avorn et al. 300 мл сока (36 мг проантоцианидинов) в сутки снижает риск лейкоцитурии и бактериурии на 58% [9]. В другом исследовании было показано, что эффект от 36 и 72 мг проантоцианидинов сопоставим, при этом их активность снижается уже через 6 часов [10]. В связи с чем авторы предположили, что двухкратный приём может быть более эффективен. Современные технологии переработки клюквы, такие как Cran-Max, по заявлению производителей, позволяют в несколько раз повысить биодоступность и эффективность проантоцианидинов. Вместе с тем результаты клинического применения продуктов клюквы неоднозначны. Согласно обзору Cochrane, включающему 24 исследования (4473 пациентов), не выявлено статистически значимого снижения риска рецидивов ИНМП при использовании препаратов клюквы (ОР 0,86; 95% ДИ 0,71 - 175,04) [11]. С другой стороны, в более крупном метаанализе, построенном на системной оценке 28 исследований (4947 пациентов), было показано, что употребление продуктов клюквы значительно снижает риск ИНМП (ОР 0,6750; 95% ДИ 0,55 - 0,79; p < 0,0001), особенно у пациентов с рецидивирующими ИНМП в анамнезе [12]. Более того, не выявлена статистически значимая разница (p = 0,100) в эффективности использования препаратов клюквы и антибио-тикотерапии (триметопримом) в профилактике рецидивов ИНМП [13].

D-манноза. D-манноза представляет собой моносахаридный изомер глюкозы, который участвует в гликозилировании белков. При пе-роральном приеме d-манноза обнаруживается в плазме примерно через 30 минут и выводится с мочой. Механизм действия d-маннозы схож с работой одного из компонентов клюквы (фруктозы) и заключается в блокировке лиганда FimH фимбрий 1 типа E. coli. Вещество выступает в роли ложной мишени, которая заполняет активные рецепторы уропатогена. В исследовании in vitro было показано, что d-манноза полностью подавляет адгезию 42% штаммов E. coli и ещё 18% штаммов по крайней мере на 50% [14]. Интересен тот факт, что устойчивые к d-маннозе микроорганизмы чаще всего представлены высокорезистентными штаммами, и это неслучайно, так как этот препарат не влияет на фимбрии P. В настоящее время ведутся разработки синтетических маннозидов, таких как гептил-а^-манноза и бифенилманнозиды, которые при меньшей концентрации (в 100 - 100000 раз) имеют гораздо большее сродство к лиганду FimH, что ведёт к необратимому ингибированию

адгезии E. coli к уротелию [15].

В единственном проспективном рандомизированном исследовании, включавшем 308 пациенток с рецидивирующими ИНМП (77% ИНМП обусловлены E. coli), сравнивали действие d-маннозы, нитрофурантоина и плацебо [16]. По данным шестимесячного наблюдения риск рецидива в группах, где проводилось лечение, снизился на 45 % (p < 0,0001). При этом не было выявлено статистически значимой разницы между d-маннозой и антибактериальным препаратом. Комбинация нескольких активных компонентов может привести к лучшим результатам, нежели монотерапия. В небольшом пилотном исследовании, где участвовало 33 пациентки с обострениями ИНМП, успешно применили комбинацию D-маннозы, экстракта клюквы и лактобацилл [17]. Более того, G. Palleschi et al. продемонстрировали высокую эффективность комбинация d-маннозы, N-ацетилцистеина и моринды цитрусолистной после уродинамиче-ских исследований. Интересно, что семь дней такого лечения эквивалентно пятидневному приёму прулифлоксацина (p = 0,671) [18]. Проведённый недавно метаанализ также показал, что эффект D-маннозы сопоставим с длительной антибиотикопрофилактикой [19]. Высокая результативность комбинированных препаратов объясняется тем, что за счёт действия проанто-цианидинов и D-маннозы удается добиться надёжного блока как фимбрий первого типа, так и P-фимбрий E. Coli. В настоящий момент на рынке представлено множество комбинированных препаратов, содержащих проантоцианидины, D-маннозу и различные саплименты, наиболее известные из которых это «Монурель», «Цисти-тат», «Цистениум», «Экоцист» и «Уронекст». К сожалению, исследований, подтверждающих их эффективность в настоящий момент, нет. Вместе с тем наиболее патогенетически обоснованным выглядит состав препарата «Уронекст», содержащего необходимые дозы активных веществ (D-манноза - 2г, проантоцианидины типа А -36мг и витамин Д), чья эффективность доказана в ранее проведённых исследованиях.

Внутрипузырные гликозаминогликаны (гиа-луроновая кислота, хондроитинсульфат). В норме поверхность уротелия мочевого пузыря покрыта особой структурой, состоящей из отрицательно заряженных полисахаридов (гли-козаминогликанов и протеогликанов) с плотно связанным водным слоем на её поверхности. Этот комплекс является важным механизмом защиты от уропатогенов и снижает их адгезию более чем в 100 раз. На сегодняшний день для

восстановления гликозаминогликанового слоя у больных с рецидивирующей ИНМП применяется как монотерапия гиалуроновой кислотой, так и комбинация с хондроитинсульфатом. Внутрипу-зырное введение 40 мг гиалуроновой кислоты («Cystistat») снижает число рецидивов до 65%, а безрецидивный интервал увеличивается в 2,5 раза [20]. Вместе с тем, было обнаружено, что хондроитинсульфат увеличивает вязкость гиалуроновой кислоты, тем самым улучшая её муко-адгезивные свойства и снижая биодеградацию [21]. С учётом этого было предложено совместное использование гиалуроновой кислоты и хон-дроитинсульфата. Одним из таких препаратов является «ЫигМ». В плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях применение данной комбинации снизило частоту рецидивов на 72,7 - 77%, а безрецидивный период увеличился более чем в 3 раза [22]. J.C. Goddard et а1. в своём мета-анализе также подтвердили, что совместное использование гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата значимо снижает частоту рецидивов ИНМП и увеличивает безрецидивный период [23]. Кроме того, было высказано предположение, что положительный эффект будет устойчивым после более чем пяти инстилляций. В нашей стране наибольшую популярность получили препараты Урогиал и Уролайф. При этом достоверных данных по их клиническому применению нет. По ещё одному соединению гиалуроновой кислоты, доступному российскому потребителю, - гиалуронату цинка - проведено небольшое клинико-экспериментальное исследование. По данным авторов внутрипузырные инстилляции данным веществом позволили в несколько раз увеличить безрецидивный интервал, повысить качество жизни больных и снизить уровень бактериурии [24]. Одним из ограничивающих факторов внутрипузырной терапии является цена на препараты. Ориентировочная стоимость годового курса внутрипузырного введения гиалуроновой кислоты с хондроитинсульфатом на несколько порядков выше, чем полугодового курса антибиотикопрофилактики (нитрофура-нами или фторхинолонами) (1500 евро против 30 евро) [25].

Гиппурат метенамина. Гиппурат метена-мина десятилетиями использовался в качестве уросептика при лечении ИНМП. Метенамин, циклический углеводород, гидролизуется в кислой среде до аммиака и формальдегида. Соли метенамина обладают бактериостатическими свойствами благодаря образованию формальдегида из гексамина. Использование гиппурата ме-

тенамина для лечения ИНМП стало предметом обзора Cochrane в 2012 году [26]. Обзор включал 13 исследований (2032 участника), большинство из которых проводилось до 2000 года. Доза гиппурата метенамина варьировалась от 1 до 4 г в день, препарат применялся как монотерапия или в комбинации с агентами подкисления мочи (витамин С или кислый фосфат натрия). Группы пациентов были очень разнородными (женщины, мужчины, пациенты, перенесшие операции и т.д.). Более того, в половине исследований продолжительность наблюдения составляла всего 1 месяц. Вместе с тем анализ подгрупп показал, что гиппурат метенамина может быть более эффективным у пациентов без аномалий почек (симптоматические ИНМП: ОР 0,24; 95% ДИ 0,07 - 0,89; бактериурия: ОР 0,56; 95% ДИ 0,37 - 0,83) по сравнению с пациентами с отклонениями (симптоматические ИНМП: ОР 1,54; 95% ДИ 0,38 - 6,20; бактериурия: ОР 1,29; 95% ДИ 0,54 - 3,07). В Великобритании завершилось многоцентровое рандомизированное исследование, в котором сравнили терапию антибактериальными препаратами и метенамина гиппурата (исследование ALTAR) [27]. По предварительным данным гиппурат метенамина эффективен в профилактике рецидивов ИНМП, имеет низкий профиль побочных эффектов при отсутствии риска возникновения устойчивости к противомикробным препаратам. Ожидаются финальные результаты исследования, но предварительные данные выглядят многообещающе.

Препараты, влияющие на защитные механизмы макроорганизма

Нестероидные противовоспалительные средства. Хроническое воспаление мочевого пузыря, возникающее в результате длительного воздействия бактерий, приводит к пролиферации лимфоидной ткани и инфильтрации В-клетками подслизистой оболочки мочевого пузыря. Было обнаружено, что у женщин с рецидивирующими ИНМП повышаются уровни сывороточных цитокинов и факторов роста, участвующих в развитии моноцитов и макрофагов. Кроме того, в первые сутки после инфицирования E. coli повышается экспрессия мРНК циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) до 50 раз [28]. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании у 494 женщин с острой неосложнённой ИНМП сравнили использование нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) ибупрофен с антибактериальным препаратом широкого спектра действия - фосфомицином. К 28-му дню исследования потребность в антибактериаль-

ной терапии была значительно ниже в группе ибупрофена (35% против 100%; p < 0,0001). Кроме того, 67% пациенток в той же группе за весь период наблюдения не столкнулись с рецидивом ИНМП [29]. Однако при лечении НПВС увеличивается риск тяжёлого воспалительного ответа и осложнений инфекции. Интересно отметить, что ингибитор ЦОГ2 целекоксиб снижает множественную лекарственную устойчивость и повышает чувствительность бактерий к обычным антибиотикам (ампициллин, канамицин, хлорамфеникол и ципрофлоксацин) [30]. С учётом этого факта НПВС может применяться при осложнённых ИНМП, вызванных полирезистентными микроорганизмами.

Иммуностимуляторы и вакцины. Так как инфекция мочевых путей вызвана конкретным возбудителем, то не удивительно, что разрабатываются вакцины и иммуномодуляторы. Считается, что они оказывают своё действие за счёт активации как врождённой, так и адаптивной иммунной системы. После попадания в организм активные вещества воздействуют на дендритные клетки, нейтрофилы и Т-хелперы. Это приводит к активации Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, далее высвобождению IgA [31]. Одним из наиболее широко исследуемых иммуностимуляторов, доступных в настоящее время, является препарат OM-89 (Uro-Vaxom), изготовленный из экстракта 18 штаммов E. coli. Использование данного препарата оказывает слабое иммунокорригирующее влияние на Th1/ Th2 тип цитокинов и существенно коррегирует баланс в системе Th9, Th17 и Th22 типов цитокинов у больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей [32].

Систематический обзор четырёх рандомизированных плацебо-контролируемых исследований OM-89 с участием 891 пациента с рецидивирующей ИНМП показал высокую эффективность в качестве профилактического средства (ОР 0,61; 95% ДИ 0,48 - 0,78) [33]. На основе проведённого K.G. Naber et al. метаана-лиза Uro-Vaxom включён в российские и международные рекомендации в качестве иммунопрофилактики у женщин с рецидивирующей ИНМП [34]. Существует вакцина OM-89S, отличающаяся от OM-89 лишь способом лиофилизации, однако эффективность этого иммуномодулятора ставится под сомнение [35]. В некоторых исследованиях допускалась ошибка, авторы не дифференцировали OM-89 и OM-89S, в итоге получая неоднозначные результаты [36]. Другой иммуномодулятор - Стровац (также известный как Solco-Urovac) - включает 10 штаммов раз-

личных уропатогенов (шесть серотипов E. coli, P. vulgaris, K. pneumoniae, Morganella morganii и E. faecalis), вводимых внутримышечно. Из-за значительных побочных реакций в месте введения этот продукт был заменён вагинальным препаратом, известным как Urovac. Метаанализ трёх рандомизированных плацебо-контролируемых исследований II фазы с участием 220 женщин продемонстрировал умеренный эффект, подтверждающий необходимость дальнейшего исследования этого иммуностимулятора (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68 - 0,96) [33]. Сублингвальный препарат Uromune (MV140) содержит селективные штаммы инактивированных уропатогенов (E. coli, K. pneumoniae, P. vulgaris и E. faecalis). Эта вакцина продемонстрировала эффективность в когортных исследованиях (снижение риска ИНМП на 90%) и хорошо переносилась [37]. M.F. Lorenzo-Gómez et al. сравнили эффективность вакцины Uromune и антибактериальной терапии (сульфаметоксазол и триметоприм) и обнаружили значительное снижение числа рецидивов ИНМП в исследуемой группе (0,36 против 1,60; p < 0,0001) [38]. В недавно опубликованном систематическом обзоре, включающем 10 исследований (1537 пациентов), также было подтверждено значимое превосходство Uro-Vaxom и Urovac над плацебо [39]. Вместе с тем, по данным S. Prattley et al., проанализировавших 17 рандомизированных исследований (3228 пациентов), вакцины обладают лишь краткосрочной эффективностью (< 6 месяцев) в предотвращении рецидивов ИНМП и только у пациентов без значимых факторов риска [40].

Препараты, действующие в области влагалища

Стандартное лечение рецидивирующих ИНМП не адресовано влагалищной патологии. А между тем, этот орган является первым рубежом на пути уропатогенов, а влагалищная микробио-та - ключевой фактор в патогенезе ИНМП.

Эстрогены. Мочепузырный треугольник, уретра и дистальная часть влагалища имеют общее эмбриональное происхождение и общую гормональную (эстрогенную) регуляцию. Подробно механизм действия эстрогенов был изучен P. Lüthje et al. Учёные показали, что эстрогены являются мощным регулятором роста и дифференцировки клеток, а также отвечают за плотность межклеточных контактов и стимулируют выработку гликозаминогликанов и антимикробных пептидов [41]. Падение уровня эстрогенов способствует различным нарушениям (снижение объёмной скорости мочеиспуска-

ния, увеличение количества остаточной мочи, повышение рН влагалища с потерей коммен-сальных лактобацилл), являющимся факторами риска ИНМП. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании R. Raz et al. показали, что использование интравагинального крема с эстриолом значительно снизило частоту ИНМП по сравнению с плацебо (0,5 против 5,9 эпизодов на пациента в год; p < 0,001). Через месяц терапии ранее отсутствующие лактобациллы вернулись у 61% пациенток (p < 0,001) [42]. Неоднозначные результаты получены при сравнении эффективности вагинальных эстрогенов с антибиотикотерапией. В одном исследовании было показано, что в группе нитрофурантоина было зарегистрировано значительно меньшее количество ИНМП, чем в группе эстриола (ОР 1,30; 95% ДИ 1,01 - 1,68) [43]. Однако в другом исследовании, где для контроля использовался антибиотик офлоксацин, частота ИНМП была значительно ниже в группе местного эстроге-нового крема, чем в группе антибиотика (7,4% против 80%; p < 0,001) [44]. В отличие от местных эстрогенов пероральные препараты далеко не так эффективны. Исследования показали, что пероральные эстрогены не снижают частоту рецидивов ИНМП (ОР 1,08; 95% ДИ 0,88 - 1,33) и не увеличивают количество лактобацилл после лечения [45]. В настоящее время большинство экспертов считают нецелесообразным назначение системных эстрогенов для лечения и профилактики рецидивирующей ИНМП. Недавно опубликованный метаанализ, включающий восемь исследований (4702 пациента), также подтвердил значимую пользу от применения местных эстрогенов и отсутствие эффекта от их системного приёма [46]. Гипоэстрогения затрагивает не только постменопаузальных пациенток. По данным J.D. Wilson et al. уровень эстрадиола у молодых пациенток с бактериальным вагинозом был в 5 раз ниже, чем у здоровых сверстниц [47]. Вместе с тем, во всех международных руководствах локальные эстрогены рассматриваются как надёжное средство профилактики рецидивов ИНМП именно у женщин в постменопаузе, где их эффект очевиден.

Пробиотики. У здоровых женщин влагалище представляет собой сбалансированную экосистему, в которой нормальная флора играет решающую роль в защите её от колонизации патогенными организмами. Штаммы Lactobacillus являются преобладающими комменсальными микроорганизмами, присутствующими во влагалищной и периуретральной областях. Лактобациллы предотвращают колонизацию влагалища

уропатогенами путём различных механизмов (конкуренция с патогенами за рецепторы эпителия влагалища, выделение антимикробных веществ (перекись водорода, бактериоцины и бактериоциноподобные вещества), снижение влагалищной pH (за счёт производства молочной кислоты) и ингибирование образования биопленок). Уменьшение содержания вагинальных лактобацилл приводит к увеличению скорости образования колоний E. coli (ОШ 4,0; p = 0,01), что в свою очередь является фактором риска ИНМП [48]. Важно, что наличие продуцирующих перекись водорода лактобацилл (L. crispatus и L. Jensenii) часто рассматривается как маркер здоровья микробиоты влагалища.

Несмотря на теоретические преимущества восстановления нормальных уровней содержания лактобацилл у пациентов с рецидивирующими ИНМП, клинические испытания показали неоднозначные результаты. Одни исследования утверждают, что пероральное применение лактобацилл оправдано в лечении и профилактике ИНМП [49, 50]. Другие опровергают их пользу, так как при пероральном введении большая часть лактобацилл остаётся в ЖКТ [51]. Кроме того, не доказана их эффективность в сравнении с плацебо [52]. При использовании вагинальных Lactobacillus все также дискутабельно. Обзор Cochrane 2015 года, показал, что вагинальные пробиотики не дают значительного преимущества по сравнению с плацебо [53]. В другом мета-анализе, включающем 9 исследований (726 пациентов), авторы, напротив, показали, что объединённый коэффициент риска рецидива ИМП за период наблюдения снизился до 0,684 (95% ДИ 0,44 - 0,93, p < 0,001) [54].

Коррекция нарушений кишечной микробиоты

В настоящий момент принято выделять два основных источника развития рецидива ИНМП - персистенцию и реинфекцию. Персистенция микроорганизма - длительный воспалительный процесс, вызванный одним и тем же патогеном, присутствующим в очаге воспаления. Напротив, реинфекция вызывается разными микроорганизмами, проникшими из других областей человеческого организма. Именно колонизация влагалища и периуретральной области кишечными уропатогенами может являться начальным этапом, за которым следует инвазия в уретру и мочевой пузырь. В здоровом состоянии и при отсутствии антибактериального воздействия микробиота может эффективно подавлять колонизацию и разрастание патогенов

за счёт конкуренции за питательные вещества, ингибирования адгезии к эпителию, изменения pH кишечника и образования антимикробных метаболитов. Важно, что чрезмерное назначение антибактериальных средств снижает резистентность к колонизации. Следовательно, длительная антибиотикотерапия является самостоятельным фактором риска ИНМП [55]. В одном из исследований было показано, что кишечная микробиота сильно различается у здоровых и страдающих от инфекции мочевых путей детей [56]. Более того, по данным M. Magruder et al. относительное содержание E. coli и Enterococcus fecalis в кишечнике не менее 1% является независимым фактором риска бак-териурии и ИНМП [57]. Всё это подтверждает взаимосвязь микробиоты кишечника и развития ИНМП. С целью восстановления флоры кишечника исследуется и применяется такой метод, как трансплантация кишечной микробиоты (ТКМ). В одном из наблюдений ТКМ использовалась для лечения синдрома раздражённого кишечника [58]. Авторы исследования обратили внимание на то, что, кроме улучшений со стороны основного заболевания у пациентки, также удалось полностью избавить больную от рецидивирующей ИНМП. Эти данные подтвердили R. Tariq et al. в исследовании серии случаев фекальной трансплантации у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией и ИНМП в анамнезе [59]. Помимо излечения основных симптомов удалось значимо повысить чувствительность уропатогенов к антибиотикам. Предполагаемый механизм действия ТКМ связан с реколонизаци-ей кишечника комменсальными организмами и восстановлением резистентности к различным патогенам. Всё это позволяет предположить, что корректировка микробиоты кишечника может быть потенциально новым методом лечения и профилактики ИНМП.

Немедикаментозные методы профилактики ИНМП

Важным фактором риска ИНМП является образ жизни больных. В пременопаузе ведущая роль принадлежит половой жизни. Было показано, что риск возникновения рецидива ИНМП возрастает более чем в 10 раз в случае наличия более 9 половых контактов в месяц [60]. Кроме того, смена сексуального партнёра, использование контрацептивов, содержащих спермициды, также увеличивает риски колонизации E. coli влагалища и уретры [60, 61]. Эти данные можно объяснить нескольким причинами. Во-первых, при половом контакте происходит перенос

влагалищной микрофлоры в периуретральную область и её потенциальная колонизация уро-патогенами. Во-вторых, активная половая жизнь с частой сменой партнёров служит фактором риска инфицирования внутриклеточными возбудителями (Chlamydia trachomatis и Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), передаваемыми половым путём (ИППП). В исследованиях было показано, что до трети женщин с диагнозом ИНМП имеют положительные тесты на ИППП [62]. Более того, Е.В. Кульчавеня и соавт. установили в своём исследовании, что у 66,7% пациенток под маской посткоитального цистита скрывался хламидийно-микоплазменный уретрит [63]. Урогенитальные инфекции играют важную роль в развитии цистита, так как они нарушают нормальную работу уротелия и оказывают местное иммуносупрессивное действие, что создаёт предпосылки для проникновения уропатогенов. Применение спермицидов, диафрагм и оральных контрацептивов оказывает негативное действие на микробиоту влагалища как напрямую (бактерицидное действие, изменение pH), так и за счёт изменения гормонального фона.

Существует ещё целый ряд неспецифических факторов риска. Роль диетических привычек в рецидивировании ИНМП до конца не ясна. В одном исследовании была показана связь с употреблением безалкогольных напитков (кола, содовая, чай, апельсиновый сок) и вегетарианства с рецидивом ИНМП [64]. В других исследованиях, напротив, употребление свежевыжатого сока, молочных продуктов и вегетарианская диета служили профилактирующими мерами в развитии рецидива ИНМП [46]. Ещё одним важным алиментарным фактором риска является гиповитаминоз Д. И это неслучайно, ведь он стимулирует выработку уротелием антимикробного пептида кателицидина, а также укрепляет межклеточные контакты. В исследованиях было показано, что снижение уровня 25-гидрокси-кальциферола в крови менее 15 нмоль/л независимо от возраста увеличивает риск рецидива ИНМП более чем в 4 раза [65, 66]. Вместе с тем для другого популярного саплимента в лечении ИНМП - витамина С - доказательная база практически полностью отсутствует. Увеличение потребления жидкости часто рекомендуется пациентам с ИНМП. В рандомизированном клиническом исследовании авторы показали, что такой простой и безопасный метод, как увеличение потребления воды снижает количество обострений циститов на 50% [67]. Привычка откладывать мочеиспускание также может быть

фактором риска. Исследования показали, что регулярная отсрочка мочеиспускания на 1 час и более связана с рецидивом ИНМП [64]. Свою роль в развитии ИНМП играет и психологический фактор. J.C. Hunt и G. Waller использовали несколько разных опросников личности и предположили, что невротический тип личности может быть связан с рецидивирующими ИНМП [68].

Используя модель регрессии Кокса, T. Cai et al. проанализировали 768 пациенток и составили номограмму - метод, позволяющий определить степень риска и вероятность обострений ИНМП. Авторы установили прямую зависимость между частотой обострений ИНМП и такими факторами, как три и более половых партнёров за последний год, нарушение работы кишечника, тип выделенных патогенов (грамположительные / отрицательные), гормональный статус пациентки, число предыдущих рецидивов ИНМП и предшествующее лечение бессимптомной бактериурии [69].

Место неантибактериальных методов в современной терапии ИНМП

Терапии одного и того же заболевания в разных странах могут значимо различаться, и ИНМП - не исключение. Абсолютным стандартом лечения являются антибактериальные препараты, и здесь наблюдается практически полное единодушие со стороны всех существующих урологических ассоциаций. Иная картина наблюдается с неантибактериальными методами. Лишь немногие из них попали в современные руководства, при этом консенсуса относительно их использования нет (табл. 1).

Заключение

Очевидно, что существующие стандарты лечения зачастую не способны полностью решить проблему рецидивирующей ИНМП. Неслучайно всё больше специалистов обращают внимание на неантибактериальные методы лечения и профилактики ИНМП. Это направление, прежде всего, призвано заменить рутинную антибиоти-копрофилактику (длительную, посткоитальную, после цистоскопии, уродинамического исследования и т.д.), отношение к которой сейчас более чем сдержанное. Использование этой альтернативной стратегии может позволить избежать роста антибактериальной резистентности и увеличить безрецидивный интервал. С одной стороны, проведённые исследования говорят о большом потенциале неантибактериальных методов и патогенетической основе для их успешного применения. Более того часть описанных препаратов практически сравнялась

Таблица 1. Место неантибактриальных методов лечения и профилактики ИНМП в клинических руководствах различных стран

Table 1. Position of non-antibacterial methods for the treatment and prevention of lower urinary tract infections in the clinical guidelines of different countries

Неантибактериальные методы лечения и профилактики ИНМП Non-antibacterial methods for the prevention and treatment of recurrent lower urinary tract infections

Российские клинические

рекомендации Russian clinical guidelines

Европейские клинические

рекомендации European clinical guidelines

Американские клинические рекомендации American clinical guidelines

Фитотерапия Phytotherapy

Клюква и её компоненты Cranberry and its components

Внутрипузырные гликозаминогликаны Intravesical glycosaminoglycans

Иммуностимуляторы и вакцины Immunostimulants and vaccines

Эстрогены Estrogens

Диета и образ жизни Diet and lifestyle

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2) Strength of recommendation C (evidence level 2)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3) Strength of recommendation C (evidence level 3)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1) Strength of recommendation A (evidence level 1)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2) Strength of recommendation B (evidence level 2)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3) Strength of recommendation C (evidence level 3)

Слабый уровень рекомендации; уровень доказательности C Weak recommendation level; Evidence level C

Сильная рекомендация Уровень доказательности: 1a

Strong recommendation Evidence level: 1a

Слабая рекомендация Уровень доказательности: 1b

Weak recommendation Evidence level: 1b

Слабая рекомендация Уровень доказательности: 3

Weak recommendation Evidence level: 3

Умеренная

рекомендация; уровень доказательности B Moderate

recommendation; Evidence level B

по эффективности со стандартной терапией при несопоставимо лучшей экологической безопасности. С другой стороны, качество опубликованных работ и в большинстве случаев отсутствие стандартов использования не позволяют не только заменить антибактериальные препараты

на неантибактериальные, но и включить их в существующие рекомендации по лечению ИНМП. На сегодняшний день для определения роли неантибактериальных методов в профилактике и лечении ИНМП необходимы хорошо спланированные клинические исследования.

1.

2.

ЛИТЕРАТУРА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Stamm WE, Norrby SR. Urinary tract infections: disease panorama and challenges. J Infect Dis. 2001;183 Suppl 1:S1-4. DOI: 10.1086/318850

Rafalskiy V, Khodnevich L. Prevalence and risk factors of uncomplicated uti: multicentre study sonar. Eur Urol Suppl. 2008;7(3):267. DOI: 10.1016/s1569-9056(08)60781-2

1.

REFERENCES

Stamm WE, Norrby SR. Urinary tract infections: disease panorama and challenges. J Infect Dis. 2001;183 Suppl 1:S1-4. DOI: 10.1086/318850

Rafalskiy V, Khodnevich L. Prevalence and risk factors of uncomplicated uti: multicentre study sonar. Eur Urol Suppl. 2008;7(3):267. DOI: 10.1016/s1569-9056(08)60781-2

3. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med. 2002;113(1 SUPPL. 1):5-13. DOI: 10.1016/S0002-9343(02)01054-9

4. Кульчавеня Е.В., Шевченко С.Ю., Чередниченко А.Г. Диагностика и лечение цистита: вопросов больше, чем ответов? Урология, 2016;5:37-42. eLIBRARY ID: 27390794

5. Flower A, Wang LQ, Lewith G, Liu JP, Li Q. Chinese herbal medicine for treating recurrent urinary tract infections in women. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(6):CD010446. DOI: 10.1002/14651858. CD010446.pub2

6. Christiaens TCM, De Meyere M, Verschraegen G, Peersman W, Heytens S, De Maeseneer JM. Randomised Controlled Trial of Nitro-Furantoin versus Placebo in the Treatment of Uncomplicated Urinary Tract Infection in Adult Women. 2002.

7. Ostrovsky DA, Ehrlich A. Canephron® N (BNO 1045) may be Non-inferior to Single-dose Fosfomycin in Reducing the Need for Additional Antibiotics to Treat Women with Presumptive Uncomplicated Urinary Tract Infections. Explore (NY). 2019;15(2):165-7. DOI: 10.1016/j.explore.2018.12.008

8. Howell AB. Bioactive compounds in cranberries and their role in prevention of urinary tract infections. Mol Nutr Food Res. 2007;51(6):732-7. DOI: 10.1002/mnfr.200700038

9. Avorn J, Monane M, Gurwitz JH, Glynn RJ, Choodnovskiy I, Lipsitz LA. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. JAMA. 1994;271(10):751-4. DOI: 10.1001/jama.1994.03510340041031

10. Howell AB, Botto H, Combescure C, Blanc-Potard AB, Gausa L, Matsumoto T, Tenke P, Sotto A, Lavigne JP. Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powder standardized for proanthocyanidin content: a multicentric randomized double blind study. BMC Infect Dis. 2010;10:94. DOI: 10.1186/1471-2334-10-94

11. Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10(10):CD001321. DOI: 10.1002/14651858. CD001321.pub5

12. Luís A, Domingues F, Pereira L. Can Cranberries Contribute to Reduce the Incidence of Urinary Tract Infections? A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Clinical Trials. J Urol. 2017;198(3):614-21. DOI: 10.1016/j.juro.2017.03.078

13. McMurdo ME, Argo I, Phillips G, Daly F, Davey P. Cranberry or trimethoprim for the prevention of recurrent urinary tract infections? A randomized controlled trial in older women. J Antimicrob Chemother. 2009;63(2):389-95. DOI: 10.1093/jac/dkn489

14. Schaeffer AJ, Chmiel JS, Duncan JL, Falkowski WS. Mannose-sensitive adherence of Escherichia coli to epithelial cells from women with recurrent urinary tract infections. J Urol. 1984;131(5):906-10. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)50706-5

15. Spaulding CN, Klein RD, Ruer S, Kau AL, Schreiber HL, Cusumano ZT, Dodson KW, Pinkner JS, Fremont DH, Janetka JW, Remaut H, Gordon JI, Hultgren SJ. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature. 2017;546(7659):528-32. DOI: 10.1038/nature22972

16. Kranjcec B, Papes D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol. 2014;32(1):79-84. DOI: 10.1007/s00345-013-1091-6

3. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med. 2002;113(1 SUPPL. 1):5-13. DOI: 10.1016/S0002-9343(02)01054-9

4. Kulchavenya E.V., Shevchenko S.Yu., Cherednichenko A.G. Diagnosis and treatment of cystitis: more questions than answers? Urology. 2016;5:37-42. (In Russ.). eLIBRARY ID: 27390794