CC BY
5Check for updates)
Современные тенденции применения препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему при реноваскулярной артериальной гипертонии
* Чихладзе Н.М.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Минздрава России, ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация
Аннотация
Реноваскулярная артериальная гипертония (РВАГ) — одна из наиболее распространенных вторичных форм АГ, в большинстве случаев обусловлена атеросклеротическим стенозом почечных артерий (АСПА). Характерно развитие резистентного к антигипертензивной терапии течения АГ с неблагоприятным прогнозом ухудшения функции почек и сердечно-сосудистых осложнений. В обзоре обсуждаются патофизиологические механизмы развития РВАГ при АСПА, обращено внимание на важную роль активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), определяющую характер течения заболевания, высокую частоту поражения органов-мишеней. Рассматриваются современные подходы к медикаментозному лечению этой формы АГ, вопросы обоснованности и преимуществ применения препаратов, блокирующих эффекты РАС, у пациентов с РВАГ атеросклеротического генеза, составляющих категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Обсуждаются вопросы эффективности применения этих препаратов с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения долгосрочного прогноза течения этой формы Аг. Ключевые слова: артериальная гипертония, атеросклеротический стеноз почечных артерий, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствииконфликта интересов. Статья поступила в редакцию: 30.03.2022 Статья принята к печати: 30.05.2022
Для цитирования: Чихладзе Н.М. Современные тенденции применения препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему при реноваскулярной артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2022;19(1):49-54. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-49-54
Current trends in the use of the renin-angiotensin system blocking drugs in renovascular arterial hypertension
* Novella M. Chikhladze
E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya str., 15a, Moscow 121552, Russian Federation Abstract
Renovascular hypertension (RH) is one of the most common secondary forms of arterial hypertension, in most cases caused by atherosclerotic renal artery stenosis (ARAS). The development of a course of hypertension resistant to antihypertensive therapy with an unfavorable prognosis of deterioration of kidney function and cardiovascular complications is characteristic. The review discusses the pathophysiological mechanisms of Rh development in ARAS, draws attention to the important role of the renin-angiotensin system (RAS) activation, which determines the nature of the course of the disease, the high frequency of target organ damage. Modern approaches to the drug treatment of this form of hypertension, the validity and benefits of the use of drugs that block the effects of RAS in patients with RH of atherosclerotic genesis, constituting a category of high risk of cardiovascular complications, are The issues of the effectiveness of the use of these drugs in order to reduce the risk of cardiovascular complications and improve the long-term prognosis of the course of this form of hypertension are discussed.
Keywords: arterial hypertension, atherosclerotic renal artery stenosis, blockers of the renin-angiotensin system.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.
The article received: 30.03.2022
The article approved for publication: 30.05.2022
For citation: Novella M. Chikhladze. Current trends in the use of the renin-angiotensin system blocking drugs in renovascular arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2022;19(1):49-54. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-49-54
Информация об авторе:
* Чихладзе Новелла Михайловна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация, E-mail: novella.cardio@mail.ru, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а, ORCID: 0000-0002-8826-9690
Information about the author:
* Novella M. Chikhladze, Dr. Sci. (Med.), National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia, адрес, E-mail: novella.cardio@mail.ru, ORCID: 0000-0002-8826-9690
© Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2022, rsh@gipertonik.ru
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru © Russian Society for Arterial Hypertension (RSAH) 2022, rsh@gipertonik.ru
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Реноваскулярная (вазоренальная) артериальная гипертония (РВАГ) — одна из наиболее распространенных вторичных форм АГ. Распространенность её среди всех форм АГ составляет 1-8% [1, 2]. РВАГ обусловлена одно- или двусторонними стенозирующими поражениями почечных артерий (ПА), приводящими к повреждению почечных механизмов регуляции гемодинамики с развитием АГ. Наиболее распространенными заболеваниями, приводящими к развитию этой формы АГ, являются атеросклероз и фибромы-шечная дисплазия ПА. Реже наблюдаются стенотические изменения ПА другой этиологии: неспецифический аорто-артериит, гипоплазия аорты и ПА, врожденные аневризмы, эмболии, тромбозы, экстравазальные компрессии ПА и некоторые другие редкие причины [3, 4, 5, 6, 7].
Атеросклеротический стеноз ПА (АСПА) — самая частая причина поражения ПА, составляющая 70-95%, распространенность его возрастает в старших возрастных группах, превышая 20% у лиц старше 70 лет [8]. Сужение ПА более или равное 60% считают гемодинамически значимым [1, 4]. Показано, что при стенозе, достигающем 70-80% просвета ПА, на 40% снижается перфузионное давление в почках, такая степень стеноза расценивается как критический стеноз [5, 9]. Выраженный АСПА является независимым предиктором повышенной смертности, нарастание его тяжести независимо связано с увеличением смертности от всех причин [10]. Развитие АСПА сопряжено с нарастающим ухудшением функции почек, что в значительной степени зависит от выраженности стеноза ПА, его функциональной значимости, длительности развития патологического процесса в ткани почек. При гемодинамически значимом двустороннем или одностороннем АСПА единственной почки развивается ишемическая болезнь почек (ИБП), что приводит к проявлениям признаков глобальной почечной гипо-перфузии и нарастающего нефросклероза, к прогрессиро-ванию АГ и выраженному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [4, 9, 11].
РВАГ атеросклеротического генеза имеет ряд особенностей, которые отличают её от АГ на фоне стеноза ПА другой этиологии. В большинстве случаев при АСПА наблюдается высокая АГ, приобретающая при отсутствии адекватного лечения неконтролируемое течение. По мере прогрессирования заболевания и развития ИБП частота АГ 2-3 степени тяжести достигает 85% [11]. Распространенность АСПА среди пациентов с резистентной к терапии АГ может достигать 24% [11, 1, 13].
Кроме того, установлено, что при РВАГ атеросклероти-ческого генеза наблюдается более высокая, по сравнению с эссенциальной АГ, частота поражения органов-мишеней, а также ассоциация с сердечно-сосудистыми осложнениями [14]. Отмечена значительная распространенность АСПА в группах пациентов высокого риска осложнённого течения заболевания [10,11,15,16].
При анализе базы данных, включающей 15 879 пациентов из группы риска, в 54% случаев АСПА выявлен при развитии хронической сердечной недостаточности, в 41% — при хронической почечной недостаточности, в 20% — при сахарном диабете у больных АГ. Установлено также, что АСПА часто сопутствует атеросклеротическое поражение сосудистых бассейнов другой локализации: в 18% — поражение коронарных артерий у больных АГ, в 25% — периферических артерий [17]. Особенно часто течение РВАГ осложняется у лиц пожилого возраста за счёт распростра-
ненного атеросклероза и сопутствующей патологии [8, 18].
Эти особенности течения заболевания определяют актуальность и важность разработки обоснованной тактики лечения РВАГ. Вопросы, связанные с тактикой ведения пациентов с РВАГ, широко обсуждаются в современной литературе. Какой метод лечения и в каких случаях является оптимальным? Какое место отводится медикаментозной терапии? Каким антигипертензивным препаратам следует отдавать предпочтение? Ответы на эти вопросы не всегда являются исчерпывающими.
Выбор тактики лечения РВАГ при АСПА до настоящего времени остаётся предметом дискуссий и неоднозначных рекомендаций. Отсутствие убедительных данных со сравнительным анализом различных лечебных подходов не позволяет в должной мере обосновать предпочтение выбора методов почечной реваскуляризации по сравнению с медикаментозным лечением. При обосновании выбора тактики реваскуляризации особенно важно своевременно выявить пациентов с высоким риском прогрессирующего ухудшения функции почек, подтвердить гемодинамическую и функциональную значимость АСПА, резистентное течение АГ, обосновать необходимость проведения методов ре-васкуляризации у определённой категории больных с установленным фактом вторичного генеза РВАГ [1, 6, 19, 20].
По результатам проведённых в последние годы проспективных исследований у пациентов с РВАГ продемонстрировано, что адекватный медикаментозный контроль АД и сопутствующих факторов риска не уступает по свой эффективности в плане прогноза сохранения функции почек и снижения смертности методам реваскулярозации почек [19,21,22,23].
Важно также подчеркнуть, что пациенты с РВАГ атеро-склеротического генеза с учётом поражения органов-мишеней и сочетанной сердечно-сосудистой патологии составляют категории высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, и вне зависимости от выбора метода лечения во всех случаях обоснована тактика оптимального лечения, сочетающая немедикаментозные методы лечения с учетом установленных факторов сердечно-сосудистого риска и комплексную медикаментозную терапию, включающую применение статинов, антитромбоцитарных лекарственных средств и антигипертензивных препаратов [5, 6, 21, 22, 24, 25].
При разработке дифференцированного подхода к тактике лечения РВАГ, к выбору эффективной антигипер-тензивной терапии, особое место занимает анализ патофизиологических механизмов развития АГ. Показано, что ведущая роль в патогенезе РВАГ принадлежит активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая возрастает по мере прогрессирования АСПА и уменьшения почечного кровотока. Ключевой компонент РАС — ангиотензин II (А11) — мощный гуморальный вазопрессорный фактор, связываясь с АТ1-рецепторами, приводит к эффекту вазо-констрикции, стимулирует синтез и секрецию альдосте-рона, реабсорбцию натрия в почечных канальцах и, как следствие, повышение АД. Вызванная А11 вазоконстрик-ция, преимущественно эфферентных артериол в стено-зированной почке, способствует поддержанию СКФ, несмотря на снижение почечного кровотока. Помимо этого, А11 индуцирует и поддерживает воспалительные и фибро-генные патофизиологические механизмы [5, 7, 25, 26]. Активация системной РАС дополняется эффектами локаль-
ной почечной РАС. Тканевой А11, действуя локально как паракринный фактор, при соединении с АТ1-рецептора-ми эфферентных артериол приводит к их спазму, развитию внутриклубочковой гипертензии, которая с течением времени приводит к склерозированию ткани почечных клубочков. Кроме того, происходит активация провоспа-лительных медиаторов, цитокинов, что провоцирует развитие гломерулосклероза, фиброза и, как следствие, прогрессирующее ухудшение функции почек. Таким образом, активация РАС на фоне АСПА приводит к каскаду гемо-динамичечских, воспалительных, фиброзных изменений, прогрессирующему ремоделированию структуры почек, развитию неконтролируемого течения АГ.
Особенности клинического течения РВАГ на фоне АСПА, ключевая роль активации РАС в патогенезе этого заболевания, обосновывают интерес к изучению возможности применения при этой патологии препаратов, блокирующих эффекты РАС — ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина 1-го типа (БРА), их способности не только контролировать АГ, но и обеспечивать органопротекцию.
В этой связи важно также отметить установленную способность ИАПФ и БРА блокировать провоспалительные эффекты А11, что в значительной мере обусловило их применение при сердечно-сосудистой патологии. Более того, принимая во внимание тот факт, что АСПА обычно является частью системного атеросклероза, важно учитывать роль А11 как провоспалительного медиатора, способствующего развитию атеросклероза за счёт индукции пролиферации гладкомышечных клеток и эндотелиальной дисфункции [7, 25, 26].
Возможность блокады неблагоприятных эффектов активации РАС обосновывает важную роль ИАПФ и БРА в осуществлении воздействия на патогенетические механизмы прогрессирования РВАГ. Вместе с тем следует отметить, что применение препаратов, блокирующих эффекты А11 при РВАГ, до настоящего времени остаётся предметом дискуссий и неоднозначных рекомендаций, что связано с их потенциальной способностью при определенных условиях индуцировать развитие острого повреждения почек. Более 35 лет назад были опубликованы первые наблюдения, в которых лечение больных с высокой АГ при двустороннем АСПА или АСПА единственной функционирующей почки большими дозами каптоприла приводило к развитию острой почечной недостаточности, что связывали с нарастанием клубоч-ковой гипоперфузии на фоне блокады РАС. После отмены каптоприла функция почек восстанавливалась [27]. В дальнейших наблюдениях также приводились редкие случаи развития острого повреждения почек при АСПА на фоне лечения препаратами, блокирующими РАС, вместе с тем отмечалось, что в большинстве случаев эти повреждения после отмены ИАПФ носили преходящий, обратимый характер [15,28]. Показано, что при гипоперфузии почечных клубочков вследствие стеноза ПА, блокада вазоконстрикторного эффекта А11 на эфферентные артериолы в некоторых случаях может вызвать острое повреждение почек, так как устраняется сужение выносящей артериолы — главный механизм поддержания внутриклубочкового давления при снижении их кровоснабжения [29].
Устранение эффекта А11 под воздействием ИАПФ или БРА может резко снизить СКФ, но при этом важно учитывать некоторые особенности поражения ПА. Так, при од-
ностороннем стенозе ПА и наличии еще функционирующей контрлатеральной почки снижение СКФ может быть незначительным. Вместе с тем при двустороннем СПА или СПА единственной функционирующей почки терапия этими препаратами должна проводиться с особой осторожностью из-за возможного быстрого ухудшения функции почек [7].
На протяжении последующих лет с учётом гемодинами-ческих почечных эффектов препаратов, блокирующих РАС, возможности развития острого повреждения почек, сложилось осторожное отношение к назначению этих препаратов при РВАГ на фоне АСПА, особенно при гемодинамически значимых стенозах ПА [21, 24, 30]. Предметом дискуссий оставался вопрос обоснованности и преимуществ применения препаратов, блокирующих РАС при РВАГ. Важно подчеркнуть, что обоснование показаний к применению этих препаратов в значительной мере основано на анализе клинического течения РВАГ. Как уже было отмечено, к особенностям течения РВАГ атеросклеротического генеза относят высокую распространенность резистентного к терапии течения АГ, поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний. Способность препаратов, блокирующих РАС, эффективно контролировать АГ продемонстрирована в ряде исследований. Следует отметить, что контролируемых исследований, изучающих влияние различных схем медикаментозной терапии РВАГ при АСПА не проводилось, поскольку при характерном для данной патологии резистентном течении АГ требуется проведение комбинированной медикаментозной терапии, и эффективность ИАПФ или БРА оценивалась в составе многокомпонентной антигипертензивной терапии. При обсуждении возможности применения препаратов, блокирующих РАС при РВАГ, особый интерес представляет анализ эффективности длительной терапии данными препаратами. В этой связи заслуживают внимания результаты длительного, более 5 лет, наблюдения за пациентами с РВАГ, в котором продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность ИАПФ и БРА в достижении целевых значений АД даже у категории пациентов высокого риска с гемодинами-чески значимыми стенозами ПА [16].
Важно также учитывать, что в многочисленных контролируемых исследованиях (HOPE, EUROPA, PEACE, REIN) продемонстрирована органопротективная эффективность ИАПФ и БРА. Среди различных классов антигипертензив-ных средств ИАПФ и БРА при сопоставимой степени снижения АД более эффективны в обеспечении кардиопро-текции, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка [31,32]. Установлено, что эти классы препаратов устраняют клубочковую гипертензию и ишемию почечного тубуло-интерстиция, обладают антипротеинурическим действием, подавляют процессы воспаления и фиброза [33].
Важно подчеркнуть, что применение ИАПФ или БРА при РВАГ должно основываться на тщательном анализе характера поражения ПА, функционального состояния почек и ситуаций, связанных с возможным риском ухудшения фильтрационной функции почек. Вместе с тем ключевая роль гиперактивации РАС в прогрессировании поражения почек при РВАГ, а также убедительные данные, подтверждающие нефропротективную эффективность препаратов, блокирующих эффекты РАС, способствовали более широкому их применению, в том числе при ИБП [1, 15].
В настоящее время, основываясь на проведённых за последнее десятилетие исследованиях, показания к примене-
нию препаратов, блокирующих РАС, несколько расширились: терапия ИАПФ или БРА, как и ранее, рекомендована для лечения вазоренальной АГ, ассоциированной с односторонним стенозом ПА [1, 4, 30,], кроме того, по мнению экспертов, возможность терапии ИАПФ или БРА может быть рассмотрена также и при выраженном двустороннем стенозе ПА или при стенозе ПА единственной функционирующей почки в случаях хорошей переносимости и при условии тщательного динамического наблюдения за функциональным состоянием почек [1, 6, 15, 34]. Следует отметить, что рассматривая возможность применения ИАПФ или БРА при выраженном двустороннем стенозе ПА, эксперты указывают на недостаточно высокий класс (IIb) и уровень (B) доказательности [1]. Возможность применения препаратов, блокирующих эффекты РАС у этой категории пациентов, требует особого внимания и нуждается в дальнейшем обосновании.
Способность препаратов, блокирующих эффекты РАС, оказывать воздействие на патофизиологические механизмы поражения почек при АСПА, послужила основанием для дальнейшего анализа возможности и особенностей их применения при РВАГ. Так, при рассмотрении вопросов эффективного лечения РВАГ привлечено внимание к клинически важной проблеме развития рестено-за после ангиопластики ПА и возможному пути его преодоления. Показано, что патофизиологический механизм, способствующий внутрипочечному повреждению дис-тальнее стеноза ПА характеризуют изменения, вызванные длительной вазоконстрикцией, окислительным стрессом и формированием фиброза [35, 36]. Эффекты активации РАС, приводящие к микрососудистым изменениям, эндо-телиальной дисфункции, рассматриваются как возможные причины рестеноза ПА, что создаёт предпосылки для возможного применения препаратов, блокирующих РАС, с целью предотвращения его развития. Для проверки гипотезы о том, что длительная блокада РАС может благоприятно воздействовать на микрососуды в стенозированной почке, было предпринято исследование в условиях эксперимента на модели одностороннего стеноза ПА у свиньи [37]. Согласно полученным результатам, 4-недельное применение БРА валсартана не ухудшало гемодинамику и функцию стенозированной почки и приводило к улучшению кортикальной перфузии и внутрипочечной микроциркуляции. Проведённая терапия активировала ряд ангиогенных факторов в стенозированных почках, возможно, по мнению авторов, за счёт уменьшения окислительного стресса и процессов воспаления — патогенетических механизмов, наблюдаемых при других формах ХБП. Полученные результаты представляют интерес и требуют дальнейших исследований.
Одним из наиболее значимых аспектов проблемы лечения РВАГ является анализ прогноза течения этой формы АГ. По результатам длительного наблюдения за пациентами с РВАГ при АСПА продемонстрировано, что это заболевание приобретает прогностически неблагоприятное течение в связи с высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложнений и возрастающей частотой развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) [38]. Учитывая высокий риск неблагоприятных исходов, особую важность представляют исследования возможности препаратов, блокирующих РАС, оказывать положительное влияние на прогноз течения РВАГ. В проведённых ранее исследованиях
установлена способность ИАПФ значительно снижать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ХБП [39, 40], а также улучшать выживаемость при хронической сердечной недостаточности [41].
В этой связи интерес представляют исследования по анализу факторов, влияющих на долгосрочный прогноз, выживаемость и сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с АСПА, получавших только медикаментозную терапию или в сочетании её с процедурой реваскуляриза-ции. Одно из первых исследований по анализу долгосрочного прогноза было проведено в Италии и включало 195 пациентов с АСПА (стенозы более 50%, по данным ангиографии) [38]. Развитие РВАГ наблюдалось у 164 пациентов старше 60 лет, из них 62 получали ИАПФ. Срок наблюдения был более 5 лет, оценивалась сердечно-сосудистая выживаемость — смертельные исходы от сердечно-сосудистых причин и выживаемость почек — развитие ТПН с проведением гемодиализа. Показано, что применение ИАПФ было связано с более длительной выживаемостью, как в случаях реваскуляризации ПА и сопутствующей медикаментозной терапии, так и у пациентов, получавших только медикаментозное лечение. При анализе факторов риска неблагоприятных почечных исходов проведённый авторами многофакторный анализ выживаемости почек установил, что исходный уровень креатинина более 1,6 мг/дл явился достоверным предиктором ухудшения функции почек — дальнейшего повышения его уровня более чем на треть. При этом отмечено, что применение ИАПФ ассоциировалось с уменьшением риска поражения почек. По результатам еще одного длительного проспективного исследования продемонстрировано, что выживаемость в группе пациентов, получавших препараты, блокирующие РАС, была на 44% выше по сравнению с группой, которая не получала эту терапию [15]. В другом крупном популя-ционном исследовании, проведённом в Канаде, изучалась связь приёма препаратов, блокирующих РАС, с прогнозом по сердечно-сосудистым исходам в когорте, состоящей по базе данных из 3570 пациентов старше 65 лет с реноваскулярной патологией [28]. Пропорция лиц, получавших ИАПФ или БРА, составила 53%. По результатам исследования показано, что риск наступления первичных исходов (смертельные исходы, инфаркт миокарда или инсульт) у пациентов, получавших указанные препараты, был снижен на 25%. Кроме того, было меньше госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности, меньше случаев начала хронического диализа, а также смертельных исходов от всех причин.
Представленные результаты позволяют предположить, что препараты, блокирующие РАС, способны улучшить прогноз по развитию сердечно-сосудистых исходов у пожилых пациентов с реноваскулярной патологией, что особенно важно, учитывая значительную распространенность сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных АГ.
В последние годы целесообразность применения ИАПФ и БРА при РВАГ атеросклеротической этиологии обсуждается в ряде публикаций. Вместе с тем, как свидетельствуют результаты проведённых исследований, несмотря на преимущества, которыми обладают ИАПФ и БРА и обоснованные показания к их назначению, частота их применения при РВАГ не превышает 50-53% [15, 28, 34]. Высказывается мнение о недооценке важности их применения у этой категории пациентов высокого риска сердечно-сосуди-
стых осложнений с обоснованными показаниями к их назначению, что требует, по мнению авторов, «развенчания мифа», связанного с опасениями по поводу их возможных побочных эффектов [15].
С целью анализа факторов, связанных с частотой применения ИАПФ и БРА при АСПА был предпринят вторичный анализ результатов лечения 419 пациентов с АСПА более 60%, включённых в проспективное международное исследование сердечно-сосудистых исходов при АСПА — «CORAL» [34]. Показано, что частота их применения колебалась в разных исследовательских центрах в пределах 39-91%, что было проанализировано в ассоциации с наличием или отсутствием сопутствующей патологии, а также в зависимости от выраженности АСПА. Установлено, что их чаще назначали лицам с сопутствующим сахарным диабетом и реже при развитии ХБП (при СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). Не установлено связи частоты их назначения с фактом наличия двустороннего стеноза ПА, а также с исходной застойной сердечной недостаточностью. По мнению авторов, проведённый анализ не позволяет установить причинно-следственную связь, обосновывающую частоту назначения этих препаратов, и высказывается предположение о связи разброса данных в разных исследовательских центрах в большей мере не с исходными клиническими характеристиками пациентов, а с принятыми в этих местных центрах схемами назначения медикаментозной терапии.
В последние годы проведены исследования, посвящён-ные анализу возможностей, безопасности и особенностей применения препаратов, блокирующих РАС при РВАГ на фоне АСПА. Представлены интересные данные, свидетельствующие о хорошей переносимости этих препаратов. Так, в крупном проспективном обсервационном исследовании, охватывающем 10-летний период, были прослежены эффективность и переносимость (отсутствие побочных эффектов, включая развитие острого повреждения почек) терапии ИАПФ или БРА у более 600 больных с РВАГ, обусловленной АСПА [15]. Хорошая переносимость терапии отмечена у большинства больных (в 92%), в том числе в 78,3% случаев при двустороннем гемодинамически значимом стенозе ПА. Побочные эффекты или непереносимость препаратов, блокирующих РАС, наблюдались в 5,6% случаев. Среди причин отмены данных препаратов: острое повреждение почек (n=4), ухудшение функции почек (n=11), гиперкалиемия (n=2), ангионевротический отек (n=1). В 8% случаев потребовалась заместительная почечная терапия, при этом отмечена тенденция к большей частоте применения диализа в случаях, когда терапия ИАПФ или БРА не проводилась. В случаях развития острого повреждения почек (1% случаев) отмена препаратов, блокирующих РАС, приводила к восстановлению функции почек; у этой категории больных исходно в анамнезе наблюдалась сопутствующая сердечно-сосудистая патология.
Сходные результаты были получены в проспективном обсервационном исследовании пациентов старше 65 лет с гемодинамически значимыми одно- и двусторонними АСПА [16]. Длительность наблюдения превышала 6 лет, продемонстрирована не только упомянутая ранее анти-гипертензивная эффективность, но и хорошая переносимость, а также безопасность терапии ИАПФ и БРА как у пациентов после ангиопластики ПА, так и получавших только медикаментозную терапию. Следует подчеркнуть особую значимость процедуры реваскуляризации почек у
пациентов с гемодинамически значимыми стенозами ПА в плане дальнейшей оптимизации медикаментозной терапии, повышения безопасности применения ИАПФ и БРА и хорошей их переносимости [15]. О важности такого подхода свидетельствуют и результаты более раннего ретроспективного наблюдения за пациентами с двусторонними стенозами ПА, рефрактерным течением АГ и убедительными клиническими показаниями для длительного применения ИАПФ (дисфункция левого желудочка, сахарный диабет) [42]. Авторами было показано, что после успешной реваскуляризации с использованием стентирования ПА дальнейшая долгосрочная терапия препаратами, блокирующими РАС, эффективна и безопасна.
Важно отметить, что применение ИАПФ или БРА лишь в некоторых случаях РВАГ приводит к развитию острого повреждения почек. В этой связи особого внимания требует анализ факторов и клинических ситуаций, ассоциированных с их применением [28, 34]. К факторам риска, предрасполагающим к гипоперфузии почечных клубочков, относят пожилой возраст, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, неадекватную терапию вазодилататорами и диуретиками. К ухудшению функции почек может также приводить сопутствующая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами, рекомендована отмена этих препаратов в ходе лечения пациентов с РВАГ [11, 15, 28, 29].
Применение препаратов, подавляющих РАС при РВАГ, требует повышенной осторожности, анализа индивидуальных особенностей пациентов и наличия рассмотренных факторов риска, предрасполагающих к прогрессирующему ухудшению функции почек [15, 28, 29]. При стойком, сохраняющемся в ходе лечения в течение 2 недель, повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 30% от исходного уровня рекомендована отмена терапии ИАПФ или БРА [22, 30, 43]. Следует также учитывать риск развития гиперкалиемии. Начальные дозы ИАПФ или БРА должны быть минимальными, с постепенным их титрованием и частым контролем уровня креатинина и калия сыворотки крови [43]. В случаях плохой переносимости препаратов, блокирующих РАС, ухудшения функции почек, особенно при значимых двусторонних АСПА, заслуживает внимания возможность проведения реваску-ляризации почек и последующего возобновления терапии данными препаратами у категории пациентов высокого риска, нуждающихся в их назначении [15].
Подводя итог, можно заключить, что у пациентов с РВАГ, обусловленной АСПА, в большинстве случаев развивается резистентное к антигипертензивной терапии течение АГ с неблагоприятным прогнозом ухудшения функции почек и сердечно-сосудистых осложнений. Адекватный контроль АГ, обеспечение органопротекции — первостепенные задачи лечения этой категории пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Результаты проведённых в последние годы исследований, продемонстрировавшие антигипертен-зивную эффективность препаратов, блокирующих эффекты РАС, потенциальную возможность обеспечения органопро-текции и прогностически более благоприятного течения в долгосрочной перспективе, свидетельствуют об обоснованности их применения в составе комбинированной медикаментозной терапии у этой категории пациентов и важности для клиницистов своевременно сбалансировать потенциальные преимущества и риски при лечении РВАГ.
Литература/References
1. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-L, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763-816. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095, PMID: 28886620
2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehy339, PMID: 3016551
3. Покровский АВ, Богатов ЮП. Вазоренальная гипертония. Гл. в кн.: Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. ЕИ Чазова, ИЕ Чазовой. М.: МедиаМедика. 2005;95-117. [Pokrovskij AV., Bogatov YuP. Vazorenal'naya gipertoniya. Gl. v kn.: Rukovodstvo po arterial'noj gipertonii. Pod red. EI Chazova, IE Chazovoj. M.: MediaMedika. 2005;95-117 (in Russian)].
4. Шилов ЕМ, Батюшкин ММ. Реноваскулярная артериальная гипертензия и ишемическая болезнь почек. В кн.: Нефрология. Клинические рекомендации. Под ред. ЕМ Шилова, АВ Смирнова, НЛ Козловской. M.: ГЭОТАР-Медиа. 2016;449-460. [Shilov EM, Batyushkin MM. Renovaskulyarnaya arterial'naya gipertenziya i ishemicheskaya bolezn' pochek. V kn.: Nefrologiya. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. EM.Shilova, AV Smirnova, NL Kozlovskoj. M.: GEOTAR-Media. 2016;449-460 (in Russian)].
5. Textor SC. Renal Arterial Disease and Hypertension. Med Clin North Am. 2017 Jan;101(1):65-79. https:// doi.org/10.1016/j.mcna.2016.08.010, PMID: 27884236
6. Herrmann SM, Textor SC. Current Concepts in the Treatment of Renovascular Hypertension. Am J Hypertens. 2018 Jan 12;31(2):139-149. https://doi.org/10.1093/ajh/hpx154, PMID: 28985335
7. Dobrek L. An Outline of Renal Artery Stenosis Pathophysiology-A Narrative Review. Life (Basel). 2021 Mar 7;11(3):208. https://doi.org/10.3390/life11030208, PMID: 33799957
8. Coen G, Calabria S, Lai S, et al. Atherosclerotic ischemic renal disease. Diagnosis and prevalence in an hypertensive and/or uremic elderly population. BMC Nephrol. 2003 Feb 6;4:2. https://doi. org/10.1186/1471-2369-4-2, PMID: 12622875
9. Khatami MR. Ischemic nephropathy: more than a simple renal artery narrowing. Iran J Kidney Dis. 2013 Mar;7(2):82-100. PMID: 23485531.
10. Conlon PJ, Little MA, Pieper K, Mark DB. Severity of renal vascular disease predicts mortality in patients undergoing coronary angiography. Kidney Int. 2001 Oct;60(4):1490-7. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x, PMID: 11576364
11. Мухин НА, Фомин ВВ. Атеросклеротический стеноз почечных артерий. В кн.: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. ЕИ Чазова, ВВ Кухарчука, СА Бойцова. Media Medica, 2007;248-273. [Mukhin NA, Fomin VV. Ateroskleroticheskij stenoz pochechnykh arterij. V kn.: Rukovodstvo po aterosklerozu i ishemicheskoj bolezni serdtsa. Pod red. EI CHazova., VV Kukharchuka, SA Bojtsova. Media Medica, 2007; 248-273 (in Russian)].
12. Benjamin MM, Fazel P, Filardo G, et al. Prevalence of and risk factors of renal artery stenosis in patients with resistant hypertension. Am J Cardiol. 2014 Feb 15;113(4):687-90. https://doi.org/10.1016/j. amjcard.2013.10.046, PMID: 24342757
13. Ritchie J, Green D, Chrysochou C, Chalmers N, et al. High-risk clinical presentations in atherosclerotic renovascular disease: prognosis and response to renal artery revascularization. Am J Kidney Dis. 2014 Feb;63(2):186-97. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.07.020, PMID: 24074824
14. Losito A, Fagugli RM, Zampi I, et al. Comparison of target organ damage in renovascular and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996 Nov;9(11):1062-7. https://doi.org/10.1016/0895-7061(96)00199-9, PMID: 8931830
15. Chrysochou C, Foley RN, Young JF, et al. Dispelling the myth: the use of renin-angiotensin blockade in atheromatous renovascular disease. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1403-9. https://doi. o rg/10.1093/n dt/gfr496, PMID: 21993376
16. Sofroniadou S., Kassimatis T., Srirajaskanthan R. et al. Long-term safety and efficacy of renin-angiotensin blockade in atherosclerotic renal artery stenosis. Int Urol Nephrol. 2012 Oct;44(5):1451-9. https://doi.org/10.1007/s11255-011-0091-y, PMID: 22127407
17. de Mast Q, Beutler JJ. The prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in risk groups: a systematic literature review. J Hypertens. 2009 Jul;27(7):1333-40. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328329bbf4, PMID: 19365285.
18. Kalra PA, Guo H, Kausz AT, et al. Atherosclerotic renovascular disease in United States patients aged 67 years or older: risk factors, revascularization, and prognosis. Kidney Int. 2005 Jul;68(1):293-301. https:// doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00406.x, PMID: 15954920.
19. Bavishi C, de Leeuw PW, MD, Messerli FH. Atherosclerotic Renal Artery Stenosis and Hypertension: Pragmatism, Pitfalls, and Perspective. Am J Med. 2016 Jun;129(6):635.e5-635.e14. https://doi. org/10.1016/j.amjmed.2015.10.010, PMID: 26522797
20. Van der Niepen P, Rossignol P, Lengele J-P, et al. Renal Artery Stenosis in Patients with Resistant Hypertension: Stent It or Not? Curr Hypertens Rep. 2017;19(1):5. https://doi.org/10.1007/s11906-017-0703-8, PMID: 28150134
21. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-
1357. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc, PMID: 23817082
22. Balafa O, Kalaitzidis R, Siamopoulos KC. Optimal medical management in patients with renovascular hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2013 Apr;13(2):71-8. https://doi.org/10.1007/s40256-013-0011-x, PMID:23494905
23. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, et al. CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2014 Jan 2;370(1):13-22. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1310753, PMID: 24245566
24. Vassallo D, Kalra PA. Progress in the treatment of atherosclerotic renovascular disease: the conceptual journey and the unanswered questions. Nephrol Dial Transplant. 2016 Oct;31(10):1595-605. https://doi. org/10.1093/ndt/gfv278, PMID: 26187997
25. Herrmann SM, Textor SC Renovascular hypertension. Endocrinol. Metabol. Clin. N. Am. 2019;48:765-778. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2019.08.007, PMID: 31655775
26. Senitko M, Fenves AZ. An Update on Renovascular Hypertension. Curr. Cardiol. Rep. 2005;7:405-411. https://doi.org/10.1007/s11886-005-0057-8, PMID: 16256008
27. Hricik DE, Browning PJ, Kopelman R, et al. Captopril-induced functional renal insufficiency in patients with bilateral renal-artery stenoses or renal-artery stenosis in a solitary kidney. N Engl J Med. 1983 Feb 17;308(7):373-6. https://doi.org/10.1056/NEJM198302173080706, PMID: 6337327.
28. Hackam DG, Duong-Hua ML, Mamdani M, et al. Angiotensin inhibition in renovascular disease: A population-based cohort study. Am Heart J. 2008 Sep;156(3):549-55. https://doi.org/10.1016/j. ahj.2008.05.013, PMID: 18760140
29. Garovic VD, Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Circulation. 2005 Aug 30;112(9):1362-74. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.104.492348, PMID: 16129817
30. Tendera M., Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2851-906. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr211, PMID: 21873417
31. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. LIFE Study Group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):995-1003. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)08089-3, PMID: 11937178
32. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA. 1996 May 15;275(19):1507-13. PMID: 8622227.
33. Kobori H, Nangaku ML, Navar G, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007 Sep;59(3):251-87. https:// doi.org/10.1124/pr.59.3.3, PMID: 17878513
34. Evans KL, Tuttle KR, Folt DA, et al. Use of renin-angiotensin inhibitors in people with renal artery stenosis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Jul;9(7):1199-206. https://doi.org/10.2215/CJN.11611113, PMID: 24903387
35. Zhu XY, Chade AR, Rodriguez Porcel M, et al. Cortical microvascular remodeling in the stenotic kidney: role of increased oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):1854-1859. https://doi. org/10.1161/01.atv.0000142443.52606.81, PMID: 15308558
36. Lerman LO, Textor SC, Grande JP. Mechanisms of tissue injury in renal artery stenosis: ischemia and beyond. Prog Cardiovasc Dis. 2009 Nov-Dec;52(3):196-203. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2009.09.002, PMID: 19917330
37. Zhang X, Eirin A, Li ZL, et al. Angiotensin receptor blockade has protective effects on the poststenotic porcine kidney. Kidney Int. 2013 Oct;84(4):767-75. https://doi.org/10.1038/ki.2013.144, PMID: 23615504
38. Losito A, Errico R, Santirosi P, et al. Long-term follow-up of atherosclerotic renovascular disease. Beneficial effect of ACE inhibition. Nephrol Dial Transplant. 2005 Aug; 20(8):1604-9. https://doi. org/10.1093/ndt/gfh865, PMID: 15870215
39. Brugts JJ, Boersma E, Chonchol M, et al. EUROPA Investigators. The cardioprotective effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril in patients with stable coronary artery disease are not modified by mild to moderate renal insufficiency: insights from the EUROPA trial. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 27;50(22):2148-55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.08.029, PMID: 18036453
40. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, et al. HOPE Investigators: Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: The HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001 Apr 17;134(8):629-636. https://doi.org/10.7326/0003-4819-134-8-200104170-00007, PMID: 11304102
41. SOLVD Investigators, Yusuf S, Pitt B, Davis CE, et al. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302. https://doi.org/10.1056/NEJM199108013250501, PMID: 2057034
42. Khosla S, Ahmed A, Siddiqui M, et al. Safety of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with bilateral renal artery stenosis following successful renal artery stent revascularization. Am J Ther. 2006 Jul-Aug;13(4):306-8. https://doi.org/10.1097/00045391-200607000-00005, PMID: 16858164
43. Кутырина ИМ, Швецов МЮ, Фомин ВВ и др. Артериальная гипертония при хронической болезни почек. В кн.: Нефрология. Клинические рекомендации. Под ред. ЕМ Шилова, АВ Смирнова, НЛ Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016;389-448. [Kutyrina IM, Shvetsov MYu, Fomin VV, et al. Arterial'naya gipertoniya pri khronicheskoj bolezni pochek. V kn.: Nefrologiya. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. EM Shilova, AV Smirnova, NL Kozlovskoj. M.: GEOTAR-Media, 2016;389-448 (in Russian)]
