CC BY
14Современные проблемы пищевой аллергии у детей
Ревякина В. А., Лаврова Т. Е.
ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН»
Интерес к проблеме пищевой аллергии (ПА), возросший за последние годы среди специалистов-исследователей и практикующих врачей, очевиден. Изменение технологического процесса переработки пищи, добавление пищевых добавок, красителей, ароматизаторов в пищевые продукты, появление новых и «скрытых» пищевых аллергенов способствуют увеличению частоты побочных реакций на пищу, среди которых немаловажное значение приобретает ПА, обусловленная иммунными нарушениями. С конца XX — начала XXI века существенно изменилась этиологическая структура ПА. Аллергические реакции стали возникать как на традиционные облигатные пищевые аллергены, так и на продукты повседневного рациона питания, а также овощи и фрукты, ранее не употреблявшиеся в России.
ПА лежит в основе широкого круга острых и хронических аллергических заболеваний. Первостепенное значение в связи с этим приобретают ее диагностика и выявление этиологически значимого пищевого аллергена, необходимое для составления максимально адекватной и рациональной эли-минационной диеты с целью профилактики формирования тяжелых проявлений аллергических заболеваний.
Структура пищевой непереносимости представлена в таблице 1.
Распространенность ПА
Наибольшая распространенность ПА отмечается среди детей до 2 лет — от 6 до 8%. В старших возрастных группах ПА встречается реже, у взрослых она составляет около 2% [1, 2]. Существуют возрастные особенности ПА: так, к молоку, куриному яйцу она дебютирует на 1-м году жизни, к рыбе — на 2-3-м годах, к овощам, фруктам, бобовым — на 3-м году; после 3 лет отмечается перекрестная чувствительность между пищевыми продуктами и пыльцевыми аллергенами [3].
Зачастую весь спектр реакций на пищевые продукты неправомерно относят к ПА, между тем как только треть всех проявлений непереносимости пищи реализуется через аллергические реакции. Каждый 4-й больной атопическими заболеваниями предъявляет жалобы на побочные реакции, связанные с употреблением пищевых продуктов. Однако, несмотря на то что 28% опрошенных матерей отмечают у своих детей, по крайней мере, один эпизод ПА, только у 8% аллергический генез реакций на пищевые продукты достоверно подтвержден в двойных слепых провокационных тестах с использованием плацебо.
Аллергены
В настоящее время в медицинской литературе описаны более 160 пищевых аллергенов, вызывающих ^-опосредованные аллергические реакции. Являясь белками и их производными, пищевые аллергены служат триггерами сенсибилизации, вызывая дальнейшее развитие аллергических заболеваний. В состав пищевых продуктов входит множество белков, обладающих антигенными свойствами, но только
Таблица 1 Причины пищевой непереносимости
1. Пищевая аллергия
2. Неаллергические реакции на пищу, вызванные:
а) химическими веществами:
кофеином
салицилатами
тартразиновыми красителями
бензоатами
метабисульфитными натриевыми солями
глутаматом натрия
нитратами, нитритами
тирамином
гексахлоробензеном
пестицидами (ингибиторами холинэстеразы)
б) раздражающими веществами:
анионами
фенилэтиламином
гистамином
специями
в) токсинами:
этанолом
хинином
бобовых
грибков (афлатоксином)
микробов (ботулиническим, стафилококковым)
грибов (аманитином)
ракообразных (сакситоксином)
3. Ферментопатии и нарушения всасывания:
лактазная недостаточность
недостаточность сахаразы-изомальтазы
врожденная недостаточность липазы
недостаточность трипсина-энтерокиназы
глюкозо-галактозная мальабсорбция
хроническая панкреатическая недостаточность и др.
4. Психогенные реакции на пищу:
фобии
тревожные состояния
истерия
пищевые извращения
5. Непереносимость пищи, вызванная заболеваниями ЖКТ:
синдром раздраженной кишки
заболевания желчного пузыря
гастроэзофагальный рефлюкс
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки
сравнительно небольшая часть из них может вызывать аллергию. Некоторые пищевые продукты содержат большое количество аллергенных белков, например арахис, коровье молоко, яйца. Другие продукты, такие как треска, обладают одним доминирующим аллергенным белком. Однако даже если продукт содержит несколько аллергенов, не все они
способны вызвать выработку специфических 1дЕ. Наиболее часто аллергические реакции вызывают гликопротеины с молекулярной массой от 10 000 до 70 000 дальтон. Они хорошо растворимы в воде, обычно термостабильны, устойчивы к воздействию кислот и протеолитических ферментов. Жиры, углеводы, минеральные соли и микроэлементы, не являясь антигенами, сами по себе в чистом виде не вызывают аллергических реакций. Пищевая непереносимость углеводов и жиров связана, как правило, с недостаточностью пищеварительных ферментов.
В «большую восьмерку» продуктов, обладающих наибольшей аллергенностью, входят коровье молоко, яйца, рыба, пшеница, соя, ракообразные (креветки, крабы, лобстеры и др.), орехи (лесные и грецкие орехи, арахис, миндаль, и др.). Кроме того, к наиболее распространенным пищевым аллергенам относят какао, шоколад, цитрусовые, клубнику, землянику, мед, пищевые злаки, мясо животных и птиц, икру, морепродукты. В связи с пищевыми предпочтениями и приемами кулинарной обработки продуктов у разных народов отмечены значительные географические различия в преобладании пищевых аллергенов. Например, аллергия к злаковым широко распространена в Европе, к кунжуту — по всему миру, аллергия к гречихе относительно часто встречается в Южной Корее, аллергия к высушенному при высокой температуре арахису широко распространена в США, а в Китае преобладают аллергические реакции на вареный арахис [2].
Пищевые аллергены способны изменять свои аллергенные свойства в процессе кулинарной обработки. Например, при кипячении одни белки коровьего молока теряют свои аллергенные свойства, но другие становятся более аллергенными.
Аллергия к коровьему молоку — наиболее часто встречающийся вид ПА, который у детей первых 2 лет жизни составляет до 2%. Чаще всего она возникает после перевода ребенка на искусственное вскармливание смесями на основе коровьего молока. Молоко содержит до 20 аллергенных белков; наиболее часто специфические 1дЕ-антитела выявляются к казеину, лактоглобулину и лактоальбумину.
Второе место у детей младшего возраста занимает аллергия к белкам куриного яйца. Аллергенами яйца являются овомукоид, овальбумин, кональбумин и лизоцим. Овомукоид, ингибируя активность трипсина, способен длительно сохранять свои антигенные свойства в кишечнике. Аллергенные свойства желтка выражены в меньшей степени, чем белка. Часто непереносимость яичного белка сочетается с непереносимостью куриного мяса и бульона. Следует помнить о возможности развития аллергических реакций при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей куриного эмбриона или различных частей плодного яйца (например, сывороткой против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.) [4, 5].
К наиболее распространенным и сильным аллергенам относят белки рыб. Рыбные антигены отличаются тем, что не разрушаются при кулинарной обработке. Среди антигенов рыбы наивысшей сенсибилизирующей активностью обладают протеины саркоплазмы, особенно М-антиген. При аллергии к М-антигену реакция возникает не только при употреблении рыбы, но и при вдыхании паров, выделяющихся при ее приготовлении. Установлено, что степень сенсибилизации к рыбе с возрастом не уменьшается и сохраняется у взрос-
лых. Возможны перекрестные реакции на икру, креветки, раков, омаров, устриц и других моллюсков.
Аллергия к пищевым злакам представляет собой большую проблему, так как они занимают значительную часть в ежедневном рационе [6]. Из белков пшеничной муки выделено более 40 аллергенов, способных вызывать аллергию у человека (альбумин, глобулин, a-, Р-, у-, ю-глиадин и др.). У детей наиболее часто встречается аллергия к пшенице, реже к ячменю, ржи, овсу. Непереносимость злаков может проявляться в виде как ПА, так и глютеновой энтеропатии (целиакии), что зачастую вызывает трудности диагностики и лечения.
Арахис — один из самых распространенных аллергенов у детей и взрослых, страдающих ПА. В США среди детей за последние 5 лет распространенность аллергии к арахису увеличилась вдвое, составив 1-2%, а в Великобритании этот показатель равен 1%. Определены основные аллергены арахиса: Peanut 1, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, малый аллерген арахиса [8]. При высушивании или жарке при температуре выше 180 °C аллергенные свойства белков арахиса увеличиваются — жареный арахис является более аллергенным, чем вареный. Примечательно, что у 49% детей с «бессимптомной» сенсибилизацией к белкам арахиса двойной слепой плацебо-контро-лируемый нагрузочный тест был положителен.
Перекрестная аллергия
Перекрестное реагирование обусловлено сходством антигенных детерминант у родственных групп пищевых продуктов, пищевых и пыльцевых аллергенов, пищевых продуктов и лекарств растительного происхождения. Большинство этих аллергенов, вероятно, состоят из конформационных эпито-пов, поэтому являются очень неустойчивыми при увеличении температуры, ферментативном расщеплении и, как следствие, трудны для выделения. Однако в последние 5 лет для многих таких аллергенов выделена комплементарная ДНК (кДНК) и получены рекомбинантные протеины, что позволяет надеяться получить в ближайшее время более качественный материал для диагностики. Пациенты часто сенсибилизируются пыльцой растений, а впоследствии при употреблении сырых овощей и фруктов у них возникают ринофарингеальные проявления аллергии. Аллергены животного происхождения не столь многочисленны и не так часто вызывают перекрестные реакции. Значительная перекрестная реактивность характерна для ракообразных; многие дети с аллергией на белки коровьего молока реагируют и на козье молоко; показана перекрестная реактивность в отношении белков яиц, арахиса и сои.
Пищевые добавки
В современном мире в связи с появлением новых технологий производства пищи все чаще отмечаются реакции непереносимости, связанные с применением различных пищевых добавок (красителей, ароматизаторов, эмульгаторов или консервирующих средств). Так, ароматические добавки встречаются в жевательной резинке, глазури, десертах, леденцах, сосисках, сиропах. Резкое ухудшение состояния у некоторых людей наблюдают при употреблении пищи, содержащей краситель тартразин — вещество, придающее желтую окраску. Многие фрукты (бананы, яблоки, груши, апельсины, томаты) для ускорения созревания обрабатывают этиленом. Серные добавки (метабисульфит) используют для длительного хранения продуктов, напитков, лекарств. Глутамат натрия — ароматизатор, используемый во многих расфасованных продук-
тах и блюдах восточной кухни. Большое значение в наши дни приобретает маркировка продуктов питания с полным указанием ингредиентов.
Патогенез
Кишечный барьер В основе ПА лежит патологический ответ иммунной системы слизистой оболочки кишки на поступающий пищевой аллерген. Иммунная система слизистой оболочки кишки ежедневно сталкивается с громадным количеством чужеродных антигенов, подавляя аллергический ответ и создавая пищевую толерантность. Желудочно-кишечный слизистый барьер представляет собой комплекс структур, обеспечивающих возможность переваривания и всасывания пищи и удаления балластных продуктов. Проникновению чужеродных антигенов препятствуют физико-химические (неиммунные) и клеточные (иммунные) барьеры. Эпителиальные клетки кишечника продуцируют толстый слой слизи, в котором задерживаются бактерии и вирусы. В результате денатурации и гидролиза белковых аллергенов под воздействием низкого рН желудочного сока, полостных, пристеночных, внутриклеточных протеолитических ферментов снижаются их антигенные свойства, тем самым осуществляется химический барьер.
Врожденный (натуральные клетки-киллеры, макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, эпителиальные клетки) и приобретенный (интраэпителиальные лимфоциты и лимфоциты собственной пластинки, Пейеровых бляшек, Б1дА, ци-токины) иммунитет обеспечивает надежную защиту от чужеродных антигенов. Высокая концентрация Б1дА в кишечной слизи усиливает ее барьерные свойства.
Пищевая толерантность и ПА Более 98% белков, поступающих с пищей, не всасывается в слизистой оболочке ЖКТ. Несмотря на наличие мощного защитного барьера, даже при неповрежденной стенке кишки около 2% антигенов пищи всасываются и вступают в контакт с иммунной системой, которая формирует ответ либо по аллергическому пути, либо по пути пищевой толерантности. Клинические симптомы пищевой непереносимости проявляются достаточно редко, так как у большинства людей развивается пищевая толерантность. Считается, что формирование ПА обусловлено генетически и происходит в результате нарушения формирования толерантности к пище. После поступления чужеродного белка нерасщепленные протеины всасываются через слизистую оболочку и в дальнейшем взаимодействуют с Т- и В-лимфоцитами либо напрямую, либо через ан-тиген-презентующие клетки (АПК), представленные в ЖКТ макрофагами, специализированными энтероцитами: М-клет-ками (эпителиальные клетки, покрывающие участки кишки над Пейеровыми бляшками) и дендритными клетками (энте-роциты, проникающие внутрь собственной пластинки, обладающие большим количеством базальных отростков с микро-филаментами вблизи Пейеровых бляшек). Участие АПК в этом взаимодействии определяет, как белки или пептиды будут «узнаны» и переработаны: с формированием иммунного ответа или иммунной толерантности. В результате взаимодействия Т-клеточного рецептора, белкового антигена и молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I или II класса происходят узнавание и фиксация белкового антигена на поверхности Т-клетки. Существуют два различных пути антиген-презентации: экзогенный путь, при котором антиген в результате эндоцитоза представляется Т-клеткам на
мембране АПК с молекулами ГКГС II класса, и эндогенный путь, когда эндогенный антиген представляется на мембране клетки-мишени в виде эндогенного пептида с молекулой ГКГС I класса. Для формирования полного иммунного ответа и образования эффекторных клеток Т-клетки должны получить два сигнала: на активацию и пролиферацию. Первый сигнал обусловлен взаимодействием Т-клеточного рецептора и CD3-комплекса с молекулами ГКГС, а второй — взаимодействием CD28 на Т-клетках с белками на поверхности АПК, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в результате чего происходит его активация.
Тонкие механизмы формирования иммунной толерантности недостаточно изучены, однако в недавних исследованиях была показана ведущая роль АПК, особенно клеток кишечного эпителия, дендритных клеток, регуляторных Т-клеток. Были выделены следующие регуляторные Т-клетки, участвующие в формировании местного кишечного иммунитета: Т1п3-клетки, CD4+-клетки, секретирующие TGF-P и И_-10, регуляторные CD25+-клетки, CD8+-супрессорные Т-клетки и у8-Т-клет-ки. Было показано, что эпителиальные клетки кишечника не являются узкоспециализированными антиген-представля-ющими клетками [9]. Эпителиальные клетки кишечника могут осуществлять процессинг антигена и представлять его Т-клет-кам в комплексе с молекулами ГКГС II класса, однако они не обеспечивают ко-стимуляции, что позволяет предполагать их ведущую роль в формировании толерантности к пищевым аллергенам. Дендритные клетки экспрессируют И_-10 и И_-4, которые содействуют формированию толерантности. Считается, что Т-клетки, подвергшиеся первичному воздействию антигена в местном окружении слизистой оболочки, вызывают формирование толерантности, тогда как Т-клетки, подвергшиеся первичному воздействию антигена в мезенте-риальных лимфатических узлах или с помощью дендритных клеток, дифференцируются и, проникая в слизистую оболочку, вызывают местный иммунный ответ. Большинство белков, всасывающихся в тонкую кишку, презентируются Т- и В-клеткам без участия дендритных клеток. В этом случае при отсутствии ко-стимулирующего сигнала происходит подавление активности Т-клеток, что приводит к отсутствию иммунного ответа на чужеродные белки — к иммунологической толерантности, вызванной CD8-лимфоцитами — супрессора-ми. Нерасщепленные белки, достигая терминального отдела подвздошной кишки, подвергаются процессингу с участием специализированных энтероцитов (М-клеток и дендритных клеток), в результате чего Т-клетки активируются, взаимодействуя с молекулами ГКГС II, и возникает полный иммунный ответ в виде иммунной активации и формирования ПА. Затем Т- и В-клетки активируются в Пейеровых бляшках и через лимфатические фолликулы проникают в лимфатическую систему и системный кровоток.
Активированные Т- и В-клетки мигрируют к органам-мишеням — желудочно-кишечному тракту, дыхательной системе, коже, центральной нервной системе. Точный механизм этого процесса не изучен, однако предполагают, что существует селективный тропизм активированных Т-лимфоцитов к органам-мишеням под влиянием уникальных для каждого человека адгезивных молекул. Этим объясняется разнообразие клинических симптомов ПА. При повторном взаимодей-
ствии с аллергеном Т- и В-лимфоциты выделяют вазоактив-ные пептиды, вызывающие местную воспалительную реакцию в органе-мишени, что и проявляется дерматитом, бронхоспаз-мом, диареей и пр. Аллергическое воспаление в органе является следствием избыточной продукции провоспалительных цитокинов (11_-3, 11_-5, 11_-8, 11_-16, TNF-a), лейкотриенов, адгезивных молекул, замедлением апоптоза провоспалительных клеток. Аллергический характер воспаления подтверждают выявлением в таких случаях эозинофильно-лимфоцитарной инфильтрации в биоптатах слизистой оболочки бронхов, желудка, тощей кишки, увеличения содержания катионного протеина в биологических средах [10].
В формировании пищевой толерантности неоценимую роль играет грудное вскармливание. В слизистых оболочках и млечных протоках матери происходят переработка и процессинг антигенов, ребенок с молоком получает переработанные антигены вместе со специфическими антителами, толерогенными пептидами и супрессорными цитокинами (TGF-P, 11_-10) [11].
В последние несколько лет возрос интерес к роли сим-биотической флоры в формировании иммунного ответа слизистой оболочки кишки. В опытах на мышах доказана важность кишечной флоры в развитии пищевой толерантности. У мышей, с самого рождения помещенных в стерильные условия, не развивалась нормальная толерантность [12].
Высокую частоту ПА у детей можно объяснить функциональной незрелостью иммунной системы и органов пищеварения. Так, во внутриутробном периоде и у грудных детей наблюдается нарушение соотношения Т111/Т1п2 в сторону преобладания Т1п2-клеток, что сопровождается склонностью к развитию скорее гуморального, нежели клеточного ответа. У новорожденного пищеварительный барьер незрелый, например, система Б1дА созревает только к 4 годам. Кроме того, в желудке ребенка вырабатывается меньше соляной кислоты, чем у взрослых, снижена активность ферментов, вырабатывается меньше слизи. Все эти факторы наряду с наследственной предрасположенностью могут способствовать формированию ПА. Даже у здоровых детей в связи с возрастными особенностями иммунной и пищеварительной систем в период с момента рождения до 2 лет риск сенсибилизации к пищевым продуктам максимальный.
Клинические проявления пищевой аллергии
Клинические проявления пищевой непереносимости развиваются у лиц с генетической предрасположенностью в результате нарушения пищевой толерантности. Для ПА не существует патогномоничных симптомов. Как правило, изолированные (моносимптомные) проявления ПА встречаются редко (8%), превалируют симптомы поражения двух и более систем (72%). Для ПА характерны комбинированные иммунные механизмы: 1дЕ-опосредованные реакции, клеточно-опосредо-ванные и смешанные реакции на прием пищевых продуктов (табл. 2). Основными органами-мишенями при ПА являются ЖКТ, кожа, дыхательная система; их поражением и обусловлены клинические проявления ПА.
Гастроинтестинальные проявления Общие положения
Гастроэнтеропатии очень часто встречаются у детей с ПА (40-50%), дебютируя в раннем детском возрасте на фоне перехода с грудного на искусственное вскармливание. Наиболее частыми значимыми аллергенами в развитии гастроэнте-ропатий являются белки коровьего молока, сои, пшеницы, куриного яйца, арахиса. Часто гастроинтестинальные проявления ПА являются не 1дЕ-опосредованными: специфические 1дЕ-антитела выявляются менее чем у 50% детей. Первыми проявлениями гастроэнтеропатий при ПА являются колики, рвота, диарея, плохая прибавка массы тела, возбудимость, нарушения сна, отказ от еды, гастроэзофагальный рефлюкс, не поддающийся стандартной терапии. Существует зависимость возникновения указанных симптомов от приемов пищи. Часто гастроинтестинальные проявления ПА сочетаются с другими атопическими заболеваниями, прежде всего с ато-пическим дерматитом. Дифференциальный диагноз аллергической гастроэнтеропатии необходимо проводить с анатомическими аномалиями, метаболическими, инфекционными и воспалительными заболеваниями. Диагностическим признаком ПА можно считать купирование симптомов на фоне элиминационной диеты. Диагностика гастроинтестинальных проявлений ПА увеличивается при проведении ЭГДС и биопсии слизистой оболочки ЖКТ.
Аллергический эозинофильный эзофагит и аллергический эозинофильный гастроэнтерит могут быть обусловлены как
Таблица 2
Клинические проявления пищевой непереносимости
^-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления Синдром периоральной аллергии, гастроинтестинальная
анафилаксия
Кожные проявления Крапивница, отек Квинке, зудящие кореподобные высыпания
Респираторные проявления Острый риноконъюнктивит, бронхоспазм
Генерализованные проявления Анафилактический шок
Смешанные и клеточно-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления Аллергический эозинофильный эзофагит, аллергический
эозинофильный гастроэнтерит
Кожные проявления Атопический дерматит
Респираторные проявления Бронхиальная астма
Клеточно-опосредованные реакции
Гастроинтестинальные проявления Пищевой энтероколит и проктоколит, энтеропатия, вызванная
белками коровьего молока и другими пищевыми белками,
целиакия
Кожные проявления Контактный дерматит, герпетиформный дерматит
Респираторные проявления Синдром Хайнера (легочный гемосидероз)
^Е-опосредованными, так и не ^Е-опосредованными механизмами, а также их сочетанием. Наиболее часто эти заболевания возникают в ответ на аллергены молока, сои, куриного яйца, пшеницы. Кожные пробы на специфические ^Е-анти-тела в 50% случаев отрицательны. Эозинофильный эзофагит и аллергический эозинофильный гастроэнтерит характеризуются эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки пищевода, желудка и/или стенок кишечника, гиперплазией базальной зоны, увеличением ворсинок, периферической эо-зинофилией до 50%.
Аллергический эозинофильный эзофагит достаточно часто встречается в детском возрасте. Типичными его проявлениями являются симптомы гастроэзофагального рефлюкса (тошнота, дисфагия, рвота, боли в эпигастрии) [13]. В последние пять лет отмечено увеличение частоты аллергического эозинофильного эзофагита, что, возможно, связано с более ранним назначением антацидов и прокинетиков грудным детям с симптомами рефлюкса. При поливалентной ПА отмечается наиболее стойкое течение заболевания. В экспериментах на мышах было продемонстрировано, что антациды способствуют развитию пищевой гиперчувствительности и анафилаксии [14]. Долгосрочный прогноз аллергического эозинофильного эзофагита недостаточно ясен, однако считается, что у пациентов, не получивших соответствующее лечение, возможно развитие пищевода Баррета [15].
Аллергический эозинофильный гастроэнтерит может встречаться во всех возрастных группах, включая грудной возраст. В исследовании [16] было показано, что аллергический эозинофильный гастроэнтерит обусловлен патологическим Т1п2-ответом, так как Т1п2-лимфоциты инфильтрируют слизистую оболочку тонкой кишки, а также обнаруживаются в периферической крови. Аллергический эозинофильный гастроэнтерит проявляется клиникой пилорического стеноза, потерей массы тела, болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей, наличием крови в стуле, железодефицитной анемией, гипоальбуминемией, периферическими отеками.
Лечение при эозинофильном эзофагите и гастроэнтерите: элиминационная диета, высокие дозы стероидов внутрь, противовоспалительная терапия (кромолин, антилейкотрие-новые препараты).
Пищевой проктоколит протекает по не ^-опосредованному механизму. Заболевание дебютирует на 2-8-й неделе жизни детей, находящихся на искусственном вскармливании молочными и соевыми смесями, а также на грудном вскармливании (в 50% случаев аллергенные белки передаются через материнское молоко). Внешне дети часто выглядят здоровыми, однако при исследовании обнаруживаются кровь в стуле в макро- или микроколичествах, отек слизистой оболочки толстой кишки, инфильтрация эозинофилами эпителия и собственной пластинки.
Аллергическая энтеропатия (пищевой энтерит, энтероколит) протекает по клеточно-опосредованному механизму и чаще встречается у детей до 3 месяцев. Так же, как и проктоколит, пищевой энтероколит развивается у детей, находящихся на искусственном вскармливании, но может возникнуть и у ребенка на грудном вскармливании в ответ на аллергены, проникающие из молока матери. При некоторых не !дЕ-опосредованных энтеропатиях аллергические реакции могут появляться при употреблении 0,3-0,6 г аллергенной пищи на 1 кг массы тела. Обычно через 1-3 часа после употребления
аллергена наблюдаются повторная рвота, диарея, в дальнейшем при сохранении аллергена в рационе формируются мальабсорбция и эозинофилия в периферической крови. У 15% детей наблюдаются гипотензия вследствие гиповоле-мии, увеличение секреции TNF-a [17]. В копрограмме обнаруживаются эритроциты, нейтрофилы, эозинофилы, иногда умеренная стеаторея. При биопсии слизистой оболочки тонкой кишки выявляют признаки воспаления (отек, микрогеморрагии), в собственной пластинке — лимфоциты, тучные и плазматические клетки, содержащие !дМ и !дА, в ряде случаев частичную атрофию ворсинок. У детей старшего возраста может наблюдаться персистирующая лимфонодулярная гиперплазия.
Лечение: после элиминации аллергена симптомы исчезают в среднем через 72 часа. У 80% пациентов эффективно применение смесей на основе гидролизатов казеиновой фракции белков; 20% детей нуждаются в назначении аминокислотных смесей. Течение аллергической энтеропатии нередко осложняет вторичная лактазная недостаточность. Известно, что у большинства детей после некоторого (12-18 месяцев) периода элиминации причинно-значимого аллергена повторное его введение уже не приводит к возникновению симптоматики, то есть в возрасте старше 1-2 лет формируется оральная иммунологическая толерантность.
Синдром периоральной аллергии развивается после употребления в пищу сырых овощей и фруктов, обладающих перекрестной аллергенностью с пыльцой растений (березы, амброзии, тыквенных растений). Например, у лиц, обладающих повышенной чувствительностью к пыльце березы, возможно развитие периоральной аллергии при употреблении в пищу яблок, моркови, пастернака, сельдерея, фундука, помидоров, киви. Симптомы периоральной аллергии проявляются в виде зуда, отека губ, языка, неба, ротоглотки и обычно купируются достаточно быстро, редко сопровождаясь изменениями со стороны других органов.
Целиакия — более тяжело протекающее заболевание, требующее проведения дифференциальной диагностики с ПА к злакам. В основе целиакии лежит атрофическая энтеропатия вследствие непереносимости глютена злаковых (пшеницы, ржи, ячменя). Целиакия ассоциирована с фенотипом ГКГС Н1_А^2 и/или Н1_А^8, который встречается более чем у 95% больных [18]. Точный механизм развития целиакии не известен. Последние исследования показывают, что наряду с иммунными комплексами в процессе поражения слизистой оболочки тонкой кишки участвуют Т-клеточные механизмы. Клинические проявления заболевания разнообразны: от латентного (бессимптомного) течения до тяжелых случаев мальабсорции с угрожающими жизни расстройствами питания, обезвоживанием, водно-солевыми нарушениями, авитаминозом, приводящих к остеопорозу, задержке роста и развития ребенка. При микроскопии выявляются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки с углублением крипт, значительное увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов, массивная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазматическими клетками [19]. В отличие от аллергической энтеропатии, у больных целиакией сохраняется пожизненная, то есть не исчезающая со временем и не зависящая от элиминацион-ной диетотерапии, непереносимость глютена.
Колики новорожденных также рассматривают как проявление ПА, прежде всего к белкам коровьего молока
(44%). Исключением коровьего молока из рациона кормящей матери или заменой молочных смесей на смеси на основе гидролизатов казеиновых белков все проявления купируются.
Кожные проявления
Для ПА наиболее характерными кожными проявлениями являются крапивница и ангионевротический отек Квинке, атопический дерматит (АД), реже встречаются строфулюс, зудящие кореподобные высыпания. У грудных детей одними из первых проявлений ПА служат упорные опрелости при тщательном уходе за кожей, перианальный дерматит и пери-анальный зуд, возникающие после кормления.
АД протекает по смешанному механизму (1дЕ- и клеточно-опосредованному). Как правило, заболевание дебютирует после перевода ребенка на искусственное вскармливание молочными смесями: возникают выраженные экзематозные проявления в виде гиперемии, отека, зуда и экссудации. Чаще всего высыпания сначала появляются на лице, а затем распространяются по всему телу. Позднее на туловище, верхних и нижних конечностях могут развиваться инфильтрация, лихенификация, вегетативный дисбаланс кожи в виде белого дермографизма. Более благоприятный прогноз отмечается при локализации процесса на коже лица; кожные высыпания на туловище или конечностях часто сохраняются вплоть до периода полового созревания и приобретают хроническое рецидивирующее течение.
Среди кожных проявлений ПА достаточно часто встречаются крапивница и отек Квинке, развивающиеся по механизму немедленной гиперчувствительности. Крапивница характеризуется внезапно развивающимися на туловище или лице сильно зудящими волдырями, которые имеют вид плоской бляшки белого или розовато-красного цвета с ясно очерченными краями, овальной или неправильной формы. Уртикар-ные высыпания могут появляться в течение нескольких дней, а исчезать за нескольких часов. Высыпания часто сопровождаются лихорадкой и желудочно-кишечными расстройствами. Важно помнить, что элементы крапивницы могут возникать на слизистых оболочках верхних и нижних дыхательных путей, вызывая нарушения дыхания. Отек Квинке рассматривается как вариант крапивницы. Он проявляется в напряженном, быстро развивающемся ограниченном отеке кожи, чаще всего на лице (губы, веки, щеки) и конечностях, а также отеке языка, гортани, глотки; может возникать в комбинации с ур-тикарной сыпью или изолированно.
Контактный дерматит, вызванный пищевыми продуктами, часто наблюдается у людей, работающих с сырыми овощами, фруктами, рыбой и морепродуктами.
Герпетиформный дерматит представляет собой хронические папуловезикулезные симметричные высыпания на раз-гибательных поверхностях конечностей и ягодицах. Он обычно ассоциирует с целиакией, в 75% случаев сопровождается характерными для последней изменениями в слизистой оболочке тонкой кишки. Так же, как и при целиакии, при герпе-тиформном дерматите эффективна безглютеновая диета.
Респираторные проявления
ПА может проявляться различными нарушениями со стороны дыхательной системы. Острые респираторные симптомы протекают по 1дЕ-опосредованному механизму, в то время как хронические нарушения дыхания представлены смешанными 1дЕ- и клеточно-опосредованными реакциями.
Изолированный острый аллергический риноконъюнкти-вит встречается достаточно редко, чаще он сочетается с другими симптомами ПА. Наиболее частыми причинами развития аллергического ринита у больных ПА являются рыба и рыбные продукты, крабы, молоко, яйца, мед.
Острый бронхоспазм — обычный симптом, возникающий на пищевые аллергены. Клинические проявления его у сенсибилизированных детей могут развиться даже при вдыхании небольшого количества пищевого аллергена. Пары при приготовлении пищи (рыбы, яиц, арахиса, злаков) могут вызвать астматическую реакцию и даже анафилаксию. Возникновение симптомов астмы на пищевые аллергены может предполагаться у пациентов с рефрактерным течением бронхиальной астмы, атопическим дерматитом, гастроэзофагаль-ным рефлюксом, ПА в анамнезе, а также у детей с положительными кожными пробами на пищевые аллергены.
Синдром Хейнера — редкая форма гемосидероза, возникающая в ответ на пищевые аллергены (обычно белки коровьего молока у детей грудного возраста). Заболевание проявляется свистящим дыханием, одышкой, хроническим кашлем, периодически возникающими инфильтратами в легких, гипо-хромной микроцитарной анемией и задержкой роста. В био-птатах легочной ткани и желудочных аспиратах обнаруживаются нагруженные гемосидерином макрофаги. Симптомы исчезают при исключении из рациона молока и вновь появляются при его введении.
Анафилактические реакции
Анафилактические реакции на пищевые продукты, как правило, возникают сразу после употребления пищи. Редко возможно развитие двухфазной анафилактической реакции. Запоздалая, или поздняя, анафилактическая реакция наблюдается исключительно редко и может возникнуть из-за задержки опорожнения кишечника. У высокочувствительных больных анафилактическая реакция может возникнуть даже при вдыхании запаха пищевых аллергенов. Чаще всего анафилактические реакции возникают на орехи, рыбу, крабы, молоко, яйца. Описаны случаи анафилаксии на глютен. Первые симптомы появляются через несколько минут после употребления причинно-значимого продукта. Обычно это зуд и жжение во рту, глотке, затем присоединяются рвота и понос, гиперемия кожи, генерализованный зуд, обильные урти-карные высыпания, отек Квинке лица, снижение артериального давления вплоть до коллапса, отмечаются тахикардия и тахиаритмия. Так как симптомы развиваются очень быстро, причинный фактор обычно очевиден.
Необходимо помнить, что ПА является началом «аллергического марша»; задачей педиатра и аллерголога является своевременная и точная оценка трансформации симптомов ПА в бронхиальную астму, аллергический ринит и другие заболевания.
Диагностика
В диагностике пищевой непереносимости по-прежнему ведущую роль играет анамнез. Правильно собранный, он позволяет заподозрить развитие аллергической реакции на пищевой продукт и обосновать последующие этапы аллерголо-гического обследования. Данные, полученные в беседе с пациентом, позволяют предположить как причинно-значимый аллерген, так и механизм развития ПА. Так, при ^-опосредованных реакциях немедленного типа клинические проявления ПА возникают через несколько минут после употребле-
ния аллергена, в то время как при не ^Е-опосредованных реакциях манифестация непереносимости может произойти через несколько часов или даже дней. Ведение пищевого дневника может помочь выявить причинный аллерген, особенно в случае течения аллергической энтеропатии.
Элиминационная диета является не только лечебным мероприятием, но и диагностическим.
Кожные пробы — важный инструмент диагностики ПА, они позволяют выявить причинно-значимый аллерген и степень сенсибилизации к нему. Преимуществами этого метода являются быстрое получение результатов — в течение консультации, — возможность использования нестандартизо-ванных аллергенов, быстрота, простота и безопасность проведения. Метод не имеет возрастных ограничений.
В стандартный набор для проведения кожных проб при ПА входят следующие аллергены: молоко, яйца, арахис, соя, пшеница, лесной орех, треска, креветки, злаки. Часто при проведении кожных проб выявляется/подтверждается перекрестная аллергия с пыльцевыми аллергенами (например, яблоко, киви — береза). Кожные пробы должны проводиться на фоне отмены в течение не менее чем 3 дней системных антигистаминных препаратов (применение местных антигис-таминных препаратов не является противопоказанием), топических стероидов — не менее чем 2-3 недель (применение системных стероидов в дозе до 30 мг/сут менее недели накануне исследования не является противопоказанием). Кожные пробы надлежит проводить в оборудованном кабинете, медицинский персонал должен быть готов к возникновению системных и анафилактических реакций у пациентов. При проведении кожных проб обязателен негативный контроль (0,9% N8^) и позитивный контроль (гидрохлорид гиста-мина в концентрации 10 мг/мл). Результаты тестирования оцениваются через 15-20 мин. В зависимости от метода проведения теста определяется степень сенсибилизации. Клиническая интерпретация результатов кожных проб обязательно должна соотноситься с анамнезом и симптомами заболевания.
Скарификационные пробы и прик-тесты — самые распространенные и стандартизованные методы постановки кожных проб. Недостатками скарификационных тестов являются травматичность и болезненность постановки, неспецифические реакции раздражения, низкая воспроизводимость и чувствительность. Прик-тесты с документированием аллергической реакции (отпечатка папулы) в настоящее время являются наиболее признанным методом кожных ал-лергологических проб. Накожные/аппликационные пробы используют при высокой сенсибилизации, при диагностике ^Е-опосредованной ПА, например при атопическом дерматите и аллергическом эозинофильном эзофагите. Однако в настоящее время не существует стандартных аллергенов и методов проведения и оценки аппликационных тестов. Внутрикожные пробы ставятся, когда скарификацион-ные/прик-тесты отрицательны или сомнительны, а анамнез четко положительный. Внутрикожные пробы менее специфичны и довольно часто дают ложноположительный результат, кроме того, они могут спровоцировать нежелательные осложнения, поэтому количество аллергенов при внут-рикожном тестировании не должно превышать 4-5. Для диагностики ПА могут использоваться и прик-тесты с пищевыми продуктами.
Среди лабораторных методов наиболее информативными являются иммунологические: радиоаллергосорбентный тест (RAST), множественный аллергосорбентный тест (МАСТ), метод иммуноферментного анализа (ИФА), выявляющие с большой достоверностью специфические IgE- и IgG-антитела к различным пищевым аллергенам. RAST и сходные качественные методы могут использоваться для количественного определения специфических IgE в крови. Повышение уровня специфических IgE к пищевым продуктам у больных с клиническими проявлениями непереносимости этих продуктов свидетельствует о наличии ПА [20]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована зависимость между уровнем специфических IgE, тяжестью и прогнозом заболевания. Так, низкий уровень специфических IgE к пищевым аллергенам свидетельствует о транзиторной сенсибилизации, высокий — о высоком риске развития ПА, формировании предпосылок к развитию сенсибилизации к аэроаллергенам и увеличению риска развития бронхиальной астмы у детей в возрасте до 5 лет [21].
К настоящему времени исследователям удалось картировать аллергенные эпитопы основных пищевых аллергенов и точно определить, с каким именно эпитопом связываются IgE-антитела конкретного человека. Последующие анализы показали, что определение эпитоп-специфического связывания лучше коррелирует с клиническими проявлениями, чем количественное определение IgE к целому аллергенному белку. Развивающиеся новые технологии (протеиновый и пептидный микроанализ) вскоре могут позволить врачам обследовать пациента на чувствительность к множеству пищевых аллергенов, исследуя лишь несколько капель крови, и предсказывать, как пациент будет реагировать на пищу, определяя перекрестную реактивность на основе гомологичных эпитопов [22].
С помощью реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с эритроцитарными диагностикумами можно определять IgG-антитела к различным компонентам коровьего молока и злаковых культур, белкам куриного яйца и сои, однако это исследование вытеснено современными иммуноферментны-ми методами. Метод торможения миграции лейкоцитов под влиянием пищевых антигенов отражает гиперчувствительность замедленного типа при ПА.
Диагностическая ценность иммунологических методов достаточно высока и составляет 87-90%, информативность же кожного тестирования с пищевыми аллергенами — лишь 49%.
Для диагностики ПА с гастроинтестинальными проявлениями широко используется эзофагогастродуоденоскопия с электронно-микроскопическим исследованием биоптатов слизистой оболочки пищевода, желудка и тонкой кишки. Пациентам с подозрением на целиакию определяют уровень специфических IgA и IgG к глиадину (глютену), эндомизиуму и тканевой трансглутаминазе, проводят морфометрическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки, HLA-типи-рование.
Иногда даже скрупулезное ведение пищевого дневника, результаты кожных проб и лабораторные методы не позволяют выделить из множества аллергенов причинно-значимый в возникновении реакций анафилактического типа. В этом случае проведение двойного слепого провокационного теста с плацебо-контролем является единственным методом, позволяющим четко выявить причинно-значимый аллерген.
Проведение провокационных проб нецелесообразно у пациентов с перекрестной пыльцевой аллергией, при наличии четкой связи между употреблением в пищу продукта и возникновением реакций немедленного типа, коротком анамнезе заболевания, а также у детей с гиперчувствительностью к куриному яйцу, так как, по данным Sampson (1999) и Niggemann (2000), достоверность диагностики in vitro (определения специфических IgE-антител) в 90% случаев совпадает с клиническими проявлениями.
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ПА является проведение двойного слепого плацебо-контролиру-емого провокационного теста (ДСПКПТ). У детей младшего возраста применяют открытое, но плацебо-контролируемое исследование. Важно, чтобы контроль проведения провокационного теста осуществлялся независимым медицинским персоналом, а не родителями ребенка. Проведение и результативность ДСПКПТ зависят от пациента (типа реакций на пищу, возраста), подозреваемого аллергена, а также от методики исследования (типа тестируемой пищи: сырая, сухая, вымороженная, экстракт, моноаллерген и др.; начальной дозы аллергена; шага увеличения; интервала введения аллергена; максимальной дозировки; «слепоты» исследования; времени и условий проведения). Для маскировки аллергенный продукт сильно измельчают до минимизации его органолептиче-ских свойств, вводят в сухом, полужидком или жидком состоянии, а также используют специальные добавки, маскирующие вкус (мяту и др.).
Введение в тест плацебо значительно увеличивает достоверность полученных данных. Так, известно, что до 25% всех реакций при пищевой непереносимости наблюдается на введение плацебо.
Важно отметить, что при одинаковых значениях специфических IgE-антител, результатах кожных проб пороговая чувствительность к одному и тому же аллергену у разных детей различна (например, от 11 мг до 49 г куриного яйца, от 700 мг до 28,5 г злаковых, от 6 мг до 6,7 г трески) [58, 59].
При проведении провокационного теста оценивают объективные классические симптомы анафилактических реакций (крапивница, ринит, рвота, приступ астмы, анафилактический шок) и субъективные симптомы (зуд, боли в животе, гиперактивность или вялость, головная боль, мигрень, артрит).
Важно отметить, что динамические ДСПКПТ способствуют выявлению формирования иммунологической толерантности с ростом ребенка.
Лечение
Из клинической практики хорошо известно, что с возрастом у детей в большинстве случаев развивается толерантность к пищевым продуктам. Исключение составляют аллергические реакции, возникающие на прием рыбы, морских продуктов, орехов. Вероятность развития толерантности у детей, у которых проявления ПА не исчезли к 5 годам, достаточно низкая.
Основным принципом лечения ПА по-прежнему остается элиминационная диета с исключением причинно-значимого аллергена. Пациент должен знать о возможной перекрестной аллергии к разным группам пищевых продуктов и группам аллергенов. При гастроинтестинальных формах ПА элиминация должна продолжаться не менее 8 недель и вплоть до полного устранения симптомов за-
болевания и нормализации гистологических показателей. У детей младшего возраста с лечебной целью используются смеси на основе полных гидролизатов белков коровьего молока, а при упорном течении ПА — аминокислотные смеси.
При целиакии и герпетиформном дерматите безглютено-вая диета должна соблюдаться строго и пожизненно.
Антигистаминные препараты купируют симптомы пищевой аллергии, 1дЕ-опосредованные кожные проявления, но не показаны при генерализованной анафилаксии. В недавнем исследовании [23] была подтверждена возможность назначения энтеросорбентов при лечении гастроинтестинальных проявлений ПА.
Системные и топические кортикостероиды могут быть назначены при 1д-Е-опосредованных и смешанных реакциях (атопический дерматит, астма) и очень тяжелом течении не 1дЕ-опосредованных гастроинтестинальных реакций. Курс кортикостероидов должен продолжаться до купирования воспалительных симптомов. Появление побочных эффектов является противопоказанием к продолжению лечения.
Для формирования пищевой толерантности возможно проведение аллерген-специфической иммунотерапии [25, 26], однако она должна проводиться очень осторожно, так как вероятность развития анафилактических реакций увеличивается втрое. В исследованиях [27] показано, что проведение стандартной иммунотерапии аллергии к пыльце березы и амброзии купирует симптомы периоральной аллергии.
Анти-1дЕ-терапия с успехом применяется при лечении ПА к арахису [28]. Теоретически проведение анти-1дЕ-терапии может оказывать защитное действие против различных пищевых аллергенов.
Существующие многочисленные доказательства связи 1дЕ-опосредованных реакций гиперчувствительности при ПА с превалированием Т1п2-ответа позволили некоторым авторам предложить использование микроорганизмов для лечения и профилактики аллергических болезней [29].
Одним из развивающихся направлений терапии ПА является фармакологическая коррекция нарушений иммунной системы с применением иммунокорригирующих препаратов, направленных на стимуляцию или угнетение функции клеток, участвующих в иммунном ответе. Например, группой авторов в опытах на мышах была показана эффективность применения растительных препаратов на основе традиционной китайской медицины [30].
Многочисленные сообщения о возможной эффективности применения кромолина натрия и ингибиторов лейкотриенов в лечении аллергического эозинофильного эзофагита и энтерита не были доказаны в контролируемых исследованиях. Недавно у пациентов с синдромом гиперэозинофилии, в том числе с аллергическим эозинофильным гастроэнтеритом, была показана эффективность лечения анти-И-5-антителами. Периферическая эозинофилия быстро купировалась, а у пациентов было отмечено значительное клиническое улучшение.
Лечение анафилактических реакций состоит в скорейшем введении адреналина, при необходимости проведении инфу-зионной симптоматической терапии. Пациенты с сочетанием ПА и астмы, имеющие в анамнезе анафилактические реакции
на пищу, должны всегда иметь при себе шприц с адреналином и план оказания скорой помощи.
Профилактика ПА Выдающаяся роль в профилактике ПА принадлежит грудному вскармливанию. Особенно важно для предотвращения развития атопических заболеваний, чтобы ребенок в течение первых трех месяцев жизни получал грудное молоко. Из рациона кормящая мать, в особенности при наличии отягощенного семейного ал-лергоанамнеза, должна исключить продукты, обладающие наибольшей аллергенностью (арахис, рыбу, морепродукты). Кроме грудного вскармливания доказана протективная роль гидроли-зованных смесей при вынужденном переводе на искусственное вскармливание детей с отягощенным аллергоанамнезом.
В профилактику атопических заболеваний входит и своевременное введение прикорма. Детям с предрасположенностью к аллергии и уже имевшимися аллергическими симптомами прикорм должен вводиться с учетом индивидуальной непереносимости продуктов и позднее, чем у здоровых детей. Важно выбирать продукты с наиболее низким аллергенным потенциалом, использовать специально разработанные гипоаллергенные смеси и каши для детского питания.
Литература*
1. Jazwiec-Kanyion B. Food allergy — results of an epidemiologic study in school children // Przegl. Lek., 2003; 60 (6): 70-2.
2. Sampson H. A. Update on food allergy // J. Allergy Clin. Immunol.,
2004 May; 113 (5): 805-19; quiz 820.
3. Crespo J. F., Pascual C., Burks A. W. et al. Frequency of food allergy in a pediatric population from Spain // Pediatr. Allergy Immunol., 1995 Feb.; 6 (1): 39-43.
4. Ревякина В. А. Общие принципы диагностики и лечения пищевой аллергии у детей // РМЖ. — 2000. — Т. 8. — № 18.
5. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. — 604 с.
6. Battais F., Pineau F., Popineau Y. et al. Food allergy to wheat: identification of immunogloglin E and immunoglobulin G-binding proteins with sequential extracts and purified proteins from wheat flour// Clin. Exp. Allergy, 2003 Jul. 33 (7): 962-70.
7. Sicherer S. H., Sampson H. A. Peanut allergy: emerging concepts and approaches for an apparent epidemic // J. Allergy Clin. Immunol., 2007 Sept.; 120 (3): 491-503; quiz 504-5.
8. Glaspole I. N., de Leon M. P., Rolland J. M. et al. Characterization of the T-cell epitopes of a major peanut allergen, Ara h 2 // Allergy,
2005 Jan.; 60 (1): 35-40.
9. Breiteneder H., Ebner C. Molecular and biochemical classification of plant-derived food allergens // J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 106: 27-36.
10. Балаболкин И. И. Атопические заболевания у детей: современная концепция патогенеза и терапия // Вест. Рос. акад. мед. наук. — 2003. — № 8. — С. 30-34.
11. Hanson L. A. The mother-offspring dyad and the immune system // Acta Paediatr., 2000 Mar.; 89 (3): 252-8.
12. Sudo N., Sawamura S., Tanaka K. et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction// J. Immunol., 1997; 159: 1739-45.
13. Rothenberg M. E., Mishra A., Collins M. H. et al. Pathogenesis and clinical features of eosinophilic esophagitis // J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 108: 891-4.
* C полным списком литературы можно ознакомиться в редакции.
14. Untersmayr E., Scholl I. et al. Antacid medication inhibits digestion of dietary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice // J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 112: 616-23.
15. Rothenberg M. E. Eosinophilic gastrointestinal disorders (EGID) // J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113:11-28. ■
