CC BY
61
Ю: 2013-12-231-А-3080 Оригинальная статья
Якимова Ю.Н.
Современные проблемы функционирования формулярной системы в педиатрической практике
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России
Резюме
Целью исследования выступил анализ особенностей применения Педиатрического формуляра на различных уровнях формулярной системы. Для реализации поставленной цели был проведен анализ нормативных документов и литературных источников, посвященных проблемам функционирования формулярной системы, и сравнительный анализ формуляров различных уровней путем выкопировки данных из перечней и инструкций по применению лекарственных средств и последующей математической обработки результатов. В ходе исследования выявлено, что Педиатрический формуляр включает 370 МНН ЛП, среди которых 274 МНН (74,05%) относятся к жизненно необходимым и важнейшим, 115 МНН (31,08%) входят в формуляр ВОЗ. Четкие указания о возможности использования препарата у детей и о возрастных ограничениях применения препарата даны производителями в отношении 138 ЛП (37,30%). Формуляр ГУЗ «СОДКБ» включает 378 МНН ЛП, из которых 186 ЛП (49,21%) относятся к Педиатрическому формуляру (что составляет 50,27% от общего количества ЛП Педиатрического формуляра). Таким образом, Перечень ЖНиВЛП не в состоянии решить проблемы лекарственного обеспечения пациентов педиатрических стационаров. Педиатрический формуляр может служить ориентиром для разработки больничного Педиатрического формуляра, однако, требует редактирования - указания лекарственных форм и возрастных ограничений применения ЛП. При составлении Формуляра ГУЗ «СОДКБ» Педиатрический формуляр используется не в полной мере. При закупках ассортимент ЛП, представленный в Формуляре, также задействован не полностью (используется 56,35% ЛП Формуляра). Результаты исследования отражают недостатки функционирования формулярной системы в педиатрии на всех уровнях.
Ключевые слова: педиатрия, формуляр, лекарственное обеспечение стационарных больных
Введение
В педиатрической практике нередко возникает проблема, связанная с тем, что лекарства с доказанной безопасностью и эффективностью для взрослого населения не могут быть назначены врачом ввиду неподтвержденной клинической эффективности препаратов у детей. Фармакологический ответ на лекарственные средства у детей и взрослых может значительно различаться из-за «незрелости» молекул-мишеней (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.) и/или систем распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. Поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармакодинамических процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к лекарственному средству, что необходимо учитывать при выборе как самого лекарственного средства, так и его режима дозирования [7, 12]. Еще в 1968 г. Гарри Ширке подчеркнул скудность научных знаний об индивидуальной лекарственной терапии в педиатрии и назвал это явление «терапевтическим сиротством» [6]. Концепция «терапевтического сиротства» в педиатрии возникла на фоне набиравшего высокий темп «фармакологического бума», когда подавляющее большинство лекарств выпускалось на рынок без рекомендаций использования их в педиатрии в связи с тем, что не были проведены соответствующие клинические испытания. Причина информационных пробелов в педиатрической клинической фармакологии заключается в том, что педиатр лишен важного субъективного аргумента о влиянии лечения на организм пациента, так как зачастую дети не могут словами выразить свое ощущение при лечении [10]. В современных условиях рост числа лекарственных препаратов и ужесточение требований к проведению клинических исследований у детей дополнительно усложняют получение информации о лекарственном препарате, необходимой для выбора средства лечения врачом-педиатром. С целью повышения качества специализированной медицинской помощи в педиатрической практике в Российской Федерации в 2007 г. Педиатрическим Формулярным комитетом РАМН был создан Российский Национальный Педиатрический формуляр. Разработка Педиатрического формуляра осуществлялась на основе формуляра ВОЗ, Британского детского национального формуляра и клинических рекомендаций Союза педиатров России. Однако Педиатрический формуляр носит рекомендательный характер и не является обязательным для использования медицинскими организациями. Таким образом, в условиях самостоятельности медицинских организаций проблема формирования формуляра медицинской организации педиатрического профиля продолжает оставаться актуальной.
Цель: анализ особенностей применения Педиатрического формуляра на различных уровнях формулярной системы.
Материал и методы
В ходе исследования был проведен анализ нормативных документов и литературных источников, посвященных проблемам функционирования формулярной системы и особенностям применения лекарственных средств в педиатрии. Для проведения сравнительного анализа формуляров различных уровней (Национальный Педиатрический формуляр, Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей, Формуляр ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница») были проведены выкопировка данных из перечней лекарственных средств и инструкций по применению лекарственных средств и математическая обработка результатов. Для анализа инструкций по применению лекарственных препаратов была использована электронная версия справочника «Регистр лекарственных средств России РЛС» (http://www.rlsnet.ru/). Анализ функционирования формулярной системы на уровне медицинских организаций был проведен на базе ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница». Для анализа был использован формуляр ГУЗ «СОДКБ», а также данные о закупках лекарственных средств за 2012 год, представленные на официальном сайте Российской Федерации для размещения информации о размещении заказов (http://zakupki.gov.ru).
13S8
Таблица 1. Ассортиментный состав Педиатрического формуляра
АТХ-группа
Количество МНН
шт. %
A Пищеварительный тракт и обмен веществ 31 8,38
B Кровь и система кроветворения 30 8,11
C Сердечно-сосудистая система 30 8,11
D Дерматологические препараты 3 0,81
G Мочеполовая система и половые гормоны 11 2,97
H Гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов 19 5,14
J Противомикробные препараты системного действия 57 15,41
L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы 50 13,51
M Костно-мышечная система 14 3,78
N Нервная система 62 16,76
P Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты 3 0,81
R Дыхательная система 22 5,95
S Органы чувств 8 2,16
V Прочие препараты 21 5,68
АТХ-группа не определена 9 2,43
Итого 370 100,00
Результаты
Российский Национальный Педиатрический формуляр лекарственных средств содержит информацию о доступных в России, разрешенных для применения у детей и специально отобранных лекарственных средствах, рекомендованных экспертами для лечения наиболее распространенных детских болезней. Формулярный перечень включает в себя международные непатентованные наименования (МНН) лекарственных препаратов без указания лекарственных форм.
Классификация лекарственных препаратов (ЛП), включенных в Педиатрический формуляр, не соответствует международной Анатомо-терапетическо-химической классификации (АТХ) и классификации, использованной при составлении формуляра ВОЗ. Для проведения анализа лекарственные препараты были перераспределены по группам согласно АТХ-классификации. Педиатрический формуляр включает 370 наименований ЛП всех АТХ-групп 1 уровня (табл. 1).
Педиатрический формуляр носит рекомендательный характер. В качестве ограничительного перечня в педиатрии используется Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНиВЛП), утвержденный распоряжением Правительства РФ от 07.12.2011 № 2199-р (с изм. от 30.07.2012) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год». Данный перечень применяется в 2013 г. согласно распоряжению Правительства от 30.07.2012 № 1378-р. Перечень ЖНиВЛП содержит 560 международных непатентованных наименований лекарственных препаратов с указанием лекарственной формы по каждому МНН. При сравнении формуляра с Перечнем ЖНиВЛП выявлено, что 274 наименования ЛП Педиатрического формуляра (74,05%) относятся к ЖНиВЛП (48,93% от общего количества ЖНиВЛП). В Перечне ЖНиВЛП только для 10 лекарственных препаратов (1,79% от общего количества ЖНиВЛП) указаны специальные лекарственные формы «для детей»:
• A06AD макрогол (раствор для внутреннего применения)
• A07FA бифидобактерии бифидум (суппозитории ректальные)
• B05BB декстроза + калия хлорид + натрия хлорид + натрия цитрат (раствор для внутреннего применения)
• C01AA дигоксин (таблетки)
• J05AF диданозин (раствор для внутреннего применения)
• M01AE ибупрофен (суппозитории ректальные)
• M01AE кетопрофен (суппозитории ректальные)
• N02BE парацетамол (сироп, суппозитории ректальные, суспензия для внутреннего применения)
• N03AG кислота вальпроевая (сироп)
• R01AA ксилометазолин (капли назальные, спрей назальный дозированный)
В Педиатрический формуляр входят лишь 5 ЛП из этой категории (дигоксин, диданозин, ибупрофен, кетопрофен, кислота вальпроевая).
Таким образом, 96 ЛП, включенных в Педиатрический формуляр, не относятся к ЖНиВЛП, следовательно, включены в него на иных основаниях.
Одной из основ для разработки Педиатрического формуляра явился Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей (формуляр ВОЗ). Данный формуляр содержит перечень международных непатентованных наименований ЛП с указанием лекарственных форм препаратов, а также примечания относительно использования препаратов. При сравнении Педиатрического формуляра с формуляром ВОЗ выявлено, что 115 наименований ЛП Педиатрического формуляра (31,08%) входят в формуляр ВОЗ (сравнение проводилось без учета лекарственных форм). Среди них 107 ЛП также относятся к ЖНиВЛП. Таким образом, 8 ЛП (2,16%) включены в Педиатрический формуляр только на основании формуляра ВОЗ.
Остальные 88 лекарственных препаратов (23,78%), вероятно, включены в Педиатрический формуляр на основании клинических рекомендаций Союза педиатров России.
Таблица 2. Ассортиментный состав Педиатрического формуляра согласно рекомендациям по применению ЛП
АТХ-группа Общее, шт. гр. 1, шт. Кол-во МНН ЛП гр. 2, гр. 3, гр. 4, шт. шт. шт. гр. 4, %
Пищеварительный тракт и обмен веществ 31 2 9 8 12 38,71
Кровь и система кроветворения 30 3 5 15 7 23,33
Сердечно-сосудистая система 30 13 4 9 4 13,33
Дерматологические препараты 3 - - 1 2 66,67
Мочеполовая система и половые гормоны 11 - - 9 2 18,18
Гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов 19 1 8 4 6 21,58
Противомикробные препараты системного действия 57 2 12 6 37 64,91
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы 50 23 4 16 7 14,00
Костно-мышечная система 14 2 - 2 10 71,43
Нервная система 62 7 15 11 29 46,77
Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты 3 1 - - 2 66,67
Дыхательная система 22 - 2 4 16 72,73
Органы чувств 8 2 - 4 2 25,00
Прочие препараты 21 3 1 15 2 9,52
При анализе инструкций по применению ЛП выявлено, что 59 ЛП Педиатрического формуляра (15,95%) не рекомендованы к применению у детей (как правило, по причине отсутствия данных о применении ЛП в педиатрии) (группа 1). В отношении 60 ЛП (16,22%) не уточнены возрастные ограничения для применения, хотя подразумевается, что применение препарата в педиатрии возможно (группа 2). В инструкциях по применению 104 ЛП (28,11%) информация о возможности или ограничениях применения у детей не указана (группа 3). В ходе анализа рекомендаций по применению по группам ЛП на себя обращают внимание группы C, G, L, V, в которых количество ЛП с четкими указаниями по применению в педиатрической практике (группа 4) составляет менее 20% (табл. 2).
Особое внимание на себя обращают фармкотерапевтические подгруппы, в которых препараты, рекомендованные к применению у детей, отсутствуют или практически отсутствуют:
• B01A - антитромботические средства (рекомендации по применению обозначены только для стрептокиназы);
• C01C - кардиотонические средства, кроме сердечных гликозидов (к применению рекомендован только допамин, без уточнения возрастных ограничений);
• C08 - блокаторы кальциевых каналов, C09 - средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, C10A -гиполипидемические средства (нет рекомендованных к применению препаратов);
• N04 - противопаркинсонические препараты, N07 - другие препараты для лечения заболеваний нервной системы (нет рекомендованных к применению препаратов).
Таким образом, лишь в отношении 138 ЛП (37,30%) Педиатрического формуляра производителями даны четкие указания о возможности использования препарата у детей и о возрастных ограничениях применения препарата. Следует, однако, отметить, что среди средств, рекомендованных формуляром ВОЗ, также встречаются средства, не рекомендованные производителями для применения у детей (препараты группы L: дакарбазин, метотрексат, азатиоприн - а также флуоксетин (группа N)).
Формуляр ГУЗ «СОДКБ» включает 378 МНН лекарственных препаратов, с указанием лекарственных форм и оснований для включения препарата в формуляр. Формуляр составлен не в соответствии с АТХ-классификацией, однако для каждого МНН указан код АТХ. 313 ЛП (82,80%) включены в Формуляр на основании их присутствия в Перечне ЖНиВЛП. Среди препаратов данной группы 10 ЛП (2,65%) в действительности в Перечень ЖНиВЛП не включены, что свидетельствует о необходимости дополнительного подтверждения обоснованности включения данных препаратов в Формуляр. 62 ЛП (16,40%) введены в Формуляр согласно решениям Формулярной комиссии медицинской организации (что подтверждается ссылками на протоколы заседаний комиссии). 5 препаратов данной группы (1,32%) относятся к ЖНиВЛП, что делает нецелесообразным обоснование включения таких ЛП в Формуляр решением Формулярной комиссии. Для 3 ЛП (0,80%) основания включения в Формуляр не указаны.
Формуляр ГУЗ «СОДКБ» включает 186 ЛП (49,21%), относящихся к Педиатрическому формуляру (что составляет 50,27% от общего количества ЛП Педиатрического формуляра). Лишь 10 препаратов данной категории включены в Формуляр на основании решений Формулярной комиссии (16,13% от общего числа таких препаратов). Это позволяет предположить, что Формулярная комиссия при принятии решений не руководствуется Педиатрическим формуляром. Среди 3 ЛП, включенных в Формуляр без оснований, 2 ЛП включены в Педиатрический формуляр.
Ассортимент лекарственных препаратов, закупленных Саратовской областной детской клинической больницей в 2012 г., включает в себя 220 международных непатентованных наименований ЛП. Закупаемый больницей ассортимент ЛС ограничивается Формуляром ЛПУ по международным непатентованным наименованиям ЛП. Тем не менее, при закупках ассортимент ЛП, представленный в Формуляре, задействован не полностью (закупается 56,35% ЛП, присутствующих в Формуляре). 213 (96,82%) МНН в структуре закупок присутствуют в Формуляре ЛПУ. Оставшиеся 7 (3,18%) МНН отсутствуют как в Формуляре ЛПУ, так и в Перечне ЖНиВЛП (Алгелдрат + Магния гидроксид + Симетикон, Вода, Гидрокортизон + Лидокаин, Декстроза + Калия хлорид + Магния хлорид + Натрия ацетат + Натрия глюконат + Натрия хлорид, Кислород, Метамизол натрия, Парафин жидкий). 92 (41,82%) наименования в структуре закупленных МНН присутствуют в Педиатрическом формуляре.
Большинство МНН ЛП введены в Формуляр ЛПУ на основании их присутствия в Перечне ЖНиВЛП. Такие МНН в структуре закупок ЛП за 2012 г. составляют 152 (69,09%) наименования. Из них 148 (97,37%) наименований действительно включены в Перечень ЖНиВЛП; 4 (2,63%) - в нем отсутствуют, что отчасти связано с неправильным указанием МНН - в Формуляре ЛПУ к двум из четырех рассматриваемых МНН приведены патентованные названия ЛП, имеющие по Государственному Реестру ЛС другие МНН, которые отсутствуют в Перечне ЖНиВЛП (для ЛП «Гепариновая мазь» вместо МНН «Гепарин натрия + Бензокаин + Бензилникотинат» приведено МНН «Гепарин натрия», для ЛП «Левомеколь» вместо МНН «Диоксометилтетрагидропиримидин + Хлорамфеникол» приведено МНН «Хлорамфеникол»).
В структуре закупленных МНН присутствует 52 (23,64%) наименования ЛП, введенных в Формуляр на основании протоколов заседаний Формулярной комиссии ЛПУ. Из них 5 (9,62%) включены в Перечень ЖНиВЛП и могли бы находиться в Формуляре ЛПУ на его основании. При этом в единичном случае МНН указано ошибочно (патентованные названия ЛП по данному МНН имеют по Государственному Реестру ЛС другое МНН).
Обсуждение
Переломным для педиатрической фармакологии стал 1979 год, провозглашенный ВОЗ как Год ребенка. В этот период состоялись многочисленные симпозиумы и конференции по фармакологическим исследованиям в педиатрии, вышли из печати первые монографии с материалами педиатрической клинической фармакологии [8]. Тем не менее, арсенал лекарственных средств, официально разрешенных к применению в детском возрасте, до сих пор остается относительно небольшим. Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, для 75% детских заболеваний пока еще не существует специальных педиатрических препаратов, чрезвычайно мало данных по безопасности применения препаратов у детей [9]. В связи с этим педиатрии широко применяется практика назначения лекарственных средств «Off-Label» (дословный перевод с английского - не в соответствии с инструкцией). Это означает то, что клинические исследования лекарственного препарата у детей не проводились; режим дозирования у детей строго не определен; решение о назначении препарата принимается врачом (имеет место негативный субъективный фактор особенно в случаях недостаточного профессионализма врачей). В России процент использования лекарственных средств не в соответствии с инструкцией по применению при их назначении в стационаре педиатрического профиля составляет до 45% [11]. При этом отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных нежелательных явлениях лекарственной терапии. Последствием применения препаратов «Off-Label» является нерациональное использование ЛС, развитие при этом осложнений, прогрессирование болезни, а в итоге дискредитация лекарственных препаратов, лечащего врача и медицины в целом.
Группа американских авторов (S.Shah и соавт.) опубликовала в 2007 году результаты масштабного изучения использования ЛС «Off-Label» у госпитализированных детей в США в возрасте до 18 лет. Изучаемая выборка составила 355 409 пациентов, находившихся в 31-ой главной детской больнице США. У 78,7% пациентов (297 592 человек) среди используемых препаратов минимум один назначался «Off-Label». Условиями, приводящими к назначению ЛС с нарушением инструкции, была госпитализация детей в хирургические отделения, серьезные осложнения соматических болезней, возраст детей старше 28 дней. Из назначаемых препаратов, например, морфин в 96,7% случаев был оценен как «Off-Label», тем более, что по критериям FDA (Управления по контролю качества продуктов и лекарств), морфин у детей использоваться не должен. На использование препаратов «Off-Label» было затрачено 40,5% из общей суммы затрат на медикаменты. При назначении препаратов «Off-Label» анализировалось в основном соответствие инструкции к препарату и возраста пациентов [5]. Проведенный анализ в Италии показал назначение детям и подросткам ЛС «Off-Label» в 89% случаев [3], мультицентровое исследование в Великобритании, Швеции, Германии, Нидерландах выявило назначение препаратов не в соответствии с инструкцией в среднем в 67% случаев [1, 2, 4]. Полученные результаты косвенно коррелируют с данными российских и зарубежных исследователей. Так, в состав Педиатрического формуляра входит 62,70% лекарственных препаратов, инструкции по применению которых не подразумевают возможность применения данных средств в педиатрии или в достаточной степени не описывают порядок их применения.
Заключение
Таким образом, в педиатрической практике существует объективная необходимость формирования современного источника информации о возможностях применения ЛП у пациентов детского возраста. Национальный Педиатрический формуляр может служить ориентиром для разработки Педиатрических формуляров, предназначенных для различных уровней оказания медицинской помощи (территориальный Педиатрический формуляр, больничный Педиатрический формуляр). Однако Педиатрический формуляр требует дополнения - указания лекарственных форм и возрастных ограничений применения ЛП. Редакция Педиатрического формуляра должна подразумевать исключение препаратов, в отношении которых не проводилось клинических исследований у детей и не имеется достоверных данных по применению в педиатрической практике. Кроме того, при редакции необходимо учесть международные принципы классификации ЛП (АТХ-классификация).
Перечень ЖНиВЛП не в состоянии решить проблемы лекарственного обеспечения пациентов педиатрических стационаров, поскольку не учитывает особенности применения ЛС у детей. 51,07% ЛП данного Перечня не входит в Педиатрический формуляр. Среди препаратов Педиатрического формуляра к Перечню ЖНиВЛП не относятся 25,95% ЛП. Кроме того, для лекарственных препаратов перечня ЖНиВЛП относительно редко обозначена лекарственная форма «раствор для внутреннего применения», удобная в педиатрической практике. В формуляре ВОЗ такая форма («пероральный раствор» обозначена для большинства препаратов, применяемых энтерально).
Анализ Формуляра ГУЗ «СОДКБ» показал, что врачи стационара педиатрического профиля нуждаются в расширении спектра используемых препаратов по сравнению с Перечнем ЖНиВЛП. Такая возможность реализуется путем включения в Формуляр лекарственных препаратов по решению Формулярной комиссии. Однако следует предположить, что Формулярная комиссия при принятии решений не руководствуется Педиатрическим формуляром (лишь 10 препаратов Педиатрического формуляра включены в Формуляр на основании решений Формулярной комиссии (16,13% от общего числа таких препаратов)). В целом при составлении Формуляра ЛПУ Педиатрический формуляр используется не в полной мере, поскольку содержит лишь 50,27% от общего количества ЛП Педиатрического формуляра. Кроме того, в Формуляре ГУЗ «СОДКБ» выявлены дефекты структурной организации: в
отношении 15 ЛП (3,97%) неверно указано основание включения ЛП в Формуляр, для 3 ЛП (0,80%) такие основания не указаны. При закупках ассортимент ЛП, представленный в Формуляре, также задействован не полностью (используется 56,35% ЛП Формуляра). Это связано с тем, что при формировании Формуляра необходимо предусмотреть возможность индивидуального подхода к лечению за счет включения в Формуляр «препаратов резерва».
Результаты исследования отражают недостатки функционирования формулярной системы в педиатрии на всех уровнях. Подобные дефекты можно объяснить недостаточной развитостью нормативно-правового поля в данной области, а именно: отсутствием ограничительного Перечня ЖНиВЛП в педиатрической практике; недостаточной рациональностью ассортиментного состава Педиатрического формуляра, отсутствием редакций документа; отсутствием единого удобного в использовании официального источника информации о возможности применения ЛП в педиатрической практике (неразвитость справочноинформационных ресурсов). Тем не менее, следует отметить, что подобная система создает благоприятные условия для реализации в клинической практике подходов к индивидуализации лечения пациентов, развития и внедрения новых медицинских технологий в конкретных медицинских организациях, что обеспечивает повышение качества медицинской помощи и удовлетворенности пациентов.
Литература
1. Bajcetic M., Jelisavcic M., Mitrovic J. et al. Off-label and unlicensed drugs use in paediatric cardiology // Eur J Clin Pharmacol. - 2005. - Vol. 61. -P. 775 - 779.
2. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al. European Network for Drug Investigation in Children. Survey of unlicensed and off label drug use in
paediatric wards in European countries // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 79 - 82.
3. Pandolfini C., Impicciatore P., Provasi D. et al. Off-label use of drugs in Italy: a prospective, observational and multicentre study // Acta Paediatr. - 2002.
- Vol. 91. - P. 339 - 347.
4. Riordan F.A. Use of unlabelled and off licence drugs in children // BMJ. - 2000. - Vol. 320 (7243). - P. 1210 - 1211.
5. Shah S.S., Hall M., Goodman D.M. et al. Off-label Drug Use in Hospitalized Chidren // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2007. - Vol. 161 (3). - P. 282 - 290.
6. Shirkey H. Therapeutic orphans // Journal of Pediatrics. - 1968. - Vol. 72. - P. 119 - 120.
7. Василевский И.В. Актуальные аспекты клинической фармакологии в педиатрической практике // Здравоохранение. - 2011. - № 5. - С. 31 - 38.
8. Василевский И.В. Экспертная оценка знаний педиатров по вопросам рациональной фармакотерапии и диетологии // Сборник материалов
науч.-практ. конфер. педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - М., 2007. - С. 23.
9. Вольская Е. Новые перспективы для детских лекарств // Ремедиум. - 2007. - № 8. - С. 5 - 7.
10. Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Галанова Ю.Д. Особенности клинической фармакологии детского возраста // Русский медицинский журнал. - 2005. - № 3. - С. 14 - 18.
11. Намазова Л.С. Клинические исследования с участием детей: альтернативы нет // Фармацевтический вестник. - 2006. - № 37 (442)
12. Чекалин А.Ф., Россохин В.Ф., Борисов В.И. Особенности возрастной фармакокинетики у детей // Педиатрия. - 2005. - № 3. - С. 63 - 66.
