CC BY
117современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. лекция 3
И.И. Воржева, Б.А. Черняк Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования
Для цитирования:
Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 3. Практическая аллергология. 2022; (1): 52-64. Б0! 10.46393/27129667_2022_1_52
Адрес для переписки:
Воржева Ирина Ивановна, [email protected] Ключевые слова:
лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, специфическая диагностика лекарственной гиперчувствительности, фармакологический анамнез, лабораторная диагностика лекарственной гиперчувствительности, кожные пробы с лекарствами, провокационные тесты с лекарствами
Аннотация
В лекции рассматриваются методы специфической диагностики лекарственной гиперчувствительности, которые включают фармакологический анамнез, оценку эффекта элиминации, лабораторные исследования, кожные и провокационные тесты. Обсуждаются последовательность диагностических шагов, возможности и ограничения различных методов, показания и противопоказания к исследованиям in vivo, методология проведения кожных и провокационных тестов с лекарствами.
modern concepts about drug hypersensitivity: a cycle of lectures for practitioning physicians. lecture 3
I.I. Vorzheva, B.A. Chernyak Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education
For correspondence:
Irina I. Vorzheva, [email protected]
Key words:
drug allergy, drug hypersensitivity, specific diagnosis of drug hypersensitivity, pharmacological history, laboratory diagnosis of drug hypersensitivity, skin tests with drugs, provocative tests with drugs
For citation:
Vorzheva I.I., Chernyak B.A. Modern concepts about drug hypersensitivity: a cycle of lectures for practitioning physicians. Lecture 3. Practical Allergology. 2022; (1): 52-64. DOI 10.46393/27129667_2022_1_52
Annotation
The lecture discusses methods for the specific diagnosis of drug hypersensitivity, which include a pharmacological history, an assessment of the elimination effect, laboratory tests, skin and provocative tests. The sequence of diagnostic steps, the possibilities and limitations of various methods, indications and contraindications for in vivo studies, the methodology for conducting skin and provocative tests with drugs are discussed.
52
#
w
r<
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Впервой лекции [1] были представлены современные данные о механизмах развития лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ), терминология и актуальные классификации, используемые в клинической практике, а также анализировались свойства лекарственных средств (ЛС), которые способны вызывать иммунологические и неиммунологические реакции. Во второй лекции [2] освещались основные эпидемиологические данные и факторы риска ЛГЧ, а также были рассмотрены общие клинические подходы к ее диагностике и лечению.
Третья лекция посвящена специфической (этиологической) диагностике ЛГЧ.
Для определения лекарства, вызвавшего реакцию ЛГЧ, а также предрасполагающих факторов делают несколько последовательных шагов, позволяющих достичь оптимального результата:
шаг 1: анамнез и анализ медицинской документации пациента;
шаг 2: отмена подозреваемого ЛС (оценка эффекта элиминации);
шаг 3: специфическая лабораторная диагностика (при необходимости и возможности); шаг 4: кожные пробы с подозреваемыми ЛС (по показаниям);
шаг 5: провокационный лекарственный тест (по показаниям).
Остановимся подробнее на каждом из этих шагов. Шаг 1. Анамнез в диагностике ЛГЧ в большинстве случаев играет основную роль, схематически его можно разделить на три компонента (общий, аллерголо-гический и фармакологический). Анамнез собирают как у самого пациента, так и у его родственников (опекунов) в случаях, если болен ребенок или пациент находится в тяжелом состоянии. Далее представлен ориентировочный перечень вопросов фармакологического анамнеза [3, 4]. В зависимости от ситуации (например, врач принимает больного с острыми проявлениями ЛГЧ или консультирует пациента после перенесенной реакции спустя какое-то время, когда уже нет никаких симптомов) спектр и детальность задаваемых вопросов, безусловно, могут изменяться. Но пациент/родитель/опекун должен обязательно сообщить следующую информацию:
• Что известно о лекарственной реакции? Каковы были субъективные симптомы и объективные признаки?
• Как давно произошла острая реакция (или как давно появились симптомы при хроническом течении заболевания, в генезе которого предполагается ЛГЧ)?
• Почему было принято лекарство (показания к применению)?
• Доза (если известно) и способ приема лекарства.
• Принимал ли пациент это лекарство ранее?
• Принимал ли пациент другие сопутствующие ЛС,
когда возникла реакция? Как давно был начат их прием?
• Временной интервал развития реакции (как от приема провоцирующей дозы, так и от старта этого курса терапии).
• Какое лечение потребовалось пациенту для купирования острой реакции и где проводилось: ам-булаторно или в стационаре?
• Получал ли пациент «лекарство-виновник» или сходное по структуре / механизму действия ЛС снова после реакции? Если да, то были ли повторяющиеся симптомы?
• Принимал ли пациент когда-либо до или после возникновения реакции на подозреваемый препарат другие ЛС этого класса (например, антибиотики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) иной фармакологической группы) и появлялись ли при этом какие-нибудь симптомы?
• Присутствует ли информация о любом другом лечении и реакции на него, включая продолжительность симптомов нежелательной лекарственной реакции (НЛР) в случае их появления?
Врач, собирающий фармакологический анамнез, должен точно и подробно записывать ответы пациента/родителя/опекуна на поставленные вопросы в медицинский документ аллергологического больного. Можно использовать формализованную анкету-вкладыш, содержащую вышеперечисленные пункты. Необходим тщательный анализ информации, полученной от пациента, которая во многих случаях уже на этом этапе позволяет отнести НЛР к типу А, В или С [1]. При несомненной ЛГЧ по данным анамнеза, но при отсутствии симптомов на момент обращения, как правило, по описанию признаков болезни пациентом становится понятно, к немедленному или замедленному фенотипу относится имевшая место реакция [1, 2].
При немедленной реакции, в зависимости от вызвавшего ее ЛС, можно в определенной степени предположить, какой тип ответа лежал в основе ЛГЧ - иммунологический или неиммунологический. Например, немедленная ЛГЧ, обусловленная НПВС, скорее всего, не связана с IgE-опосредованной аллергией, если у пациента повторялись эпизоды крапивницы после применения нескольких препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам. Могут возникнуть сложности этиологической диагностики при тяжелых системных реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ), таких как синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН) и DRESS-синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами). При ГЧЗТ часто как сам больной, так и врачи неверно интерпретируют причинно-следственную связь между приемом определенных ЛС и развитием болезни.
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
т
53
Достаточно типична ситуация, когда в продромальном периоде лекарственных реакций ГЧЗТ появившиеся лихорадка, недомогание, а при ССД/ТЭН боли в горле и конъюнктивит расцениваются как признаки респираторной инфекции, по поводу которой принимаются антибиотики, жаропонижающие, антигистаминные, противовирусные и другие средства. Дальнейшее возникновение кожных и органных поражений связывают именно с этими препаратами. На самом деле болезнь вызвана ЛС, прием которого начат за 2-3 недели до появления развернутой картины болезни (это особенно характерно для фенобарбитала, карбамазепина и других противоэпилептических средств).
У пациента с жалобами на какие-либо НЛР, кроме фармакологического, важно собрать и аллергологиче-ский анамнез не только потому, что ряд аллергических заболеваний относится к факторам риска для отдельных реакций ЛГЧ, но и в связи с тем, что наличие в анамнезе определенной сенсибилизации к классическим аллергенам может оказаться подсказкой для этиологической диагностики лекарственной аллергии. Например, при пыльцевой аллергии к полыни или амброзии часто отмечается перекрестная гиперчувствительность к отхаркивающим фитопрепаратам и некоторым наружным средствам, содержащим экстракт ромашки или сескви-терпеновые лактоны (вторичные метаболиты растений семейства сложноцветных). В качестве еще одного примера лекарственного антигена можно привести никель в составе различных имплантов, реакции ГЧЗТ к которому проявляются в том числе и системными симптомами у больных с анамнезом аллергического контактного дерматита (АКД), обусловленного аллергией к металлам. Кроме того, всегда надо учитывать, что причиной ЛГЧ может быть не только действующая субстанция препарата, но и вспомогательные вещества, например, желатин, компоненты сои, вазелин, ланолин и другие продукты природного происхождения, к которым могут быть сенсибилизированы пациенты с атопическими заболеваниями.
Анализ медицинской документации пациента (амбулаторной карты, стационарных эпикризов) помогает понять, есть ли хронологическая связь между началом применения ЛС и возникновением клинических признаков ЛГЧ, были ли ранее НЛР, как они проявлялись и какими препаратами были вызваны, а также выяснить характер фоновых заболеваний, предрасполагающих к развитию лекарственных реакций, или усиливающих их тяжесть, или, напротив, «мимикрирующих» под ЛГЧ.
Сложными для курации бывают пациенты с жалобами на «лекарственную непереносимость» большого количества ЛС разных фармакологических групп. Истинная лекарственная полисенсибилизация встречается редко. Следует отметить, что у пациентов, заявляющих, что они «не переносят большинство лекарств», во многих случаях вообще никогда не было проявлений лекарственной
аллергии или неиммунологической ЛГЧ, а болезненные симптомы связаны с психоневрологической патологией. Одним из триггеров тревожного состояния этих больных является ятрогения, в том числе иногда генерированная и врачами-аллергологами. Однако наличие у пациентов какого-либо пограничного психического расстройства не отменяет возможность развития у них ЛГЧ. В анамнезе и в медицинской документации таких больных может содержаться достоверная информация о ЛГЧ в прошлом. Но затем у них возникают психогенные реакции с вегетативным компонентом при назначении любого ЛС, проявляющиеся головокружением, головной болью, сердцебиением, слабостью, потливостью, «дурнотой», «потемнением в глазах», «нехваткой воздуха». При этом объективные признаки реакции ЛГЧ (в первую очередь речь идет об анафилаксии) не обнаруживаются. Нередко при этом регистрируется подъем артериального давления. Сбор анамнеза у подобных больных часто затруднен и занимает много времени из-за их многословности и излишней детализации своих ощущений.
Одним из методов, позволяющих разобраться с жалобами и анамнезом сложных больных и в определенной степени получить их психологический портрет, является подробное описание на бумаге всех «лекарственных инцидентов», сделанное самим пациентом. Больного просят в спокойной обстановке (вечером в палате стационара или в домашних условиях) вспомнить все ЛС, которые, с его точки зрения, он «не переносит», и описать симптомы, вызываемые приемом каждого такого препарата.
Еще одна ситуация, с которой может столкнуться врач-аллерголог во время консультации пациента, направленного с предполагаемой ЛГЧ, - это «совпадающие реакции», вызванные другими (нелекарственными) факторами: травмой, обусловленной диагностической процедурой, или операцией, инфекцией и пр. Например, локальное возникновение отека, эритемы, инфильтрата расценивается как лекарственная аллергия, если больной при этом принимал антибиотики или ему вводились местные анестетики или другие ЛС. Такие пациенты часто направляются хирургами, стоматологами, оториноларингологами и другими специалистами, которые в своей практике используют различные диагностические и лечебные травматичные манипуляции. В этих случаях, кроме тщательного сбора анамнеза, помогает также анализ медицинской документации пациента.
Шаг 2. Исключение использования ЛС, индуцировавшего реакцию (оценка эффекта элиминации), является обязательной мерой, необходимой как для диагностики, так и для терапии ЛГЧ [3-5]. Если признаки ЛГЧ появились на фоне приема нескольких препаратов, необходимо отменить (или заменить) все подозрительные ЛС, обращая внимание на последствия прекращения их приема. При одних клинических формах (например крапивнице) эффект элиминации, как правило, будет
■
Ы "ч
г4
заметен быстро, а при других (DRESS-синдроме) будет замедленным. Если, несмотря на отмену вероятного причинно-значимого ЛС, положительной динамики нет или признаки болезни прогрессируют, то необходимо продолжить поиск другой (в том числе скрытой) лекарственной причины или пересмотреть диагноз. Например, индуцировать ЛГЧ может не препарат, принимаемый внутрь, а компонент импланта (стоматологического, ортопедического, коронарного или другого стента или внутриматочного контрацептива). При макулопа-пулезной экзантеме (МПЭ) или многоформной эритеме (МЭ) этиология болезни может быть инфекционной природы, т.е. не связанной с ЛГЧ.
Шаг 3: специфическая лабораторная диагностика. В настоящее время разработан ряд тестов in vitro для диагностики лекарственных аллергических реакций всех типов (I, II, III, IV) и неиммунологической ЛГЧ при некоторых клинических проявлениях [4-6]. При подозрении на анафилаксию исследуют сывороточные уровни гистамина и триптазы в ближайшие минуты и часы после реакции. При немедленной аллергической ЛГЧ определяют специфические IgE к некоторым ЛС и их метаболитам (в основном к пенициллинам), используют разные модификации теста активации базофилов при лекарственной IgE-опосредованной аллергии и неиммунологической гиперчувствительности. При лекарственных цитопениях, васкулитах и сывороточной болезни возможно обнаружение специфических IgM или IgG к некоторым ЛС. Для доказательства специфической активации Т-клеток при ГЧЗТ, индуцированной ЛС, применяют тест трансформации лимфоцитов и другие методы. Проведение этих исследований возможно в отдельных высокоспециализированных клиниках и лабораториях. Но даже и там, где эти методы диагностики доступны, их чувствительность и специфичность экспертами оцениваются неоднозначно, поэтому они пока не рекомендованы для широкого использования.
В условиях реальной клинической практики для выявления этиологически значимого ЛС переходят к следующим этапам. Если при острой реакции ЛГЧ ее причина не была достоверно установлена (что бывает при развитии болезни на фоне полипрагмазии), но эти препараты являются необходимыми для постоянного приема или могут понадобиться в будущем и их нельзя заменить ЛС другого строения или механизма действия, то после выздоровления пациенту рекомендуются специфические лекарственные кожные тесты и/или провокационные пробы. Предпочтительно проводить тестирование с ЛС через 4-6 недель после перенесенной острой реакции, так как в это время наблюдается наиболее высокая чувствительность проб [4-6], но положительные результаты можно получить и спустя несколько месяцев и даже лет.
Шаг 4: кожные тесты для диагностики лекарственной аллергии относятся к тем же трем видам, что и при других аллергических заболеваниях: prick-тест,
или тест уколом (ТУ); внутрикожный тест (ВТ) и пластырный (ра1сЬ-тест), или аппликационный, тест (АТ). Они применяются для специфической (этиологической) диагностики и подтверждают иммунологическую реакцию на определенные ЛС. Кожные тесты доступны для проведения в реальной клинической практике, просты в исполнении и недороги. Но такие их достоинства, как легкость техники выполнения и малозатратность, нивелируются недостатками, главными из которых являются низкая чувствительность и специфичность проб с большинством ЛС. Низкая чувствительность связана с тем, что аллергеном во многих случаях является не натив-ный препарат, а его метаболит.
Показания к проведению кожных проб с ЛС [4, 5]:
• вероятная лекарственная аллергия в анамнезе при необходимости проведения терапии подозреваемым ЛС и невозможности его замены;
• аллергические реакции в анамнезе от одновременного применения двух медикаментов и более при витальных показаниях к назначению одного из них.
Противопоказания для кожных тестов с ЛС. Существуют общепринятые противопоказания для проб с любыми аллергенами, такие как: обострение основного заболевания, сопутствующие острые заболевания, обострение или декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний, психические заболевания в период обострения, беременность, лактация, детский возраст до 3 лет [7]. Для кожных тестов с ЛС противопоказанием является также анафилаксия в анамнезе, вызванная предполагаемым «лекарством-виновником». Однако это относится, главным образом, к внутрикожному введению ЛС и к данным анамнеза, которым можно доверять. Кроме того, относительным противопоказанием к ВТ с лекарствами служат тяжелые реакции ГЧЗТ в анамнезе (ССД/ТЭН, ОВ.Б88-синдром), так как описаны редкие случаи провокации повторного развития этих заболеваний после внутрикожных проб [4].
На возможность проведения и результаты кожных проб влияет ряд факторов. В первую очередь речь идет о лекарственных препаратах, снижающих кожную реактивность, которые на данный момент принимает пациент [8]. В таблице 1 приведены данные о ЛС и временных интервалах, в течение которых следует воздержаться от кожного тестирования, чтобы исключить ложноотрицательные результаты проб на фоне приема некоторых лекарств.
Кроме того, известно, что, с одной стороны, после системной аллергической реакции кожные пробы могут быть отрицательными в течение 4-6 недель. С другой стороны, в случае необходимости кожного тестирования с лекарствами наиболее достоверные результаты получают в течение 3-4 месяцев после произошедшей острой реакции ЛГЧ [9].
г #/
Кожная реактивность может быть сниженной у пожилых людей. Трудности с проведением и интерпретацией кожных проб возникают также при распространенном поражении кожных покровов (атопический дерматит, ихтиоз), способствующем ложноотрицательным результатам, и при дермографизме, обусловливающем ложнопо-ложительный результат тестов. На кожную реактивность влияют физиологические (генетические) особенности пациента и время суток проведения проб (наибольшая чувствительность отмечается утром в 8-10 часов).
Таблица 1. Влияние различных лекарств на выраженность кожных проб [8]
Лекарственные средства Степень подавления кожной пробы Продолжительность отмены препарата до постановки пробы
Антигистаминные (системные]
1-е поколение антагонистов Н1-рецепторов +++ Более 2 дней
2-е поколение антагонистов Н1-рецепторов +++ 7 дней
кетотифен +++ Более 5 дней
антагонисты Н2-рецепторов 0/+
Глюкокортикостероиды
топические (на месте тестирования) + Более 1 недели (зависит от дозы и продолжительности лечения)
назальные 0
ингаляционные 0
системные / короткого действия (до 10 дней) < 50 мг/день (по преднизолону) > 50 мг/день (по преднизолону) 0/(+) (+) Более 3 дней Более 1 недели1
системные / длительно действующие (> 10 дней) < 10 мг/день (по преднизолону) > 10 мг/день (по преднизолону) 0 0 Более 3 недель1
Топические ингибиторы кальциневрина + Более 1 недели
Другие системные препараты • омализумаб • антагонисты рецепторов лейкотриенов • циклоспорин А • теофиллин • агонисты в-адренорецепторов ++ 0 0 0 0 Более 4 недель
Антидепрессанты
фенотиазиновые До ++
доксепин ++ До 10 дней
дезипрамин/имипрамин ++ 7 дней
ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, сертралин) 0 3 дня
Примечание: 0 - не доказано; (+) - возможно подавление; + - слабое; ++ -среднее; +++ - сильное.
1 ретроспективное исследование не выявило влияния на кожные пробы преднизолона в дозе 10-60 мг в течение > 2 лет.
Таблица 2. Неирритативные концентрации бета-лактамных антибиотиков для различных кожных тестов [9]
Лекарства Тест уколом Внутрикожный Аппликационный
Бензилпенициллин 10 000 ЕД 10 000 ЕД 5%*
Амоксициллин 20 мг/мл 20 мг/мл 5%*
Ампициллин 20 мг/мл 20 мг/мл 5%*
Цефалоспорины 2 мг/мл 2 мг/мл 5%*
* 5% растворы лекарств в вазелине.
Обнаружено также, что ультрафиолетовое облучение (УФО) области постановки теста уколом существенно уменьшает размер волдыря [8].
Кожные пробы может проводить только аллерголог-иммунолог (или обученная медицинская сестра под контролем врача) в условиях аллергологического кабинета, оснащенного препаратами и устройствами для оказания неотложной помощи, и только после подписания информированного согласия пациентом. ТУ и АТ при учете противопоказаний достаточно безопасны, а ВТ в редких случаях способен приводить к фатальным последствиям (особенно при анамнезе немедленной аллергии к бета-лактамам), поэтому его рекомендуется проводить в стационаре.
Техника проведения кожных проб с лекарствами и количественная оценка результата соответствует стандартному подходу, принятому в российской аллергологии [7].
Многие ЛС могут вызывать ирритативный эффект (неспецифическое раздражение кожи, проявляющееся гиперемией/эритемой), особенно при внутрикожном введении. Поэтому для кожных проб используются неирритативные концентрации Л С. В таблицах 2-4 приведены концентрации ЛС для различных кожных тестов в соответствии с международными рекомендациями [9].
Для диагностики лекарственной немедленной аллергии применяют ТУ и ВТ. Положительный ответ в виде волдыря и гиперемии, появляющийся в течение 15-20 минут, указывает на присутствие специфичного к лекарству на тучных клетках пациента и подтверждает реакцию I типа. Однако надо иметь в виду, что ряд ЛС (например, опиоиды, фторхинолоны и ван-комицин) при внутрикожном введении индуцируют неиммунологическое (т.е. без участия 1§Б-антител) высвобождение медиаторов тучных клеток кожи и приводят к развитию классического волдыря с псевдоподиями и выраженной гиперемией. При этом немедленная системная реакция ЛГЧ при лечении данным препаратом в последующем не развивается, что подтверждается провокационной пробой.
При кожном тестировании с ЛС используется на-тивная (неметаболизированная) форма препарата, и это может выявить аллергию только у части пациентов. Для большинства ЛС не определен полный спектр метаболитов и промежуточных форм, которые стимулируют развитие аллергии, а реагенты для тестирования отсутствуют. Пенициллин является единственным исключением из этого правила, для него были охарактеризованы метаболиты и комплексы «метаболит/белок», необходимые для наиболее полного выявления пациентов с аллергией. Большая часть антигенных детерминант пенициллина, связанных с белками-носителями, представлена пенициллоиловой группой (большая детерминанта). К малым детерминантам относятся бензилпенициллин,
56
#
ж/
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Группы ЛС и генерические названия Тест уколом Внутрикожный тест Аппликационный тест
Антикоагулянты: • гепарины • гепариноиды Неразведенные Неразведенные Разведение 1/10 Разведение 1/10 Неразведенные Неразведенные
Соли платины: • Carboplatin • Cisplatin 10 мг/мл 1 мг/мл 1 мг/мл 0,1 мг/мл Не рекомендуется Не рекомендуется
НПВС: • пиразолоны (метамизол, парацетамол и др.) • коксибы • другие НПВС (аспирин, диклофенак, кетопрофен, мелоксикам и др.) Порошок Порошок Порошок 0,1 мг/мл 0,1 мг/мл 10% р-р в вазелине 10% р-р в вазелине 10% р-р в вазелине
Биологические препараты: • Adalimumab • Etanercept • Infliximab • Omalizumab 50 мг/мл 25 мг/мл 10 мг/мл 1,25 мг/мл 50 мг/мл 5 мг/мл 10 мг/мл 1,25 мг/мл Неразведенный Не рекомендуется Не рекомендуется Не рекомендуется
Другие препараты: • местные анестетики • ингибиторы протонной помпы • антиконвульсанты* • йодсодержащие рентгенконтрастные вещества • Gadolinium chelates • Patent blue • Methylene blue • Fluorescein • Chlorhexidine digluconate Неразведенные Неразведенные Не рекомендуется Неразведенные Неразведенный Неразведенный Неразведенный Неразведенный 5 мг/мл Разведение 1/10 40 мг/мл Не рекомендуется Разведение 1/10 Разведение 1/10 Разведение 1/10 Разведение 1/100 Разведение 1/10 0,002 мг/мл Неразведенные 10% р-р в вазелине 10% р-р в вазелине Неразведенные Не рекомендуется Не рекомендуется Не рекомендуется Неразведенный 1% р-р в вазелине
* При анамнезе тяжелых системных реакций ГЧЗТ (ССД/ТЭН, DRESS-синдром) аппликационный тест начинают с 1% раствора (р-ра) в вазелине. Таблица 4. Неирритативные концентрации для тестов с лекарствами, применяемыми в периоперационном периоде [10]
Лекарства Тест уколом Внутрикожный тест
Генерические Концентрация неразведенного лекарства, Разведение Максимальная концентрация, Разведение Максимальная концентрация,
названия мг/мл мг/мл мг/мл
Thiopental 25 Неразведенный 25 1/10 2,5
Propofol 10 Неразведенный 10 1/10 1
Ketamine 10 Неразведенный 10 1/10 1
Etomidate 2 Неразведенный 2 1/10 0,2
Midazolam 5 Неразведенный 5 1/10 0,5
Fentanyl 0,05 Неразведенный 0,05 1/10 0,005
Alfentanil 0,5 Неразведенный 0,5 1/10 0,05
Sufentanil 0,005 Неразведенный 0,005 1/10 0,0005
Remifentanil 0,05 Неразведенный 0,05 1/10 0,005
Morphine 10 1/10 1 1/1000 0,01
Atracurium 10 1/10 1 1/1000 0,01
Cisatracurium 2 Неразведенный 2 1/100 0,02
Mivacurium 2 1/10 0,2 1/1000 0,002
Rocuronium 10 Неразведенный 10 1/200 0,05
Vecuronium 4 Неразведенный 4 1/10 0,4
Suxamethonium 50 1/5 10 1/500 0,1
бензилпенициллоат и бензилпениллоат. Однако диагностические аллергены с этими детерминантами недоступны для клинической практики в большинстве стран. В то же время ТУ и ВК с нативным пенициллином (особенно бензилпенициллином) обладают высокой чувствительностью и отрицательной прогностической ценностью, т.е. при негативном результате проб немедленные аллергические реакции в клинической ситуации развиваются крайне редко [4].
Кроме пенициллина, определен еще ряд ЛС с на-тивной (неметаболизированной) формой, с которыми кожные тесты оказались информативны для диагностики немедленной аллергии [4, 6]:
• другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспо-рины и имипенем);
• нервно-мышечные блокаторы и синие красители, используемые для локализации лимфатических узлов во время операции;
карбоплатин и другие препараты платины; пиразолоны, такие как метамизол; местные анестетики;
тиобарбитураты (например, тиопентал натрия); лечебные моноклональные антитела.
Начинают тестирование с ТУ при отрицательных или сомнительных результатах переходят на ВТ, характеризующийся большей чувствительностью (но меньшей специфичностью). Для ТУ и ВТ используют стерильные растворы ЛС. В типичных случаях кожная реакция возникает через 15-20 минут, но бывает и более медленное развитие волдыря и эритемы - в течение часа. При внутрикожном введении ЛС иногда на протяжении 2-6 часов формируется папула, вероятно отражающая позднюю фазу 1§Б-зависимой аллергии, обусловленной вторичными эффекторными клетками - эозинофилами и нейтрофилами. Развитие папулы спустя 24-72 часа характерно для ГЧЗТ. Немедленный ответ (в течение часа)
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Jit
т
57
Л - i
щ
свидетельствует о сенсибилизации при условии использования нераздражающих концентраций препарата. Отрицательный результат не исключает аллергию, так как у пациента может быть иммунологическая реакция на метаболиты ЛС. То есть в условиях клинической ситуации при лечении данным препаратом нельзя полностью исключить возникновение реакции, индуцированной связыванием лекарства с 1§Б.
ТУ и ВТ чаще выполняют на коже ладонной стороны предплечья, отступив не менее 2-3 см от запястья и локтевой ямки, но можно также на коже спины. Известно, что кожа в области спины чувствительнее, чем кожа предплечья, поэтому можно получить более выраженные результаты. Расстояние между отдельными пробами должно быть не менее 2 см.
Для диагностики лекарственных иммунологических реакций II и III типа кожные тесты не применяются вследствие их неинформативности.
IV тип аллергии выявляется с помощью двух видов проб: АТ и ВТ с последующей оценкой замедленной кожной реакции. АТ в сравнении с ВТ обладает большей специфичностью, но меньшей чувствительностью и значительно более безопасен, так как редко дает системные реакции. Он не травматичен и поэтому может при необходимости применяться у детей. Вследствие перечисленных обстоятельств тестирование при лекарственной ГЧЗТ всегда начинают с АТ.
АТ используется для специфической диагностики при АКД, фиксированной эритеме (ФЭ), МПЭ, эритродермии, остром генерализованном экзантематоз-ном пустулезе (ОГЭП), «синдроме бабуина», ССД/ТЭН и ОВБ88-синдроме. Информативность (прогностическая ценность) АТ зависит от фармакологического класса ЛС, лекарственной формы, используемой для теста, концентрации вещества, его растворителя и иммуно-патогенеза ЛГЧ. По данным нескольких исследований, АТ обладает меньшей чувствительностью у пациентов с анамнезом системных буллезных реакций. Так, например, при ССД/ТЭН положительный результат регистрируется в 9-23% случаев, причем что такое тестирование не опасно, вопреки ранее существовавшему мнению (не описано случаев развития повторных эпизодов этих синдромов после АТ) [4]. Напротив, при БВБ88-син-дроме, особенно если это событие было недавно, АТ обладает высокой чувствительностью и может приводить к системным реакциям, правда обычно нетяжелым (преимущественно в виде транзиторной генерализованной экзантемы). АТ может быть полезным при диагностике аллергии к противосудорожным препаратам и различным антибиотикам, но не всегда помогает при использовании широкого спектра ЛС. Известно, что положительный АТ у пациентов с развитием экзантемы при лечении антибиотиками наблюдается чаще (от 10 до 46%) по сравнению с теми, у кого в анамнезе были высыпания на фоне применения других ЛС (10-11%). Внутри
класса антибиотиков частота позитивного АТ выше с аминопенициллинами, цефалоспоринами, пристина-мицином и клиндамицином по сравнению с макролидами, тетрациклинами и хинолонами.
Следует отметить, что до настоящего времени АТ с лекарствами не является стандартизованным (применять ли ЛС в его нативной, т.е. неизмененной, лечебной форме, смешивать с физиологическим раствором или с вазелином, какие концентрации использовать и пр.). Официнальные мази, кремы, гели, готовые стабильные растворы (например, глазные капли) апплицируют на кожу, как правило, в неизмененном виде. Порошки ЛС для приготовления растворов для внутривенного введения и растертые таблетки для приема внутрь обычно смешивают с вазелином или 0,9% физиологическим раствором. Готовые растворы для внутривенного введения с высокой концентрацией действующего вещества способны давать ирритативный эффект при длительной аппликации на кожу, поэтому их тоже дополнительно разводят. В соответствии с согласованными международными рекомендациями, разные ЛС в ра1еЬ-тесте используются в виде 1/5/10% раствора в вазелине, при этом более высокая концентрация может вызывать неспецифическое раздражение кожи, а более низкая - обладать меньшей чувствительностью [9]. Однако в исследовании, проведенном в Институте иммунологии Федерального медико-биологического агентства, было показано, что при специфической диагностике ГЧЗТ к бета-лактамам даже их 20% растворы в вазелине не вызывали иррита-тивного эффекта, и при этом чувствительность теста с аминопенициллинами достигала 84,6% [10].
Обычное место фиксации ЛС - это кожа верхней части спины, но можно использовать внутреннюю часть предплечья и наружную область плеча или бедер. При ФЭ препарат наносят на поствоспалительные пигментированные пятна и для контроля на интактную кожу, есть также данные, что при ОГЭП и «синдроме бабуина» чаще развивается положительный ответ, если аппликацию проводить в местах, где были высыпания в острую фазу болезни. Стандартный период контакта ЛС с кожей при АТ продолжается 48 часов, но положительный ответ может развиться уже через 24 часа, а иногда и раньше, поэтому, если тест проводится амбулаторно, пациент должен получить подробные инструкции, на какие ощущения в месте окклюзии ЛС он должен обращать внимание (зуд, жжение, боль) и как он может самостоятельно снять диагностический пластырь. Пациенту следует также рекомендовать сделать фотографии места аппликации. В типичной ситуации оценивают выраженность реакции через 48, 72 и 96 часов. Известны случаи развития положительного ответа и спустя более длительное время.
При фотоаллергическом контактном дерматите используется фотопатч-тест - аппликация подозреваемого компонента препарата в течение 48 часов и последующее селективное применение УФО-А (УФО с длиной
волны 320-400 нм). При этом на другом участке кожи (контрольном), полностью защищенном от света, проводится обычный АТ с тем же ЛС. Если выполняется только стандартный АТ с ЛС без последующего облучения, то в значительном числе случаев отмечается ги-подиагностика фотоаллергии и может быть установлен неверный диагноз идиопатического светочувствительного заболевания. Соответственно, не происходит отмены причинно-значимого ЛС, и заболевание прогрессирует [11].
ВТ с оценкой замедленной реакции проводится при отрицательном результате АТ при таких нозологических формах, как МПЭ, ФЭ, ОГЭП, «синдром бабуина», ССД/ТЭН, ОВБ88-синдром. Для ВТ используют только официнальные стерильные растворы для инъекционного введения в неирритативных концентрациях (разведение в 100-1000 раз). И даже при таком низком содержании вещества может наблюдаться немедленная реакция в виде неспецифического раздражения, но она, как правило, проходит в течение 1-2 часов в отличие от замедленного иммунного ответа, который со временем только нарастает. Чтобы оценить ирритативный потенциал ЛС и исключить немедленную ^-опосредованную реакцию, рекомендуется сначала сделать ТУ с нативным препаратом. При этом, как и при классическом ТУ, обязательны два контроля: отрицательный и положительный (гиста-мин). Затем при негативном ответе на ТУ начинается ин-традермальное введение ЛС по стандартной технологии ВТ. Сначала оценивают немедленную реакцию (волдырь и гиперемия), затем отсроченную через 6-12 часов (эритема и папула) и, наконец, замедленную через 24-48 часов. В редких случаях, как и при АТ, локальный иммунный ответ может развиться и позже.
При тяжелых системных реакциях лекарственной ГЧЗТ следует очень тщательно подходить к оценке необходимости проведения ВТ, так как иногда возникают генерализованные кожные высыпания (в основном при ОВБ88-синдроме), без возобновления всей системной картины болезни [4]. В то же время надо иметь в виду, что при проведении внутрикожных проб (и очень редко аппликационных) для диагностики ГЧЗТ, кроме высыпаний, могут наблюдаться замедленные (через несколько часов) системные реакции в виде лихорадки, миал-гии, артралгии.
В ряде исследований показано, что результативность специфической диагностики лекарственной ГЧЗТ повышается при комбинированном использовании АТ и ВТ. Такие данные получены при проведении двух видов тестов с метамизолом натрия у больных с МПЭ и ФЭ, у пациентов с анамнезом замедленной аллергии к йодсодержащим рентгенконтрастным веществам, а также при ГЧЗТ к бета-лактамам и другим ЛС. Важно подчеркнуть, что кожные тесты при лекарственной ГЧЗТ могут сохранять чувствительность спустя годы после перенесенной реакции [4, 10]. Например,
в исследовании Т.С. Романовой и соавт. максимальный интервал между положительным результатом тестирования и перенесенной реакцией был 37 лет, а средний -55,4 месяца. Чувствительность ВТ в изучаемой группе больных составила 69,2%, а при комбинации АТ и ВТ достигла 94,7% [10].
Шаг 5: провокационный дозированный тест (ПДТ) заключается во введении постепенно повышающихся доз подозреваемого препарата под тщательным наблюдением врача-аллерголога и основан на том принципе, что для появления симптомов необходимо определенное количество ЛС. Широко распространена точка зрения, что ПДТ служит «золотым стандартом» в диагностике ЛГЧ, когда все возможные исследования (кожные и лабораторные тесты) были проведены, но причина осталась неясной. Однако в реальной клинической практике информативные специфические лабораторные исследования не доступны, а кожные тесты со многими ЛС характеризуются низкой специфичностью и чувствительностью, в том числе и потому, что с их помощью возможно диагностировать только иммунологические реакции. При неиммунологической ЛГЧ (классические примеры - аспирин-зависимая бронхиальная астма и крапивница/ангиоотек) кожные тесты не применяются. Поэтому в ряде случаев специфическую диагностику ЛГЧ сразу начинают с ПДТ, если для этой цели недостаточно данных анамнеза. При истинной аллергии, которую не удалось доказать с помощью кожных проб, достоинством ПДТ является возможность подтверждения или исключения реакции на метаболиты лекарственного вещества, так как в кожных тестах определяется иммунологический ответ на натив-ный препарат.
Показания для лекарственного провокационного теста [4]:
• исключение ЛГЧ при сомнительных (нечетких) данных анамнеза;
• окончательное установление диагноза при характерном анамнезе ЛГЧ, но при отрицательных, сомнительных или недоступных других аллерго-логических тестах;
• подтверждение/исключение немедленного типа лекарственной аллергии у пациентов с экзантемами при лечении аминопенициллином и негативными кожными и in vitro тестами;
• исключение перекрестной реактивности препаратов, близких по структуре/действию к лекарствам, ранее вызывавшим у пациента проявления ЛГЧ (особенно актуально для местных анестетиков и НПВС);
• доказательство безопасности препаратов, фармакологически и/или структурно не связанных с лекарствами, ранее вызывавшими у пациента истинные проявления ЛГЧ. Особенно актуально для больных с тревогой и депрессией!
' П
ш
да
Mi
Необходимо подчеркнуть несколько важных моментов. Во многих случаях ПДТ проводится не столько для подтверждения, сколько для исключения ЛГЧ, т.е. когда возникновение лекарственно-индуцированной реакции маловероятно. Отрицательные результаты ПДТ позволяют убедить и пациента, и направившего его врача в безопасности лечения подозреваемым ЛС, в возможности использования местной анестезии, проведении необходимого рентгеноконтрастного исследования, а также в отсутствии перекрестных реакций с лекарствами другого класса (или даже в пределах одной группы, но с отличающейся фармакологической структурой - например, бета-лактамы с разными боковыми цепями) и т.д.
В более редких случаях ПДТ используется для подтверждения диагноза у пациентов с анамнезом нетяжелых, предположительно аллергических реакций, но с отрицательными или сомнительными результатами кожных проб и/или тестов in vitro. Эта ситуация касается, например, вероятной ЛГЧ к аминопенициллинам с клиническими проявлениями МПЭ. Такая экзантема действительно может быть проявлением лекарственной аллергии, но нередко она связана с вирусной инфекцией: или как с единственной причиной, или индуцируется совместно с инфекционным агентом и ЛС, особенно у детей, подростков и лиц молодого возраста. Другая ситуация - ФЭ, возникшая на фоне приема нескольких препаратов, когда проведенные кожные тесты оказались отрицательными. В этом случае развитие яркой картины рецидива ФЭ после приема одного из подозреваемых ЛС подтверждает этиологический диагноз.
Противопоказания к лекарственной провокации. ПДТ не проводится при убедительных данных анамнеза, свидетельствующих о ЛГЧ, а также при положительных кожных тестах, специфичность которых не вызывает сомнения. Провокация не применяется при указаниях в анамнезе на вероятную связь ЛС с возникновением анафилаксии, эксфолиативной эритродер-мии, ССД/ТЭН, DRESS-синдрома (во всех этих случаях используются кожные пробы и, при возможности, современные специфические лабораторные тесты). Даже незначительное количество подозреваемого лекарства может реактивировать иммунологические реакции, лежащие в основе этих заболеваний, затем ответ может усилиться и привести к тяжелому рецидиву, несмотря на прекращение введения ЛС. То же относится и к таким проявлениям ЛГЧ, как волчанка, системный васкулит, цитопении и поражение паренхиматозных органов (гепатит, нефрит, пневмонит и др.), при которых не применяются и кожные тесты вследствие их неинформативности. Кроме того, существуют и общие противопоказания к кожным тестам, описанные выше. ПДТ никогда не проводится пациентам, у которых в анамнезе нет указаний на возможную ЛГЧ. Другими словами, тестирование с лекарствами не может использоваться «на всякий случай» и «для успокоения» больного и врача.
Основные условия проведения ПДТ:
• проба может проводиться только в стационаре в аллергологическом отделении сертифицированным персоналом;
• могут потребоваться реанимационные мероприятия, поэтому должны быть доступны препараты и оборудование для оказания неотложной помощи;
• пациент должен находиться в стабильном клиническом состоянии;
• у больных астмой исходный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять не менее 70% должной величины и вариабельность ПСВ не более 20%. Обязательным требованием является подписание
информированного согласия пациентом (родителем/опекуном). ПДТ возможно проводить у детей с 5-7-летнего возраста по очень строгим показаниям: необходимость назначения ЛС, к которому подозревается гиперчувствительность, невозможность заменить его другим препаратом и при неинформативности других методов исследования. Такие ситуации могут возникать у детей при развитии симптомов ЛГЧ в периоперационном периоде и потребности в повторной операции (например в связи с врожденной патологией). Всегда необходима индивидуальная оценка риска/пользы для проведения ПДТ [4, 5].
Несмотря на то что международными позиционными документами допускается использование ПДТ в амбулаторных условиях при нетяжелых реакциях лекарственной ГЧЗТ, в России регламентировано его проведение только в стационаре в условиях полной готовности к оказанию неотложной помощи [3]. Следует отметить, что подъязычный провокационный тест, упоминаемый в клинических рекомендациях, не относится к общепризнанным и не стандартизован. Он может быть информативным при анамнезе немедленной ЛГЧ (аллергической или неиммунологической) с клиническими проявлениями в виде острой крапивницы, ангиоотека (как локального в полости рта, так и генерализованного), а также анафилаксии, но такая провокация является чрезвычайно опасной, поэтому необходимость ее проведения должна решаться только коллегиально после взвешивания всех аргументов «за» и «против».
Ограничения (недостатки) лекарственной провокации [4, 5]:
• ПДТ помогает в определении этиологии, но не патогенеза ЛГЧ;
• интенсивность клинических проявлений ПДТ не является абсолютно прогнозируемой;
• предсказательная ценность ПДТ (т.е. вероятность развития ЛГЧ в реальной клинической ситуации) зависит от типа реакции и класса ЛС;
• ПДТ может спровоцировать усиление реакции у сенсибилизированного пациента;
• ПДТ может вызвать сенсибилизацию у ранее не сенсибилизированного пациента;
г<
стандартизация ПДТ является сложной; протоколы ПДТ разработаны для узкого круга реакций и ЛС;
существует достаточное количество причин для ложноположительных и ложноотрицательных результатов ПДТ. Возможные причины ложноположительного ПДТ: психогенные реакции (гипервентиляционный синдром, вазовагальный обморок и др.); предсуществующие симптомы (например у больных хронической крапивницей); лекарственно-индуцированное усиление предсуще-ствующих болезней (нарушения ритма на фоне ПДТ с местными анестетиками, рвота и/или диарея при тестах с антибиотиками у пациентов с хронической патологией желудочно-кишечного тракта и др.);
• аггравация и самоповреждение у пациентов с психопатологией.
Следует при этом отметить, что врач - аллерголог-иммунолог с большим опытом диагностики ЛГЧ в большинстве случаев может достаточно легко дифференцировать истинные и ложноположительные реакции. Возможные причины ложноотрицательного ПДТ:
• тестирование на фоне приема противоаллергических препаратов, отмена которых невозможна;
• невозможность моделирования воздействия кофакторов ЛГЧ, таких как вирусная инфекция, лихорадка, УФ-излучение, физическая нагрузка и др.;
• экспозиция испытуемого ЛС и/или последующее наблюдение недостаточно продолжительны;
• слишком короткий или слишком длинный интервал времени после перенесенной реакции ЛГЧ;
• недостаточная провокационная доза ЛС;
• развитие эффекта десенситизации в процессе ПДТ. Невозможность полного воспроизведения реальных условий, которые способствовали формированию ЛГЧ, приводит к тому, что отрицательный результат ПДТ не дает полной гарантии отсутствия в последующем реакций ЛГЧ на данный препарат. Важно подчеркнуть, что в случаях ГЧЗТ реакция может проявиться поздно: через 7-10 дней после старта фармакотерапии. Немногочисленные исследования отрицательной прогностической ценности ПДТ, касающиеся немедленной ЛГЧ к бета-лактамным антибиотикам и НПВС, показали, что в клинической ситуации повторные реакции у детей возникали в 5,5% случаев, преимущественно в виде крапивницы. При ГЧЗТ у взрослых получены близкие результаты: у 7,6% пациентов с отрицательным ответом на провокацию при терапевтическом назначении того же бета-лактамного антибиотика аллергические реакции все-таки развивалась, но они были замедленными и нетяжелыми [4]. Особую осторожность надо проявлять у пациентов с недавно произошедшими немедленными реакциями, у которых лечение этим ЛС (или близким к нему), несмотря на отрицательный результат ПДТ, следует проводить под наблюдением врача.
Выполнение ПДТ [4, 5]. В качестве агентов для провокации обычно используются коммерческие препараты для лечения, так как нет стандартизированных лекарственных форм для ПДТ. Следует отдавать предпочтение тем лекарственным формам, где не содержатся ингредиенты, которые сами могут вызывать гиперчувствительность (желатин, лактоза и др.), а также не рекомендуется использовать комбинированные ЛС (например, амоксициллин + клавулановая кислота или артикаин с эпинефрином).
Параметры дозирования тестируемых препаратов и временные интервалы зависят от многих факторов: класса ЛС, пути введения, состояния здоровья пациента и препаратов, которые он принимает по поводу сопутствующих заболеваний, от типа предполагаемой реакции и ее тяжести по данным анамнеза и др. В целях безопасности больного предпочтительно начинать исследование с минимально низких доз перорально, однако если предполагаемый «виновник» ранее применялся парентерально и будет использоваться так же в дальнейшем, то заканчивают ПДТ в максимально приближенных условиях к естественной экспозиции.
Пациентам с болезненным состоянием тревоги и другими субъективными реакциями, которые были расценены какими-либо специалистами как «лекарственная аллергия» и послужили основанием для направления к аллергологу с целью диагностики ЛГЧ, провокационные тесты проводятся в условиях плацебо-контроля. Это необходимо для исключения ложноположительного результата у пациентов с особым типом личности и непреднамеренными невротическими реакциями на прием различных ЛС, возникающими нередко как «страх ожидания» после пугающего опыта предшествующего лечения, завершившегося развитием или истинной ЛГЧ, или другими выраженными побочными эффектами. Реакция, вызванная плацебо, убеждает клинициста и пациента в том, что предыдущий ответ не был связан с подозреваемым лекарством (одним или несколькими). Как правило, после плацебоконтролируемого «входного» провокационного теста и психотерапевтической беседы с пациентом дальнейшее постепенное ступенчатое наращивание дозы необходимого ЛС проходит без осложнений.
К часто применяемым стандартизованным протоколам относятся ПДТ с аспирином, местными анестетиками и бета-лактамными антибиотиками.
ПДТ с аспирином/ацетилсалициловой кислотой (АСК) наиболее часто используется для диагностики аспи-рин-индуцированного респираторного заболевания (АИРЗ). Показания к ПДТ при АИРЗ [12]:
• клинические признаки АИРЗ, но отсутствие четких указаний в анамнезе на гиперчувствительность к АСК и/или НПВС;
• подтверждение/исключение ЛГЧ к АСК при необходимости лечения пациента препаратами АСК и/или НПВС;
• начало десенситизации АСК.
' П
ш
Несмотря на то что у пациентов с АИРЗ регистрируется гиперчувствительность не только к АСК, но и к другим НПВС, стандартизованным ПДТ является только аспириновый. Существует несколько его модификаций:
1) пероральный простой слепой плацебоконтроли-руемый тест с АСК;
2) ингаляционный простой слепой плацебоконтро-лируемый тест с лизин-аспирином (специальная растворимая форма аспирина, в РФ не зарегистрирована);
3) назальный простой слепой плацебоконтролируе-мый тест с лизин-аспирином.
Для пероральной провокации аспирин (порошок АСК) строго дозируется с помощью аптечных электронных весов, помещается в желатиновые капсулы и каждая доза маркируется. Плацебо (сахарная пудра) также запечатывается в идентичные желатиновые капсулы. В современном Европейском согласительном документе по диагностике и лечению гиперчувствительности к НПВС рекомендуется следующий протокол и режим дозирования АСК [12]: в первый день четырехкратно с интервалом в 1,5 часа дается плацебо, во второй день проводится сама проба. Начальная доза АСК, в зависимости от предполагаемой чувствительности пациента, составляет 10 мг или 27 мг, а затем наращивается каждые 1,5 часа: 44, 117, 312, 500 мг.
ПДТ считается положительным при снижении ОФВ1 на > 20% от исходного. Как правило, значимое снижение ОФВ1 сопровождается клиническими признаками бронхиальной обструкции (ощущение затрудненного дыхания, свистящее дыхание, сухие хрипы при аускультации), могут быть и другие симптомы (кашель, чихание, ринорея, покраснение глаз, лица и др.).
ПДТ расценивается как позитивный также в тех случаях, когда ОФВ1 не снижается более 20%, но при этом наблюдаются яркие экстрабронхиальные проявления АИРЗ, главным образом выраженная ринорея и блокада носа. В такой ситуации клиницист останавливает пробу после любой дозы АСК, не дожидаясь снижения ОФВ1. Все результаты тщательно регистрируются, в том числе время появления каждого симптома и доза аспирина, которая вызвала реакцию.
Главными требованиями к безопасности ПДТ являются постепенное повышение дозы АСК и тщательный мониторинг состояния пациента. При положительной реакции пациенту вводится преднизолон (или эквивалент) 1 мг/кг внутривенно или внутрь, бронхиальная обструкция купируется ингаляционными ^2-агонистами быстрого действия. Для уменьшения выраженной ринореи, чихания, отека слизистых добавляют антигистаминные препараты. Снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст. или > 40% от исходного требует введения 0,3-0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина внутримышечно. В редких
случаях описано развитие тяжелого обострения бронхиальной астмы (астматического статуса) и рефрактерного к терапии анафилактического шока. Лечение таких состояний проводится в отделении интенсивной терапии в соответствии с общепринятыми стандартами.
ПДТ по подобному протоколу наращивания дозы АСК может использоваться и с целью выявления ЛГЧ у больных с аспирин/НПВС-чувствительной крапивницей и ангиоотеком.
Тестирование с местными анестетиками (МА) в практике аллергологических отделений, занимающихся диагностикой ЛГЧ, составляет значительный объем, хотя на самом деле аллергия к МА встречается редко. Однако представления о высокой частоте аллергии к МА широко распространены среди врачей различных специальностей, которые принимают токсические реакции, обусловленные МА, за немедленную ЛГЧ. Тем не менее показано, что анафилаксия, крапивница и ан-гиоотек являются редкими проявлениями аллергии (менее 1% от всех побочных реакций МА при их широком применении) [13]. В тех случаях, когда действительно развивается аллергия к МА, она клинически чаще всего проявляется АКД и ФЭ.
Препараты МА подразделяются на две основные группы: производные эфиров парааминобензойной кислоты (ПАБК) и амиды. К эфирам ПАБК относятся бензокаин, прокаин (Новокаин), тетракаин, проксиме-такаин, кокаин. Амидная группа включает лидокаин, бу-пивакаин, тримекаин, мепивакаин, артикаин, ропивака-ин, цинхокаин, прилокаин. Аллергия в большей степени ассоциируется с эфирами ПАБК. Внутри этой группы наблюдаются перекрестные аллергические реакции, так как часть ЛС имеют сходную химическую структуру. МА из группы амидов в целом отличаются низкой сенсибилизирующей активностью и не обладают общими аллергенными свойствами с производными эфиров ПАБК.
Диагностические тесты с МА проводят как с целью исключения ложного диагноза лекарственной аллергии, так и при истинной ЛГЧ в анамнезе для подбора безопасного МА в случае необходимости его применения в ближайшее время. Валидизированных лабораторных методов определения ЛГЧ к МА нет, поэтому для специфического аллергологического обследования применяются кожные пробы (ТУ, ВТ, АТ) и ПДТ. Кожные и провокационные тесты для диагностики ЛГЧ к МА стандартизованы [14, 15] и являются доступными для врачей - аллергологов-иммунологов.
Если, по мнению врача, в прошлом действительно наблюдалась реакция ЛГЧ на МА, следует использовать препарат из другой группы, прежде чем госпитализировать больного для специфического обследования. Так, при подозрении на ЛГЧ к производным эфиров ПАБК, его заменяют на амидный МА. Если реакция была обусловлена амидом, применяют другое амидное соединение. Как показывают специальные исследования и мно-
г4
голетние наблюдения, замена лидокаина, например, артикаином крайне редко приводит к перекрестным реакциям. Однако в реальной клинической практике страх перед возможными аллергическими реакциями настолько велик у врачей и пациентов, что они предпочитают проводить процедуру тестирования.
Рекомендуется следующая схема подбора безопасного МА [14, 15]:
• пациенту необходимо объяснить, с какой целью делаются кожные и провокационные пробы, получить информированное согласие;
• МА не должен обладать перекрестными свойствами с препаратом, который ранее вызывал реакцию. Если препарат неизвестен, выбирают из группы амидов;
• препарат МА для кожных и провокационных проб не должен содержать эпинефрин;
• МА в кожных тестах (уколом и внутрикожно), а затем в подкожном ПДТ вводится с интервалом в 15 минут;
• если, по данным анамнеза, наблюдалась немедленная реакция, но она была нетяжелой и, возможно, неаллергической, то применяется короткая схема (табл. 5);
• если не исключается анафилаксия в анамнезе у пациента, вызванная неизвестным МА, то применяется более длинная схема (табл. 6), а интервалы между введениями увеличиваются до 30-40 минут;
• в процессе исследования после каждого введения МА оцениваются общее состояние, артериальное давление, частота сердечных сокращений, кожа и видимые слизистые;
• если в прошлом отмечались поздние аллергические реакции, необходимо:
- убедиться в том, что кожные пробы отрицательны и через 24-48 часов; только после этого приступать к провокационным пробам;
- убедиться в том, что провокационные пробы отрицательны и через 24-48 часов; только после этого приступать к лечению;
• после проведения процедуры выдать больному справку, что он получил 3 мл соответствующего МА без каких-либо побочных реакций и в дальнейшем риск возникновения ЛГЧ у пациента не превышает такового у других лиц в популяции;
• исследование проводят непосредственно перед предполагаемой процедурой с использованием МА. Следует отметить, что введение МА внутрикожно
(табл. 6) может вызвать неспецифическую волдырную реакцию, что было показано в исследованиях на добровольцах без анамнеза ЛГЧ к МА [15]. При появлении волдыря, но при отсутствии общих симптомов пробу продолжают, но не ранее чем через 40 минут. Для диа-
Таблица 5. Дозы МА для кожных и провокационных тестов (короткая схема) [14, 15]
Способ введения Объем (мл) Разведение
Укол (prick) - Неразведенное
Подкожный* 0,1 1:100
Подкожный* 0,1 1:10
Подкожный* 0,1 Неразведенное
Подкожный* 1,0 Неразведенное
Подкожный* 2,0 Неразведенное
* Провокационный дозированный тест. Таблица 6. Дозы МА для кожных и провокационных тестов (продолжительная схема) [14, 15]
Способ введения Объем (мл) Разведение
Укол (prick) - 1:100
Укол (prick) - Неразведенное
Внутрикожный 0,02 1:10
Подкожный* 0,1 1:100
Подкожный* 0,1 1:10
Подкожный* 0,1 Неразведенное
Подкожный* 1,0 Неразведенное
Подкожный* 2,0 Неразведенное
* Провокационный дозированный тест.
гностики АКД и ФЭ применяется АТ с неразведенным МА, который оценивается в соответствии с общепринятыми стандартами.
ПДТ с бета-лактамами всегда проводится только в случае отрицательных кожных проб [5, 15]. Стартовая провокационная доза при быстро развивавшихся (менее 1 часа) проявлениях в анамнезе колеблется, в зависимости от тяжести предшествующей (и потому возможной) реакции, от 1:10 000 до 1:10 терапевтической дозы. Временной интервал наращивания провокационной дозы при немедленной ЛГЧ составляет от 30 до 60 минут, однако может потребоваться и больший период наблюдения.
При отсроченных и замедленных реакциях в анамнезе (появлявшихся более чем через 1 час после приема лекарства) начальная доза может колебаться от 1:100 до 1:10 терапевтической. В зависимости от предполагаемой реакции, особенно это касается всех вариантов IV типа, временной интервал наращивания дозы может составлять часы, дни и даже недели.
Завершается ПДТ максимальной терапевтической дозой. В случае отрицательного результата делается заключение, что пациент не сенсибилизирован к данному лекарству на момент обследования.
ПДТ с другими препаратами (не бета-лактамны-ми антибиотиками, анальгетиками, гепаринами, инсу-линами и пр.) проводится по тем же принципам: сначала кожные пробы, а затем при отрицательных результатах медленное наращивание дозы до максимальной терапевтической.
На рисунке представлен алгоритм кожного и провокационного тестирования у пациентов с подозрением на ЛГЧ и последующего принятия решения об отмене ЛС с учетом результатов специфической диагностики.
а*
#7,
.41;
ш
Анамнез лекарственной гиперчувствительности ^ Да
Совпадает с клиникой реакции на лекарственный препарат?
1 Да Нет
Кожный или in vitro тест возможен? -1
1 Да
Тяжелая реакция? Да ^ Рекомендации " для высокого риска
1 Нет
Немедленная реакция?
^Да ^Нет
ТУ или ВТ? ВТ или АТ?
1 1- 1
4- + + +
i
Да
ЛС необходимо и провокационный тест возможен? Нет _L Да
I
каци венн
I
Провокационный лекарственный тест
Лекарственная гиперчувствительность подтверждена?
^Да
^Нет
Лекарственная аллергия подтверждена
^ Исключение препарата. Обучение пациента. Запись в медицинских документах
Нет необходимости исключения препарата
Алгоритм проведения кожных и провокационных проб и принятия решения об отмене ЛС при подозрении на ЛГЧ (иммунологическую и неиммунологическую). Адаптировано из [5, 15]
Заключение
При ЛГЧ задачей специфической диагностики является подтверждение или исключение сенсибилизации к конкретным ЛС. Это важно в первую очередь для безопасности пациентов, так как в случае недиагностированной ЛГЧ повторное развитие реакции может приводить к тяжелым последствиям, в том числе и к фатальным. В то же время неверные представления врачей разных специальностей и пациентов о «лекарственной аллергии» и, следовательно, опасения по поводу назначения определенных видов фармакотерапии приводят к тому, что необходимое лечение не назначается вовсе или неоправданно быстро прекращается, либо применяются менее эффективные ЛС. В связи с вышесказанным очень велика роль квалифицированного аллерголога-иммунолога, обладающего знаниями и умениями в области специфической диагностики ЛГЧ, способного определить этиологию нежелательной лекарственной реакции и дать рекомендации по дальнейшему ведению пациента.
Литература
1. Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 1. Практическая аллергология. 2021; (1): 30-37.
2. Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 2. Практическая аллергология. 2021; (2): 10-19.
3. Аллергология и клиническая иммунология. Клинические рекомендации. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 352 с.
4. Pichler W.J. An approach to the patient with drug allergy [Electronic resource]. UpToDate. URL: https://www.upto-date.com (accessed: 20.03.2022).
5. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69(4): 420-437.
6. Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. Российский медицинский журнал. 2018; 8(1): 28-32.
7. Аллергология и иммунология: национальное руководство. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 656 с.
8. Heinzerling L., Mari A., Bergmann K. et al. Skin prick test -European standards. Clinical and Translational Allergy. 2013; 3(3): 2-10.
9. Brockow K., Garvey L. H., Aberer W. et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs - an ENDA/ EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013; 68(7): 702-712.
10. Романова Т.С., Мясникова Т.Н., Хлудова Л.Г. и др. Диагностика лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу. Российский аллергологический журнал. 2017; (6): 7-20.
11. Snyder M., Turrentine J.E., Cruz P.D.Jr. Photocontact dermatitis and its clinical mimics: an overview for the allergist. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019; 56(1): 32-40.
12. Kowalski M.L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013; 68(10): 1219-1232.
13. Batinac T., Sotosek Tokmadzic V., Peharda V, Brajac I. Adverse reactions and alleged allergy to local anesthetics: analysis of 331 patients. J. Dermatol. 2013; 40(7): 522-527.
14. Drug hypersensitivity. Ed. by W. Pichler. Basel: KARGER, 2007. 438 p.
15. Drug allergy: an updated practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010; 105(4): 259-273.
64
Щ
4 -
практическая аллергология / Выпуск №1, 2022
