CC BY
177СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ:
ЦИКЛ ЛЕКЦИЙ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ. ЛЕКЦИЯ 1
Для корреспонденции:
Воржева Ирина Ивановна, vorzheva.irina@gmail.com
И.И. Воржева, Б.А. Черняк ИГМАПО - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Для цитирования:
Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 1 // Практическая аллергология. 2020. № 1. С. 30-37. БО! 10.46393/2712-9667_2021_1_30-37
Ключевые слова:
лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, фенотипы лекарственной гиперчувствительности, иммуногенные свойства лекарств, неиммунологические реакции лекарственной гиперчувствительности, псевдоаллергия
Аннотация
В лекции представлены современные данные о различных механизмах развития лекарственной аллергии и неиммунологической гиперчувствительности, рассматриваются терминология и актуальные классификации, используемые в клинической практике, а также свойства лекарств, с которыми связана их способность вызывать многообразные неблагоприятные реакции.
MODERN CONCEPTS OF DRUG HYPERSENSITIVITY: A SERIES OF LECTURES FOR MEDICAL PRACTITIONERS. LECTURE 1
I.I. Vorzheva, B.A. Chernyak Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
For correspondence:
Irina I. Vorzheva, vorzheva.irina@gmail.com
Key words:
drug allergy, drug hypersensitivity, drug hypersensitivity phenotypes,
immunogenic properties of drugs, non-immunological drug hypersensitivity reactions, pseudoallergy
For citation:
Modern concepts of drug hypersensitivity: a series of lectures for medical practitioners. Lecture 1 // Practical Allergology. 2021. № 1. P. 30-37. DOI 10.46393/2712-9667_2021_1_30-37
Annotation
The lecture presents modern data on various mechanisms of the development of drug allergy and non-immunological hypersensitivity, examines the terminology and current classifications used in clinical practice, as well as the properties of drugs, which are associated with their ability to cause a variety of adverse reactions.
Научные достижения фармакологии и интенсивное развитие фармацевтической промышленности привели к внедрению в клиническую практику огромного количества высокоэффективных лекарств, что значительно расширило терапевтические возможности современной медицины. Вместе с тем постоянно растущее число лекарственных средств (ЛС) сопровождается одновременным увеличением распространенности различных побочных эффектов фармакотерапии. Частота нежелательных лекарственных реакций возрастает с созданием новых препаратов, которые, решая одни сложные проблемы, рождают другие. Это касается как широко применяемых ЛС (антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), лекарств для лечения кардиоваскулярных болезней, сахарного диабета, эпилепсии и проч.), так и препаратов персонизированной генно-инженерной терапии онкологических, ревматических, орфанных и других заболеваний.
Неблагоприятные побочные реакции ЛС становятся все более актуальной проблемой не только в связи с увеличением их числа, риском фатального исхода или инвалидизации больных с тяжелыми лекарственно-индуцированными заболеваниями, но и в связи с трудностями специфической диагностики во многих случаях, а также сложностью ведения таких больных при необходимости продолжения лечения препаратами, являющимися для пациентов жизненно необходимыми.
Повышенная чувствительность к лекарствам - явление, с которым сталкиваются врачи различных специальностей. При этом у них часто возникают трудности в разграничении понятий фармакологического побочного действия лекарств, гиперчувствительности, аллергии, псевдоаллергии и идиосинкразии. Многие врачи широко применяют термин «непереносимость лекарств», вкладывая в него разный смысл. В последние годы определение этих понятий претерпевает изменения, что находит отражение в постоянно обновляющихся международных позиционных документах и клинических рекомендациях. В лекции используется терминология, применяемая в современных согласованных (консенсусных) документах.
Определение и классификация нежелательных лекарственных реакций
Согласно определению ВОЗ, нежелательные лекарственные реакции (НЛР) - это вредные эффекты ЛС, развивающиеся непреднамеренно на фоне применения препарата в терапевтической дозе с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека [1, 2]. В соответствии с принятой в фармакологии классификацией НЛР подразделяют на типы А, В, С, Д [2].
Тип А - прогнозируемые (предсказуемые), частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Для прогнозируемых НЛР характерны:
1) дозозависимость;
2) связь с известными фармакологическими свойствами ЛС;
3) преобладание (до 85-90%) в структуре побочных эффектов лекарств.
В рамках типа А наиболее частыми механизмами развития НЛР являются:
• прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма (эти реакции, как правило, имеют до-зозависимый характер);
• фармакодинамические реакции;
• фармакокинетические реакции;
• лекарственное взаимодействие, которое развивается как по фармакодинамическому, так и по фарма-кокинетическому механизму.
Примеры реакций типа А включают диарею при приеме антибиотиков, гастрит в связи с длительным применением НПВС или нефротоксичность аминогликози-дов. Типичным примером фармакодинамической реакции служит способность неселективного в-адреноблокатора пропранолола вызывать бронхоспазм в результате блокады локализованных в бронхах в2-адренорецепторов.
Тип В - непрогнозируемые (непредсказуемые) НЛР, не связанные с фармакологическим действием ЛС. Непрогнозируемые НЛР характеризуются следующим:
1) обычно не зависят от дозы;
2) не связаны с известными фармакологическими свойствами препарата, в связи с чем у разных пациентов могут развиваться различные реакции на одно и то же ЛС;
3) связаны с особой иммунологической реактивностью или генетическими особенностями больных. К основным вариантам НЛР типа В относятся гиперчувствительность (аллергическая и неаллергическая) и идиосинкразия - генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС. Классическим примером идиосинкразии является развитие на фоне приема примахина неиммунологической гемолитической анемии у пациентов с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Тип С - нежелательные эффекты, возникающие при длительном приеме ЛС: развитие толерантности, синдром отмены, лекарственная зависимость, кумуляция препарата, подавление выработки гормонов.
Тип Б - отсроченные (отдаленные) эффекты: нарушение репродуктивной функции, эмбриотоксическое действие, канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции.
Лекарственная аллергия и гиперчувствительность: определение, классификация и механизмы развития
Лекарственная аллергия (ЛА) - это повышенная чувствительность организма к лекарствам, в развитии которой участвуют иммунологические механизмы [1]. В то же время часто встречается повышенная чувствительность к ЛС, клинически очень сходная с аллергией, но в индукции которой роль иммуноопосредованных реакций не доказана. В соответствии с современной номенклатурой, принятой в аллергологии и иммунологии,
т
кроме аллергии используется более широкое понятие - гиперчувствительность (ГЧ), которая может быть иммунологической и неиммунологической [1, 3]. Основой иммунологической ГЧ (то есть аллергии) являются процессы, связанные с гиперактивацией В-клеточного (в основном IgE-, реже IgG-опосредованные реакции) или Т-клеточно-го звена иммунитета. Неиммунологическая, или неаллергическая, ГЧ (псевдоаллергия) обусловлена или прямым действием агониста на клетки-мишени с последующим высвобождением из них медиаторов и цитокинов воспаления, или влиянием ЛС на метаболизм ряда биологически активных веществ, стимулирующих клетки воспаления. Таким образом, лекарственная ГЧ может быть определена как реакция, возникающая в результате непреднамеренной и нежелательной стимуляции иммунных или воспалительных клеток лекарством [4].
В клинической практике наиболее часто используется классификация аллергии, предложенная еще в 1968 г. P. Gell и R. Coombs, которые выделили четыре типа иммунологических реакций. Первые три из них (I, II, III) относятся к гуморальным и опосредованы антителами, а четвертый - к замедленной клеточной ГЧ. В 2003 г. W. Pichler модифицировал эту классификацию и подразделил IV тип аллергии на четыре подтипа: a, b, c, d (табл. 1).
В 2017 г. Европейской академией аллергологии, астмы и клинической иммунологии (European Academy of Allergology, Asthma and Clinical Immunology - EAACI) и Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology -AAAAI) предложена новая классификация лекарственной ГЧ (ЛГЧ) с учетом не только иммунологических, но и неиммунологических механизмов развития [5]. В предлагаемой классификации экспертами EAACI и AAAAI с учетом им-муномолекулярных, фармакогенетических, биохимических
и клинических исследований выделены фенотипы и эндо-типы ЛГЧ (рис. 1).
Предлагается выделять два фенотипа ЛГЧ - немедленный (реакция развивается в течение 1-6 часов после воздействия ЛС) и замедленный (симптомы манифестиру-
Лекарственная гиперчувствительность
I
Немедленный фенотип
I
I
4
Замедленный фенотип
4 4
Рис. 1. Современная классификация лекарственной гиперчувствительности (адаптировано из [5])
ют через 6 и более часов после введения лекарства). Каждый из фенотипов подразделяется на клинические варианты.
Варианты немедленного фенотипа ЛГЧ и патофизиологические реакции, лежащие в их основе: 1) анафилаксия, крапивница, ангиоотек или бронхо-спазм, явившиеся следствием иммунологической реакции (в основном опосредованной ^Б-, значительно реже ^О-антителами);
Таблица 1. Классификация лекарственной аллергии по P. Gell и R. Coombs в модификации W. Pichler [1]
Тип Тип иммунного ответа Механизм Клинические проявления Время развития реакции
I Немедленный, опосредованный 1дЕ Высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов Анафилаксия, ангиоотек, крапивница, бронхоспазм Через 1-6 часов после приема последней дозы лекарства
II Цитотоксический, опосредованный 1дЭ и комплементом Повреждение клеток, вызванное взаимодействием |дЭ и комплемента с антигенами Цитопении: гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения 5-15 дней после начала действия лекарства
III Иммунокомплексный, опосредованный |дЭ или 1дМ и комплементом Депозиция иммунных комплексов и повреждение сосудов и тканей Сывороточная болезнь, крапивница, васкулит, феномен Артюса 1-21 день после начала действия лекарства
IV Замедленный, клеточно-опосредованный
IVa ТИ1 (ИФН-у) Моноцитарно-макрофагальное воспаление Экзема 1-21 день после начала действия лекарства
IVb Т1п2 (ИЛ-4 и ИЛ-5) Эозинофильное воспаление МПЭ, DRESS-синдром От одного до нескольких дней после начала действия лекарства при МПЭ 2-6 недель после начала действия лекарства при DRESS-синдроме
IVc Цитотоксические Т-клетки (перфорин, гранзим В, FasL) Гибель кератиноцитов, вызванная Сй4 или Сй8 МПЭ, ССД/ТЭН, пустулезная экзантема 1-2 дня после начала действия лекарства при ФЭ 4-28 дней после начала действия лекарства при ССД/ТЭН
IVd Т-клетки (ИЛ-8/СХ^8) Нейтрофильное воспаление Острый генерализованный экзантематозный пустулез Обычно через 1-2 дня после начала действия лекарства (но может быть и дольше)
Примечание. ИЛ - интерлейкин; ИФН - интерферон; МПЭ - макулопапулезная экзантема; ССД - синдром Стивенса - Джонсона; ТЭН - токсический эпидермальный некролиз; ФЭ - фиксированная эритема; DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.
32
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
2) анафилаксия, крапивница, ангиоотек или бронхо-спазм в результате прямой, то есть без участия антител, неиммунологической дегрануляции тучных клеток/базофилов (ранее использовался термин «анафилактоидная реакция»);
3) аспирин-индуцированное респираторное заболевание (прежнее название - аспириновая триада) - неиммунологическая ГЧ к аспирину/НПВС, связанная с ингибицией циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) и дисбалансом простагландинов и лейкотриенов. Иммунологическая ^-опосредованная ЛА в свою
очередь подразделена по меньшей мере на два вида:
• классическая реакция - развивается сенсибилизация (синтез 1§Б-антител) к ЛС после его неоднократного применения (например, курс лечения антибиотиком в течение нескольких дней), а симптомы аллергии манифестируют после приема очередной, «разрешающей» дозы;
• перекрестная реактивность - симптомы аллергии появляются после приема первой дозы ЛС; по этому механизму развивается, например, реакция на мо-ноклональное антитело цетуксимаб у пациентов с предсуществующими ]ц;Е-антителами к карбоги-дратным детерминантам, которые присутствуют в некоторых видах пищи, пыльцы, ядах перепончатокрылых насекомых и обнаружены в препаратах гуманизированных моноклональных антител. Прямая дегрануляция тучных клеток/базофилов
объясняется двумя видами реакций:
• активация комплемента и образование таких его компонентов, как анафилотоксины С3а и С5а, которые стимулируют дегрануляцию тучных клеток/базофилов, действуя на рецепторы к комплементу на поверхности клеток; по такому механизму развивается реакция на содержащие йод рентгеноконтрастные вещества и гепарин, контаминированный примесями гиперсульфатированного хондроитинсульфата;
• активация рецепторов, связанных с О-белками в тучных клетках и базофилах; например, реакции развиваются после введения ЛС, содержащих производные тетрагидроизохинолина: хинолоны (ци-профлоксацин, левофлоксацин), миорелаксанты (Атракуриум и др.) и антагонист брадикининовых рецепторов икатибант.
Неиммунологическая ГЧ, лежащая в основе аспи-рин-индуцированного респираторного заболевания (АИРЗ), обусловлена генетически опосредованным дисбалансом простагландинов и лейкотриенов, проявляющимся при употреблении препаратов, ингибирующих ЦОГ-1.
Замедленный фенотип ЛГЧ отличается от немедленного не только скоростью появления симптомов после приема Л С (в типичных случаях через несколько дней), но и клинической картиной, характеризующейся выраженной гетерогенностью, обусловленной механизмами развития (эндотипом). В основе патогенеза этого фенотипа лежат
иммунологические Т-клеточные реакции, то есть гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ), с участием разных субпопуляций лимфоцитов.
Выделяют два основных варианта лекарственной
ГЧЗТ:
1) моноорганные проявления - вовлечение какого-либо одного органа, наиболее часто это кожа (например, аллергический контактный дерматит (АКД)), но может быть изолированное поражение печени, почек, легких, системы кроветворения;
2) тяжелые системные реакции с вовлечением нескольких органов: DRESS-синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами), а также синдром Стивенса - Джонсона (ССД) и синдром Лайелла, чаще называемый токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН).
В классификации 2017 г. (см. рис. 1), подразделившей ЛГЧ на два фенотипа - немедленный и замедленный, не определено место IgG-опосредованных цитотоксических и имму-нокомплексных реакций по P. Gell и R. Coombs (см. табл. 1). Однако известно, что эти механизмы лежат в основе таких клинических проявлений, как гемолитическая анемия, тром-боцитопения, нейтропения, относимые к II типу аллергии, а феномен Артюса, сывороточная болезнь, сывороточнопо-добный синдром, васкулиты, волчанка, острая форма гиперчувствительного пневмонита - к III типу [1, 4, 6-9].
Лекарства как иммуногены
Развитие лекарственной аллергии в большой степени обусловлено механизмами, благодаря которым ЛС приобретают иммуногенность, что в свою очередь связано с их химическими свойствами (табл. 2).
таблица 2. лекарства как иммуногены (адаптировано из [9])
Механизм Примеры препаратов Тип вызываемой реакции
Полноценные аллергены
чужеродные белки рекомбинантные протеины (цетуксимаб, ритуксимаб и др.) I III
инсулин и другие гормоны
Энзимы и протамин
сыворотки
Вакцины
химические вещества с функциональной многовалентностью четвертичные аммониевые соединения (нервно-мышечный блокатор сукцинилхолин) I
карбоксиметилцеллюлоза
Прямые гаптены
ß-лактамные антибиотики I II III IV
Пеницилламин
тяжелые металлы (препараты золота, цисплатин)
Метаболизируемые до гаптенов (прогаптены)
сульфаниламиды I II III IV
Ацетаминофен
Прокаинамид
галотан
Прямая стимуляция иммунных рецепторов (p-i механизм)
сульфаметоксазол IV
Абакавир
Лидокаин, мепивакаин
карбамазепин, ламотриджин
Флуклоксациллин
Аллопуринол
практическая аллергология / Выпуск №1, 2021
33
ж X едь»*
Ряд современных фармацевтических препаратов представляют собой белки (полноценные антигены с молекулярным весом >1000 дальтон), преимущественно стимулирующие аллергический антителозависимый ответ (и реже Т-клеточные реакции). Наиболее частые примеры ЛС белкового происхождения:
• рекомбинантные препараты, такие как монокло-нальные антитела, солюбилизированные (растворимые) рецепторы и цитокины;
• инсулин и другие гормоны (как животного, так и человеческого происхождения);
• ферменты и протамин;
• сыворотки;
• вакцины.
При антителозависимой реакции белковое ЛС генерирует классическую кооперацию антигенпредстав-ляющей клетки (АПК), Т-лимфоцита-хелпера 2-го типа и В-клетки. Активированные В-клетки трансформируются в плазмоциты, вырабатывающие антигенспецифи-ческие иммуноглобулины. Наиболее часто белковые ЛС вызывают антителозависимые реакции, опосредованные !§Б, с развитием крапивницы, ангиоотека, анафилаксии и реже индуцируемые иммунокомплексные заболевания (сывороточная болезнь и др.).
Ограниченное количество ЛС представлено химическими веществами с так называемой функциональной многовалентностью. К ним относятся небелковые макромолекулы, имеющие в составе много повторяющихся эпи-топов, которые могут индуцировать образование антител без помощи Т-клеток [10]. Есть также несколько ЛС с низкой молекулярной массой, содержащих множественные повторы одного эпитопа. Если развивается антительный ответ, эти препараты, несмотря на их небольшой размер, могут перекрестно связывать антитела и быстро вызывать тяжелые немедленные реакции. Наиболее известными примерами служат синтетический полимер карбоксиме-тилцеллюлоза - стабилизирующий агент в инъекционных препаратах для внутримышечного введения и соединения четвертичного аммония, используемые в качестве нервно-мышечных блокаторов при общей анестезии (сукци-нилхолин и др.).
Большинство ЛС, вызывающих аллергические реакции, относятся к низкомолекулярным химическим веществам и не обладают исходной иммуногенностью. Существуют две основные концепции, объясняющие иммунологические механизмы ГЧ к лекарствам с низким молекулярным весом (< 1000 дальтон): гаптеновая/про-гаптеновая и прямого фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами. В последние годы стала активно разрабатываться еще одна гипотеза развития ЛГЧ - модель изменения пептидов [4, 11, 12].
Гаптеновая/прогаптеновая концепция. Низкомолекулярные ЛС способны ковалентно связываться с белками «хозяина» (плазменными, вне- или внутриклеточными), что приводит к образованию лекарственного
антигена (гаптеновый белок или гаптен-пептидный комплекс). При ковалентном связывании с протеинами ЛС становится эффективным иммуногеном, поглощается АПК, презентируется на ее поверхности в виде стабильного комплекса «лекарство - молекула ИЬА» (пептид главного комплекса гистосовместимости) и в такой форме взаимодействует с рецепторами специфических Т-клеток-хел-перов (рис. 2, А). Далее развиваются иммунные реакции, которые могут быть как немедленными, с участием !§Б-или !§О-антител, так и замедленными, обусловленными Т-клетками. При повторной экспозиции ЛС в сенсибилизированный организм происходят активация клеток памяти, размножение и пролиферация антигенспецифи-ческих В- или Т-клеток. Эти процессы могут приводить к различным (немедленным или замедленным) аллергическим реакциям на ЛС: например, к ^-опосредованной анафилаксии, индуцированной пенициллином, или АКД в результате ГЧЗТ при местном применении гентамицина.
При ГЧЗТ сенсибилизированные Т-клетки высвобождают цитокины, которые активируют субпопуляции неспецифических Т-лимфоцитов, привлекают макрофаги, а также моноциты, нейтрофилы и другие эффекторные клетки. Подобный иммунный ответ на гаптены в соответствии с классификацией Ш. Р1еЫег отнесен к типу !Уа (см. табл. 1), механизм которого хорошо изучен на примере АКД [4, 13].
Пенициллины являются одними из наиболее аллергенных активных гаптенов, так как их в-лактамное кольцо легко вступает в реакцию с гидроксильными или сульфгидрильными группами белков, образуя ковалент-ный конъюгат «пенициллин - белок», способный стимулировать антительный ответ или ГЧЗТ.
Прогаптены - инертные лекарства, которые, мета-болизируясь, приобретают свойства активных гаптенов. В печени многие ЛС метаболизируются до промежуточных соединений, большинство из них немедленно нейтрализуются (например, глютатионом). Некоторые из этих реактивных метаболитов уклоняются от детоксикации
А
Т-клетка
Лекарство ТКР
Б
Т-клетка
В
Т-клетка
Пептид
АПК
АПК
Изменение репертуара пептидов
АПК
АПК - антигенпрезентирующая клетка; ТКР - Т-клеточный рецептор; НЬД - человеческий лейкоцитарный антиген.
Рис. 2. Модели Т-клеточной активации: А - гаптеновая/прогаптеновая модель: лекарства или их метаболиты образуют комплекс с белками-носителями и презентируются на поверхности АПК в виде гаптенизированных пептидов в пептид-связывающей щели молекулы НЬД; Б - р-1 концепция: лекарства напрямую нековалентно связываются с НЬД и ТКР; В - модель изменения пептида: лекарства связываются с пептидом в щели -1Д, что приводит к изменению репертуара -£Д-связывающего пептида (адаптировано из [10])
и впоследствии связываются с внутриклеточными белками [10]. Среди ЛС, образующих реактивные метаболиты, которые могут избежать нейтрализации и потенциально способны образовывать иммуногенные гаптен-белковые комплексы, наиболее часто отмечаются сульфаниламидные противомикробные препараты, ацетаминофен, га-лотан, фенитоин, карбамазепин и ламотриджин. В генезе патологии внутренних органов при ЛА предполагается значительная роль прогаптенного механизма как при моноорганном поражении, так и при тяжелых системных реакциях с множественным вовлечением [9]. Частой мишенью лекарственно-индуцированных заболеваний не только иммунологической, но и токсической природы служат те внутренние органы, в которых происходят интенсивные метаболические процессы (печень, легкие).
Прямое фармакологическое взаимодействие с иммунными рецепторами - «p-i концепция» (от pharmacological interactions). В основе этой концепции лежит представление о том, что «нативные» (химически инертные) лекарства или их метаболиты могут напрямую взаимодействовать с Т-клеточными рецепторами (ТКР) и молекулами HLA на антигенпрезентирующих клетках (рис. 2, Б), не нуждаясь в ковалентном связывании с протеинами, процессинге антигенпрезентирующими клетками и образовании комплекса с пептидами главного комплекса гистосовместимости. В отличие от гаптенового/ прогаптенового механизма, при котором первичная сенсибилизация требует достаточно длительного времени (дни и недели), при прямом взаимодействии лекарства с молекулами HLA и ТКР аллергическая реакция может быть инициирована уже через несколько часов после первого введения ЛС. В то же время при низкой плотности в тканях Т-лимфоцитов, способных реагировать с лекарствами, может потребоваться длительный контакт с препаратом для появления реактивного Т-клеточного пула и манифестации клинических проявлений ГЧ.
P-i концепция предусматривает два различных способа кооперации ЛС с клетками иммунной системы: взаимодействие с HLA или с ТКР. Доказательства влияния ЛС на молекулы HLA были получены в фармакогенетиче-ских исследованиях, обнаруживших достоверную корреляцию между определенными лекарствами и генотипами HLA с возникновением реакций ГЧЗТ. Так, например, продемонстрирована сильная ассоциация конкретных генотипов с развитием ССД/ТЭН и DRESS-синдрома при лечении карбамазепином, аллопуринолом, абакавиром и другими ЛС. Для некоторых ЛС, например сульфаметок-сазола, показано прямое связывание с ТКР, а не с пептидами HLA. Далее происходит конформационное изменение ТКР, которое приводит к многократному повышению его аффинитета к молекуле HLA и запускает аллергическую реакцию [4, 12, 14].
Еще одна концепция развития ЛГЧ определяется как модель изменения пептидов, с помощью которой объясняют механизм аномальной активации Т-клеток.
В основе этой гипотезы лежит представление о том, что некоторые ЛС способны изменять нуклеотидную последовательность в антигенсвязывающем пространстве молекулы ИЬА. Так, показано, что абакавир влияет на химический состав и форму щели молекулы ИЬА В*5701 и, погружаясь в ее карман, приводит к альтерации репертуара эндогенных пептидов (рис. 2, В). Такие трансформированные пептиды в структуре ИЬА воспринимаются иммунной системой как аллоиммунные («чужие»), что приводит к активации цитотоксических лимфоцитов и последующему уничтожению АПК, например кератино-цитов в случаях ТЭН.
Хотя лекарства способны вызывать все типы иммунологических реакций, наиболее распространенными из них являются опосредованные ^Ь-антителами и Т-клетками (см. табл. 1). Некоторые Л С, например противоэпилептические и аллопуринол, вызывают в основном Т-клеточные реакции, в то время как другие, например нейромышечные блокаторы, провоцируют преимущественно ^Ь-опосредованную аллергию. А такие ЛС, как бета-лактамы, могут вызывать оба типа реакций [1].
Неодинаковую скорость формирования ЛГЧ на идентичные низкомолекулярные ЛС у разных индивидуумов объясняет «модель опасности» - теория, предложенная Р. Matzinger [8, 15]. Известно, что одна из основных функций адаптивного иммунитета заключается в том, чтобы отличать «свое» от «чужого». Поэтому в норме иммунная система не реагирует на собственные белки, но при попадании чужеродного протеина или гап-тена, связанного с протеином, наступает иммунный ответ. Реакция на химически инертные ЛС (не связанные с белком) может быть значительно ускорена и усилена при наличии эндогенной опасности. Так, активация дендритных клеток индуцируется повреждением и некрозом тканей, а также персистенцией внутриклеточных вирусов или экзогенным поступлением инфекционных патогенов. «Модель опасности» является одним из объяснений более частого развития ССД/ТЭН у больных раком и системной красной волчанкой, а также у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Кроме того, существуют доказательства дополнительной стимулирующей роли различных герпес-вирусов в активации клеток как врожденного, так и приобретенного иммунитета в реакциях ЛГЧ. Например, острая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна - Барр, является ко-стимулятором экзантемы, наблюдаемой при назначении аминопенициллинов. Предполагается, что такая экзантема связана с активацией неспецифического иммунитета, при этом процессе нет взаимодействия ЛС с Т-клеточными рецепторами и молекулами ИЬА на антигенпрезентирующих клетках и не появляются специфические Т-клетки памяти [12, 13]. Другую роль в патогенезе ЛГЧ играют персистирующие герпес-вирусы и ВИЧ, что показано на примере тяжелых системных реакций ГЧЗТ. Эти вирусы, постоянно присутствующие в орга-
низме человека, способствуют размножению и перманентной активации Т-клеток (CD4+ Т-хелперов 1-го или 2-го типа, CD8+ цитотоксических Т-клеток и др.). При поступлении ЛС в такой организм происходит стимуляция HLA-зависимого специфического иммунного ответа, что приводит к еще большей активации Т-клеток и развитию цитокиновой бури. Имеются данные, основанные на изучении гаплотипов HLA, свидетельствующие о генетической предрасположенности к «содружественной» активации Т-клеток вирусами и ЛС. У пациентов с ВИЧ/ СПИДом способность к подобной активации Т-клеток определенными лекарствами (например, ко-тримоксазо-лом) выше, чем в общей популяции, и особенно увеличивается при неконтролируемой репликации ВИЧ. При DRESS-синдроме была показана активация «дремлющего» герпес-вируса HHV-6 не только в организме - его репликация была индуцирована и in vitro амоксицилли-ном, а в настоящее время обнаружена связь этой формы ГЧЗТ с разными типами персистирующих герпес-вирусов [1, 12].
Другие (неклассифицируемые) типы иммунологических реакций. Существуют по меньшей мере еще два дополнительных типа лекарственных иммунологических реакций, которые не укладываются в используемые классификации [10]. Это касается фиксированных высыпаний и вызванных ЛС аутоиммунных заболеваний.
Относительно часто встречающаяся фиксированная лекарственная сыпь, или фиксированная эритема, возникающая при использовании сульфаниламидов, антибиотиков, НПВС и многих других препаратов, развивается по неизвестным на сегодняшний день механизмам. Предполагается, в том числе и на основании данных изучения биоптатов кожи из очагов воспаления, что инициируют процесс интраэпидермальные CD8+ эффекторные T-клетки памяти [16].
Известно, что ЛС обладают способностью индуцировать аутоиммунные заболевания [10, 11]. Несмотря на интенсивное изучение, патогенез этих реакций не выяснен, но обнаружено, что связывание лекарства с молекулами HLA может приводить к изменениям в анти-генпредставляющих пептидах (рис. 2, В). Есть данные, что опосредованные иммунными комплексами и Т-клетками системные реакции ГЧ и аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, склеродермия и др.) сходны в генетических и экологических факторах, влияющих на дебют болезни и выраженность ее прогрессирования.
Среди различных экзогенных воздействий лекарства, вызывающие неблагоприятный иммунный ответ, способны инициировать развитие самоподдерживающихся аутоагрессивных реакций адаптивного иммунитета. Самый известный пример - волчанка, формирующаяся после воздействия прокаинамида, изониазида, сульфаса-лазина, амиодарона, пеницилламина и других ЛС. Пени-цилламин, кроме того, вызывает заболевание, подобное пузырчатке. Линеарный IgA-опосредованный буллезный
дерматоз в ряде случаев ассоциируется с использованием ванкомицина, а также цефтриаксона, ципрофлоксацина и метронидазола.
Неиммунологические реакции лекарственной гиперчувствительности
В отличие от ЛА неиммунологическая ГЧ не связана с образованием антител или сенсибилизированных Т-клеток. Многие ЛС обладают способностью непосредственно стимулировать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, или индуцировать образование клетками воспаления лейкотриенов, про-воспалительных простагландинов и кининов, или активировать комплемент по альтернативному пути. Такие лекарственные реакции чаще всего проявляются крапивницей, ангиоотеком, бронхоспазмом, анафилаксией и во многих случаях клинически неотличимы от ];Е-опосредованной аллергии (рис. 1, табл. 3). В реальной практике бывает довольно сложно провести дифференциальный диагноз между иммунологической и неиммунологической ГЧ, в том числе и потому, что в реакциях участвуют одни и те же клетки и медиаторы, различия же касаются только индукторных механизмов. Поэтому в клиническом контексте в последние годы чаще исполь-
Таблица 3. Наиболее частые причины неиммунологических реакций лекарственной гиперчувствительности (адаптировано из [9])
Лекарство Клинические проявления Возможные механизмы
Аспирин и другие НПВС Обострение ринита, бронхиальной астмы (у больных с АИРЗ). Острая или обострение хронической крапивницы Дисбаланс протекторных простагландинов и провоспалительных лейкотриенов
Острая крапивница, ангиоотек, анафилаксия Прямая стимуляция тучных клеток и базофилов и их дегрануляция
Опиаты Зуд, крапивница Прямая стимуляция тучных клеток и базофилов и их дегрануляция
Ванкомицин Синдром «красного человека» - во время быстрой инфузии появление диффузного покраснения кожи, ощущения жара и зуда Прямая стимуляция тучных клеток и базофилов и их дегрануляция
рентгеноконтрастные вещества Анафилаксия (в ряде случаев может быть 1дЕ-опосредованной (!)) Прямая стимуляция тучных клеток и базофилов и их дегрануляция Активация комплемента
Ципрофлоксацин крапивница Прямая стимуляция тучных клеток и базофилов и их дегрануляция
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Ангиоотек Избыточное накопление брадикинина вследствие уменьшения его деградации
36
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
зуется термин «лекарственная ГЧ», чем «лекарственная аллергия», особенно когда это касается немедленных реакций [1, 4, 5, 17].
Не рекомендуется использовать для обозначения неиммунологической ГЧ такое понятие, как идиосинкразия, так как с позиций сегодняшнего дня механизмы этих реакций различаются. Современными международными консенсусными документами не рекомендуется также применение терминов «псевдоаллергия», «непереносимость» и «анафилактоидные реакции» [1, 3, 17]. Термин «псевдоаллергия», до настоящего времени широко используемый в медицинской литературе и во врачебной практике, тем не менее не отражает воспалительную природу неиммунологических реакций и родство с патофизиологической стадией аллергии, а также сходные клинические проявления и прогноз (в ряде случаев фатальный). Как остроумно заметил W. Pichler, псевдоаллергия - слово короткое и легко произносится врачами (в отличие от неиммунологической гиперчувствительности), но тем не менее воспринимается как «фейк», то есть отсутствие болезни [4].
То же касается и понятия «анафилактоидные реакции», которое предлагается заменить термином «анафилаксия» во всех случаях, независимо от пусковых механизмов (иммунологических или неиммунологических). Понятие «непереносимость» часто используется для обозначения неаллергической природы реакций на ацетилсалициловую кислоту и НПВС у больных с аспириновой бронхиальной астмой. Однако в последние годы, в связи с доказательствами участия механизмов воспаления в аспирин/НПВС-индуцированных реакциях у больных астмой, риносинуситом и крапивницей, также рекомендуется употреблять термин «гиперчувствительность» (рис. 1, табл. 3) [5, 17].
Многие ЛС могут вызывать как иммунологические, так и неиммунологические реакции ГЧ (НПВС, цефало-спорины, миорелаксанты, йодсодержащие рентгенокон-трастные средства и др.). Один и тот же препарат у разных индивидуумов участвует в различных типах реакций, например, известно, что цефалоспорины способны индуцировать IgE-опосредованную анафилаксию (I тип), имму-нокомплексный сывороточноподобный синдром (III тип) и DRESS-синдром вследствие фармакологической стимуляции Т-клеточного рецептора (IV тип) [10]. Более того, у одного пациента может быть как истинная аллергия (например, к пенициллину), так и псевдоаллергия (например, к опиатам).
В следующей лекции будут рассмотрены факторы риска ЛГЧ и клинические подходы к ее диагностике и лечению.
Литература
1. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International
Consensus on Drug Allergy // Allergy. 2014. Vol. 69. № 4.
P. 420-437.
2. Клиническая фармакология. Национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахи-на, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с.
3. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R. et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. № 5. P. 832-836.
4. Pichler W.J. Immune pathomechanism and classification of drug hypersensitivity // Allergy. 2019. Vol. 74. № 8. P. 1457-1471.
5. Muraro A., Lemanske R.F. Jr., Castells M. et al. Precision medicine in allergic disease-food allergy, drug allergy, and anaphylaxis - PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology //Allergy. 2017. Vol. 72. № 7. P. 1006-1021.
6. Аллергология и клиническая иммунология. Клинические рекомендации / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2019. 352 с.
7. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лекарственной аллергии. М., 2014. С. 190-213.
8. Maker J.H., Stroup C.M., Huang V., James S.F. Antibiotic hypersensitivity mechanisms // Pharmacy (Basel). 2019. Vol. 7. № 3. P. 122.
9. Matsuno O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches // Respir. Res. 2012. Vol. 13. № 1. P. 39.
10. Pichler W.J. An approach to the patient with drug allergy. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com. Дата обращения: 30.12.2020.
11. Hasegawa A., Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis [version 1; peer review: 2 approved] F1000 Research 2020, 9 (F1000 Faculty Rev):612 // https:// doi.org/10.12688/f1000research.24748.1.
12. Chen C.B., Abe R., Pan R.Y. et al. An updated review of the molecular mechanisms in drug hypersensitivity // J. Immunol. Res. 2018. Vol. 2018: 6431694.
13. Романова Т.С., Мясникова Т.Н., Хлудова Л.Г. и др. Эпидемиология и патогенез лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу // Российский аллер-гологический журнал. 2017. № 4-5. С. 18-29.
14. Redwood A.J., Pavlos R.K., White K.D., Phillips E.J. HLAs: key regulators of T-cell-mediated drug hypersensitivity // HLA. 2018. Vol. 91. № 1. P. 3-16.
15. Drug hypersensitivity / ed. by W. Pichler. Basel: KARGER, 2007. 438 p.
16. Mizukawa Y., Shiohara T. Fixed drug eruption: a prototypic disorder mediated by effector memory T cells // Curr. Allergy Asthma Rep. 2009. Vol. 9. № 1. P. 71-77.
17. Kowalski M.L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Allergy. 2013. Vol. 68. № 10. P. 1219-1232.
