CC BY
305современные представления о лекарственной
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛьНОСТИ:
цикл лекций для практикующих врачей. ЛЕКЦИЯ 2
И.И. Воржева, Б.А. Черняк Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования
Для цитирования:
Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 2 // Практическая аллергология. 2021. № 2. С. 10-19. 10.46393/2712-9667_2021_2_10_19
Адрес для переписки:
Воржева Ирина Ивановна, [email protected] Ключевые слова:
лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, эпидемиология лекарственной гиперчувствительности, факторы риска лекарственной гиперчувствительности, диагностика лекарственной гиперчувствительности, лечение лекарственной гиперчувствительности
Аннотация
В лекции представлены современные данные об эпидемиологии и факторах риска лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ), а также клинические подходы к ее диагностике и лечению.
В первой лекции, опубликованной в предыдущем номере журнала [1], были представлены современные данные о механизмах развития ЛГЧ, терминология и актуальные классификации, используемые в клинической практике, а также анализировались свойства лекарственных средств, с которыми связана их способность вызывать иммунологические и неиммунологические реакции. Во второй лекции остановимся на основных эпидемиологических данных и факторах риска ЛГЧ, а также рассмотрим общие клинические подходы к ее диагностике и лечению.
MODERN CONCEPTS OF DRUG HYPERSENSITIVITY: A SERIES OF LECTURES FOR MEDICAL PRACTITIONERS. LECTURE 2
I.I. Vorzheva, B.A. Chernyak Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education
For correspondence:
Irina I. Vorzheva, [email protected]
Key words:
drug allergy, drug hypersensitivity, epidemiology of drug hypersensitivity, risk factors for drug hypersensitivity, diagnosis of drug hypersensitivity, treatment of drug hypersensitivity
For citation:
Vorzheva I.I., Chernyak B.A. Modern concepts of drug hypersensitivity: a series of lectures for medical practitioners. Lecture 2 // Practical Allergology. 2021. № 2. P. 10-19.
10.46393/2712-9667_2021_2_10_19
Annotation
The lecture presents modern data on the epidemiology and risk factors of drug hypersensitivity, as well as clinical approaches to its diagnosis and treatment. The first lecture, published in the previous issue [1], presented modern data on the mechanisms of development of drug hypersensitivity, terminology and current classifications used in clinical practice, as well as analyzed the properties of drugs, which are associated with their ability cause immunological and non-immunological reactions. In the second lecture, we will focus on the main epidemiological data and risk factors for drug hypersensitivity, and also consider the general clinical approaches to its diagnosis and treatment.
10
1
и -
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
Эпидемиология реакций лекарственной гиперчувствительности
Разнообразные проявления реакций лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) являются не только серьезной, но и распространенной проблемой здравоохранения, что в ряде случаев может быть причиной постмаркетингового запрета применения лекарств [2]. В основном информацию о нежелательных реакциях получают в результате клинических исследований препаратов, а в послерегистрационном периоде - с помощью анализа баз данных спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР), посылаемых в национальные службы фармаконадзора.
Несмотря на важность медицинской проблемы ЛГЧ, эпидемиологические данные о частоте развития тех или иных клинических форм реакций, вызванных определенными лекарственными средствами (ЛС), ограничены или отсутствуют. В тех случаях, когда эпидемиологические исследования проводятся, они сконцентрированы на кожных проявлениях, так как их более очевидно можно связать с реакциями ЛГЧ, чем поражение внутренних органов. Опубликованные данные в основном касаются госпитализированных больных в связи с остро возникшей ЛГЧ или тех, у кого реакция на ЛС развилась уже в стационаре при лечении какой-либо патологии. В свою очередь статистика из стационаров очень вариабельна, что, по-видимому, обусловлено разными критериями диагностики ЛГЧ.
Обобщая результаты основных эпидемиологических исследований, следует отметить, что большая часть НЛР (85%) не связаны с ЛГЧ, а обусловлены другими механизмами неблагоприятного действия ЛС. В целом иммунологические и неиммунологические реакции ЛГЧ встречаются у 7% взрослой популяции и в пределах 1% у детей. Истинная лекарственная аллергия наблюдается у 0,36-0,42% взрослых пациентов, находящихся в различных стационарах. Аллергия к ЛС у госпитализированных больных проявляется кожными симптомами в 80-96% случаев, при этом сочетание с системными признаками отмечается в 30% из них. Тяжелые системные буллезные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермаль-ный некролиз (ТЭН), диагностируются в 1-5% случаев лекарственной аллергии, а заболеваемость в популяции колеблется от 0,93 до 6 на 1 млн человек в год [2-10].
Несмотря на многообразие этиологии ЛГЧ, доминирующими причинно-значимыми ЛС при всех типах реакций как у взрослых, так и детей являются антибиотики (АБ) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) бета-лактамы чаще индуцируют более мягкие кожные проявления, такие как макулопа-пулезная экзантема (МПЭ), в то время как с наибольшим риском развития ССД/ТЭН ассоциированы проти-воинфекционные сульфаниламиды, антиконвульсанты,
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
/У Доминирующими причинно-значимыми
ЛС при всех типах реакций ЛГЧ являются антибиотики и нестероидные Ш противовоспалительные Ш средства
аллопуринол, невирапин, абакавир и НПВС оксикамо-вого типа. При DRESS-синдроме (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) на первом месте стоят противоэпилептические средства, но большую роль играют аллопуринол, сульфаниламиды и антиретровирусные препараты [2-10].
По данным исследования, проведенного в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, чаще всего причиной развития реакций ГЧЗТ служат бета-лак-тамы (49,3%), в частности аминопенициллины (33,6%), а МПЭ является основным клиническим проявлением замедленной аллергии к этим антибиотикам (в 79,2% случаев) [7]. В другой отечественной работе, выполненной Т.В. Латышевой при острых буллезных реакциях, наиболее частыми этиологически значимыми препаратами были сульфаниламиды и пиразолоны [4]. Таким образом, результаты отечественных исследований лекарственной ГЧЗТ в целом совпадают с зарубежными данными.
Анафилаксия встречается в диапазоне 2-10% среди других проявлений ЛГЧ. В генезе анафилаксии у взрослых ЛС регистрируются как наиболее распространенные триггеры (с колебаниями в пределах 27-60%) у направляемых в отделения неотложной помощи и госпитализированных, а также выступают основной причиной фатального исхода (от 29 до 58,5% среди других анафилактогенов). Лекарственно-индуцированная анафилаксия отмечается в соотношении 1:4000 обращений в отделение неотложной помощи, а заболеваемость, по разным данным, оценивается в диапазоне от 0,04 до 3,1%. Анафилаксия в периоперативном периоде варьирует с частотой от 1:6000 до 1:20000 анестезий. В странах, где ведется мониторинг всех случаев и причин анафилаксии, отмечается выраженный рост (на 150-300%) как числа лекарственно-индуцированной формы, так и смертельных исходов, с ней связанных. Уровень летальности при лекарственной анафилаксии составляет в среднем 0,65%. Среди причин анафилаксии первое место принадлежит НПВС различных классов, затем бета-лактамам, а далее с разной частотой следу-
ют другие антибиотики, йодсодержащие рентгенокон-трастные средства (й-РКС), нейромышечные блокато-ры, ингибиторы протонной помпы, опиоиды, декстраны и коллоиды, хлоргексидин, барбитураты и средства для внутривенного наркоза (пропофол) [11-13].
Российское исследование, проведенное в Казани, показало, что в структуре острых заболеваний, требовавших госпитализации в аллергологическое отделение, анафилактический шок диагностирован в 7% случаев, а среди его этиологических факторов ведущее место занимают ЛС (60%), что совпадает с верхней границей показателей, приводимых по другим странам. Отмечен также выраженный, почти десятикратный рост заболеваемости анафилаксией: если в 1992 г. она составляла 0,034 на 10 000 населения, то в 2012 г. достигла 0,37 на 10 000 [14].
В отличие от стационаров общего профиля у пациентов, наблюдаемых аллергологами-иммунологами, диагностируется более широкий спектр клинических признаков и синдромов ЛГЧ: кроме кожных и системных поражений отмечаются изолированные респираторные, гастроинтестинальные, кардиоваскулярные и другие проявления [9]. По-видимому, это связано с более высоким уровнем компетенции специалистов в вопросах диагностики ЛГЧ. Важные данные получены в эпидемиологических фармакогенетических исследованиях, обнаруживших, что высокий риск развития ЛГЧ может быть связан с конкретными вариантами генов системы ИЬА, что послужило основанием для рекомендаций по генетической диагностике в клинической практике [15].
Факторы риска
лекарственной гиперчувствительности
Основные факторы риска ЛГЧ подразделяются на две группы: А - связанные с пациентом; Б - связанные с препаратом и режимом лечения [16].
А. Факторы риска, связанные с пациентом:
• ЛГЧ в личном анамнезе;
• женский пол: в среднем любые реакции ЛГЧ (а также и другие побочные эффекты лекарств) у женщин наблюдаются на 35% чаще, чем у мужчин;
• у больных бронхиальной астмой выше риск реакций на ацетилсалициловую кислоту (АСК), НПВС, а также чаще развиваются легочные синдромы, сопровождаемые эозинофилией;
• у пациентов с хронической идиопатической крапивницей прием АСК и НПВС часто усугубляет течение болезни за счет неиммунологической гиперчувствительности;
• атопия не является фактором риска Т-клеточных кожных и органных проявлений, а также системных реакций, за исключением анафилаксии и сывороточной болезни у пациентов с эпидермаль-ной аллергией при введении им гетерологичных белковых препаратов;
• при атопических заболеваниях не увеличивается риск аллергии к АБ, но течение анафилаксии у этих пациентов отличается выраженной тяжестью;
• для развития тяжелых системных реакций ГЧЗТ имеют значение определенные гаплотипы ИЬА;
• муковисцидоз увеличивает частоту аллергии к АБ, вероятно, потому что эта категория больных получает многократные длительные курсы антибактериальной терапии; анафилактические реакции у больных муковисцидозом, как правило, сопровождаются бронхиальной обструкцией;
• ВИЧ-инфицированные пациенты страдают от проявлений ЛГЧ в 3-50% случаев, а распространенность кожных реакций, особенно обусловленных ко-тримоксазолом, у них в 10-100 раз больше, чем в популяции.
Б. Факторы риска ЛГЧ, связанные с ЛС и режимом лечения:
• высокая иммуногенность препарата: для ^Б- и ^С-опосредованных реакций наибольший риск связан с ЛС белкового происхождения с молекулярным весом > 1000 дальтон;
• низкомолекулярные ЛС с высокой реактогенно-стью: антибиотики, особенно бета-лактамы и фтор-хинолоны, сульфаниламиды, НПВС, й-РКС, миоре-лаксанты;
• вероятность возникновения реакций зависит от частоты назначения препаратов: АБ и НПВС наиболее широко используются в разных областях медицины;
• прерывистые и повторные курсы обладают большим сенсибилизирующим потенциалом, чем непрерывное лечение;
• путь поступления ЛС в организм: парентеральный способ введения считается более иммуно-генным, чем пероральный; местное, в том числе ингаляционное, применение обладает очень высокими сенсибилизирующими свойствами.
Общие клинические подходы к диагностике и лечению лекарственной гиперчувствительности
Существует несколько типичных ситуаций, так или иначе связанных с ЛГЧ, когда аллерголог-иммунолог встречается с пациентом и должен решать различные диагностические и терапевтические задачи.
Вариант 1: больной госпитализируется с острыми проявлениями ЛГЧ, в этом случае врачу необходимо оказать неотложную помощь, купировать все клинические проявления, определить этиологию развившейся лекарственной реакции и дать рекомендации по дальнейшему ведению пациента в амбулаторных условиях.
Вариант 2: аллерголога приглашают на консультацию (консилиум) к пациенту со сложной картиной болезни, и одной из возможных причин может быть лекарственная аллергия, или есть несомненные клинические
г4
признаки ЛГЧ, появившиеся на фоне полипрагмазии, а принимаемые ЛС являются жизненно необходимыми; требуется решить, какое лекарство явилось индуктором реакции, возможно ли его заменить, и если да, то каким препаратом.
Вариант 3: пациент обращается на консультацию к аллергологу в связи с кожными высыпаниями или другими симптомами, которые он сам или его лечащий врач расценивает как возможное проявление лекарственной аллергии, и необходимо подтверждение или исключение этого диагноза и дальнейшие рекомендации.
Вариант 4: пациенту с анамнезом ЛГЧ требуется фармакотерапия по поводу какого-либо заболевания, но возможность развития повторной реакции вызывает опасения как у лечащего врача, так и больного, в связи с чем необходимое лечение не назначается или неоправданно быстро прекращается либо применяются менее эффективные ЛС. В связи с этим аллерголог, с точки зрения направившего врача и/или пациента, должен решить, будет аллергия на нужное лекарство или нет.
Вариант 5: пациент, по его представлениям, имеет «лекарственную непереносимость» многих препаратов и приходит «проверить», какие ЛС сейчас и в будущем ему можно будет безопасно принимать, а какие «категорически противопоказаны».
Этими вариантами описание обстоятельств, при которых требуется вмешательство аллерголога-иммунолога, отнюдь не исчерпывается. Вместе с тем они иллюстрируют разнообразие клинических ситуаций, возникающих при ЛГЧ, которые предполагают соблюдение определенных принципов диагностики и ведения пациентов с этой патологией.
Диагностика лекарственной аллергии и неиммунологической ЛГЧ. Несмотря на гетерогенность патогенетических и клинических проявлений ЛГЧ, основными диагностическими вопросами, которые стоят перед врачом в каждом отдельном случае, являются следующие [2, 16-23].
• Соответствует ли картина болезни пациента клиническим проявлениям ЛГЧ? Если да, то какой это фенотип ЛГЧ - немедленный или замедленный? Указывают ли признаки заболевания на иммунологические механизмы, то есть на лекарственную аллергию? (См. лекцию 1 - табл. 1 и рис. 1 [1].)
• Относится ли подозреваемое ЛС к известным наиболее вероятным причинам аллергических или неиммунологических реакций гиперчувствительности? (См. лекцию 1 - табл. 2 и 3 [1].)
• У пациента с острыми проявлениями ЛГЧ в первую очередь требуется оценить тяжесть лекарственной реакции, является ли процесс системным и какие органы вовлечены (табл. 1-5). Для этого проводится тщательное объективное обследование, включая осмотр кожи всего тела и доступных слизистых оболочек (глаз, носа, рото-
Таблица 1. Основные кожные проявления лекарственной гиперчувствительности и препараты, наиболее часто их вызывающие (адаптировано из [2, 3, 5, 6, 16-19, 22, 23])
Кожные проявления Лекарственные средства
Крапивница и ангиоотек Пенициллины, цефалоспорины, АСК, НПВС, пиразолоны, сульфаниламиды, фторхинолоны, наркотические анальгетики, миорелаксанты, анестетики, рентгеноконтрастные средства, иммуноглобулины и другие препараты крови, гетерогенные сыворотки и протеины, инсулин, латекс
Изолированный ангиоотек Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, НПВС
Экзантемы (пятнистые, макулопапулезные, кореподобные) Пенициллины, цефалоспорины, АСК, НПВС, сульфаниламиды, фторхинолоны, барбитураты
Многоформная эритема Антибиотики разных групп, сульфаниламиды, противосудорожные средства, НПВС, аллопуринол
Фиксированная эритема Сульфаниламиды, НПВС, тетрациклины, фторхинолоны, барбитураты, карбамазепин, противогрибковые средства
Узловатая эритема Пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, пенициллин, фторхинолоны, барбитураты, йод, бром
Аллергический контактный дерматит Аминогликозиды и хлорамфеникол (мази, капли, спреи и проч.), местные анестетики (в составе разных топических препаратов), антисептики, НПВС
Фотоаллергический дерматит НПВС, фенотиазины, сульфаниламиды, в том числе сахароснижающие, тиазидные диуретики, хинин
Эритродермия Сульфаниламиды, карбамазепин, барбитураты, фенитоин, пенициллины, НПВС
Острый генерализованный экзантематозный пустулез Бета-лактамные антибиотики, макролиды, дилтиазем, тербинафин, (гидрокси)хлорохин
Артюсо-подобная реакция Гетерологичные сыворотки, вакцины, антибиотики (чаще пенициллин), инсулин
Васкулит кожи Бета-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, включая диуретики, НПВС, пропилтиоурацил, аллопуринол, фенитоин
Таблица 2. Основные системные проявления лекарственной гиперчувствительности и препараты, наиболее часто их вызывающие адаптировано из [2, 3, 5, 6, 11-13, 16-18, 20, 22, 23])
Проявления Лекарственные средства
Анафилаксия Пенициллины, цефалоспорины, аспирин, НПВС, пиразолоны, сульфаниламиды, фторхинолоны, наркотические анальгетики, миорелаксанты, й-РКС, гетерологичные сыворотки, иммуноглобулины и другие препараты крови, рекомбинантные протеины, инсулин, стрептокиназа, латекс
Сывороточная болезнь Гетерологичные сыворотки и иммуноглобулины, органопрепараты, рекомбинантные протеины, стрептокиназа, вакцины
Системный лекарственный васкулит Пропилтиоурацил, тиамазол, аллопуринол, амиодарон, цефотаксим, ванкомицин, изониазид, рифампицин, ко-тримоксазол, сульфасалазин, вальпроевая кислота, фенитоин, пеницилламин, ингибиторы фактора некроза опухоли а, аторвастатин, бета-блокаторы
Лекарственно- индуцированная волчанка Прокаинамид, гидралазин, хинидин, метилдопа, ингибиторы фактора некроза опухоли а, изониазид, пропилтиоурацил, хлорпромазин, карбамазепин, пеницилламин
ССД/ТЭН Противосудорожные средства, сульфаниламиды, аллопуринол, абакавир, невирапин, антибиотики разных групп, тербинафин, флуконазол, хлорохин, хинин, НПВС
ОРЕББ-синдром Противосудорожные средства, сульфаниламиды, аллопуринол, абакавир, невирапин, антибиотики разных групп, мексилетин
Лекарственная лихорадка Разные ЛС, чаще антимикробные и противосудорожные
а*
#7,
л
щ
г #/
Таблица 3. Основные клинические проявления и хронология симптомов при разных лекарственных реакциях с вовлечением кожи (адаптировано из [2, 3, 5, 6, 16-20, 22, 23], с дополнениями)
Клиническая форма Хронология симптомов после повторной экспозиции ЛС Основные клинические проявления
Крапивница От нескольких минут до 6 часов Быстрая эволюция и исчезновение отдельных элементов (< 24 часов) Бледно-розовые (иногда яркие) зудящие волдыри, окруженные эритематозной каймой. Локализация: туловище, лицо или весь кожный покров. Нередко вовлечение слизистых (ангиоотек)
Макулопапулезная экзантема От 6 до 72 часов Разрешение высыпаний в течение 7-10 дней Пятна, папулы, иногда сливающиеся. При инволюции пигментация, шелушение. Локализация: туловище, конечности или диффузная сыпь
Фиксированная эритема (фиксированные высыпания) От 30 минут до 8 часов Разрешение острого воспаления в течение 7-10 дней Эритематозные или фиолетовые пятна или бляшки, в центре которых могут быть буллы/эрозии. Жжение, зуд, длительная гиперпигментация. Появление в том же месте при реэкспозиции ЛС. Локализация на конечностях, гениталиях, слизистых
Многоформная эритема От 24 до 48 часов Разрешение в течение 1-3 недель Эритематозные папулы округлой формы с темным центром, напоминающим мишень. В центре очага может быть везикула или пузырь. Локализация: чаще конечности, в том числе ладони, туловище. При инволюции может быть пигментация
Пустулезная экзантема (генерализованный экзантематозный пустулез) От 6 до 48 часов Разрешение в течение 1-2 недель Сливная эритема, мелкие нефолликулярные пустулы, зуд, эволюция с мелкопластинчатой десквамацией эпидермиса. Локализация: диффузный процесс, редко только туловище или складки кожи
Основные проявления при системных синдромах лекарственной аллергии
Сывороточная болезнь (сывороточно-подобный синдром, васкулит) От 6-12 часов до 3-5 дней Разрешение при нетяжелой форме в течение 2 недель Распространенные высыпания: стойкая крапивница или уртикарный васкулит, или пятнисто-папулезная сыпь, или пальпируемая пурпура. Лихорадка, лимфаденопатия, артралгии/артрит, миалгии, недомогание
Синдром Стивенса-Джонсона В типичных случаях от 24 до 72 часов Разрешение в течение 2-4 недель Диссеминированные темно-красные пятнистые высыпания, склонные к слиянию. Плоские «атипичные мишени». Буллезные высыпания и отслойка эпидермиса на площади < 10% поверхности тела. Вовлечение слизистых. Лихорадка, недомогание
Токсический эпидермальный некролиз В типичных случаях от 24 до 72 часов Разрешение в течение 3-4 недель Диссеминированные сливающиеся темно-красные пятнистые высыпания. Плоские «атипичные мишени», сливающиеся в обширные поля. Буллы, некроз и отслойка эпидермиса на площади > 30% поверхности тела. Вовлечение слизистых и внутренних органов. Лихорадка, тяжелое общее состояние, интоксикация
ОРЕББ-синдром В типичных случаях от 24 до 72 часов Разрешение в течение 2-4 недель Генерализованная пятнисто-папулезная экзантема, склонная к слиянию, или эритродермия. В большинстве случаев вовлекается лицо. Поражение слизистых не характерно. Лимфаденопатия. Лихорадка, недомогание. Гепатит, пневмонит, нефрит. Выраженная эозинофилия крови
Таблица 4. Основные моноорганные проявления лекарственной гиперчувствительности (адаптировано из [2, 3, 5, 16-18, 22, 23], с дополнениями)
Орган-мишень Синдром Лекарственные средства
Печень Гепатит с острым клеточным повреждением Амоксициллин-клавуланат, галотан, изониазид, сульфаниламиды, особенно ко-тримоксазол, метилдопа, амиодарон, ацетаминофен, ламивудин, невирапин, наркотики (кокаин, амфетамин), лекарственные травы и др. (описано около 100 препаратов разных групп)
Гепатит с холестатической желтухой Амоксициллин-клавуланат, фенотиазины, ко-тримоксазол, эстрогены, андрогены и др.
Почки Интерстициальный нефрит Метициллин, сульфаниламиды и другие антимикробные средства, НПВС, антикоагулянты, противосудорожные препараты, ингибиторы протонной помпы, аллопуринол, циклоспорин, симвастатин, стрептокиназа, а- и у-интерферон, зопиклон, ипилимумаб и др.
Мембранозный гломерулонефрит Аллопуринол, препараты золота, пеницилламин, ингибиторы фактора некроза опухоли а и др.
Легкие Эозинофильная пневмония Амиодарон, амитриптилин, ампициллин, аспирин, ацетаминофен, бета-блокаторы, блеомицин, гидрохлортиазид, дапсон, изониазид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, карбамазепин, клиндамицин, ко-тримоксазол, 1_-триптофан, метотрексат, метронидазол, моноклональные антитела, нитрофураны, НПВС, пеницилламин, рифампицин, рокситромицин, симвастатин, сульфасалазин, тетрациклин, тиклопидин, фуразолидон, этамбутол и др.
Гиперчувствительный пневмонит Нитрофураны, амиодарон, препараты золота, метотрексат, азатиоприн, бусульфан, прокарбазин, бета-блокаторы, флуоксетин, адалимумаб и др.
Облитерирующий бронхиолит Пеницилламин, препараты золота, интерфероны, антитела к фактору некроза опухоли а, ритуксимаб, блеомицин, ломустин, сульфасалазин, амиодарон, цефалоспорины и др.
Организующаяся пневмония Амиодарон, аторвастатин, амфотерицин, азатиоприн, блеомицин, карбамазепин, кокаин, бета-блокаторы, циклофосфамид, интерфероны, метотрексат, пеницилламин, иматиниб, адалимумаб, этанерцепт, фенитоин, сульфасалазин, тетрациклины и др.
Таблица 5. Гематологические синдромы лекарственной гиперчувствительности и препараты, наиболее часто их вызывающие (адаптировано из [3, 17, 18], с дополнениями)
Синдром Лекарственные средства
Агранулоцитоз (нейтропения) НПВС, фенилбутазон, сульфасалазин, сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, карбамазепин, фенитоин, ранитидин, хлорохин, хинин, клозепам, хлорпромазин, соли золота, пропилтиоурацил, тиамазол, прокаинамид, ритуксимаб, инфликсимаб, этанерцепт и др. Смесь кокаина и левамизола у лиц, употребляющих наркотики
Гемолитическая анемия Пенициллины, цефалоспорины, диклофенак, ко-тримоксазол, сульфасалазин, левофлоксацин, изониазид, хинин, хинидин, хлорпропамид, карбоплатин, цисплатин, фторурацил, иматиниб, ипилимумаб, ниволумаб, прокаинамид и др.
Тромбоцитопения Пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, левофлоксацин, хинин, сульфаниламиды, НПВС, ацетаминофен, прокаинамид, моноклональные антитела, гепарин, фенитоин, карбамазепин, циклофосфамид, циклоспорин, амиодарон, диазепам, ранитидин и др.
Апластическая анемия НПВС, метамизол, фенилбутазон, сульфасалазин, цефалоспорины, хлорамфеникол, метициллин, сульфаниламиды, карбамазепин, фенитоин, циметидин, ранитидин, хлорфенирамин, хлорохин, хлорпромазин, тиамазол, пропилтиоурацил, аллопуринол, хлорпропамид, соли золота, пеницилламин и др.
Ж/
Диссеминированные или генерализованные высыпания
да Волдыри и/или -► ангиоотек
Вовлечение других органов
нет I—► Крапивница/ангиоотек да L». Анафилаксия
Экзантемы
■ с буллами
<
с пустулами ►с пурпурой -
Без системных проявлений, множественные округлые эритематозные пятна с буллой в центре
Недомогание, вовлечение слизистых, сливная _
эритема с мишеневидными поражениями
► Пустулы, распространенная эритема, нейтрофилия
• Пальпируемая пурпура -► Васкулит*
<
Пятна/папулы* ^только
Макулопапулезная экзантема
Вовлечение других органов, эозинофилия Эритема в складках и сгибах кожи -
DRESS
СПСФСК
Локализованные высыпания
• Фиолетовая дискоидная эритема ± буллы -
„ В зоне солнечного облучения эритема, да чешуйки ± везикулы
Фиксированная эритема
Фотоаллергический дерматит
Ва пмпепс,теаконятагнт?еск^,е:я^(эсртитемма ± -т-.. да - Аллергический контактный дерматит,
(аппликация, инъекция) эритема ± отек -► реакЦия на инъекцию
± везикулы ± индурация
Рассмотреть другие диагнозы, например контактная крапивница
ГБФЭ
ССД/ТЭН -► ОГЭП
* Изолированный васкулит кожи встречается редко, а чаще является проявлением других реакций ЛГЧ.
** Единичные/необильные везикулы, пустулы, пурпурозные элементы в отдельных случаях могут наблюдаться при макулопапулезной экзантеме или DRESS-синдроме.
DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; ГБФЭ - генерализованная фиксированная буллезная эритема; ОГЭП - острый генерализованный экзантематозный пустулез; ССД - синдром Стивенса-Джонсона; ТЭН - токсический эпидермальный некролиз; СПСФСК - симметричное поражение складок и физиологических сгибов кожи.
Рисунок. Алгоритм диагностики клинических форм лекарственной гиперчувствительности при вовлечении кожи (адаптировано из [19])
глотки, наружных половых органов), пальпация периферических лимфоузлов. Следует сделать полный гематологический анализ крови и биохимические тесты для определения функции печени и почек. Такие исследования являются обязательными, если наблюдаются распространенные высыпания, при буллезных или пустулезных экзантемах, сливной сыпи, затрагивающей значительную часть поверхности тела, или если присутствуют общие симптомы (лихорадка, недомогание, болезненность или ощущение жжения кожи, глаз, ротоглотки, а также лимфадено-патия). При респираторных жалобах необходимо проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки. Все остальные дополнительные методы обследования выполняются в зависимости от клинической формы ЛГЧ. Для постановки предварительного диагноза и проведения дифференциальной диагностики основных клинических форм ЛГЧ с вовлечением кожи полезен алгоритм, предложенный экспертами Европейской академии аллергии и клинической иммунологии [19] (рисунок), в соответствии с которым на первом этапе определяют распространенность высыпаний: диссеми-нированные (генерализованные) или локализованные,
а также признаки системности процесса. Как при дис-семинированной, так и локализованной сыпи важна характеристика морфологических элементов: уртикарные (с или без ангиоотека) или в виде папул, пятен, пустул, везикул, булл, пурпуры и проч.
В редких случаях возможно изолированное поражение внутренних органов (табл. 4) или системы кроветворения (табл. 5). Доказать роль ЛГЧ при такой патологии часто бывает трудно, при этом тщательный сбор анамнеза играет важнейшую роль. Принципиальное значение имеет установление хронологической связи начала приема «скомпрометированных» ЛС (то есть описанных в литературе в качестве этиологических) и последующего развития моноорганных или гематологических синдромов.
В определении этиологии реакций ЛГЧ основную роль играет анамнез, но используется также специфическая лабораторная диагностика (при необходимости и возможности) и по показаниям кожные лекарственные пробы и провокационный дозированный тест (ПДТ). Подробно эти методы специфической диагностики ЛГЧ будут рассмотрены в следующей лекции.
Ведение пациентов с лекарственной аллергией и неиммунологической ЛГЧ. Существует три варианта лечения пациентов с подтвержденной ЛГЧ [16]:
1) исключение причинно-значимого ЛС с его заменой на препарат другой группы иной химической природы;
2) при необходимости продолжения лечения прием не идентичного ЛС, а с отличиями в фармакологической структуре в пределах одной терапевтической группы, с тщательным его подбором под наблюдением врача-аллерголога;
3) десенситизация причинно-значимым ЛС при невозможности его отмены или замены. Остановимся на каждом из этих трех вариантов. 1. Основным и наиболее простым способом терапии лекарственной аллергии является принципиальное исключение приема причинно-значимого лекарства и других ЛС, имеющих с ним химическое родство (общие антигенные детерминанты). После того как с помощью анамнеза и в ряде случаев дополнительных методов специфической диагностики, включая кожные пробы и/или ПДТ, подтверждена гиперчувствительность к какому-либо лекарству, надлежит исключить его употребление в дальнейшем, а также и других ЛС, имеющих с ним перекрестную реактивность. Классический пример такой тактики относится к группе пенициллина: при доказанной аллергии нельзя применять все природные и полусинтетические препараты пени-циллинового ряда (бензилпенициллин, феноксиметил-пенициллин, амоксициллин, ампициллин, оксацил-лин и др.).
Для диагностики неиммунологической ЛГЧ кожные тесты неинформативны, поэтому сомнительные данные анамнеза подтверждаются ПДТ, а далее исключаются все ЛС, обладающие сходным механизмом действия, несмотря на различия в их химическом строении. В качестве типичной модели можно представить аспирин-индуцированное респираторное заболевание (АИРЗ). Перекрестные реакции при АИРЗ зависят не от антигенной структуры ЛС, а от их способности вмешиваться в метаболизм арахидоновой кислоты, то есть от неиммунологических механизмов. Поэтому основную опасность для больных АИРЗ представляют АСК и «классические» НПВС разных химических групп -сильные неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го и 2-го типа. Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 в низких дозах обычно хорошо переносятся больными АИРЗ, в то же время высокие дозы могут вызывать реакции, в том числе тяжелые. Поэтому лечение мелоксикамом или нимесулидом начинать лучше в условиях стационара и рекомендовать пациентам в дальнейшем не превышать терапевтические дозы. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, парекоксиб и др.) крайне редко вызывают ЛГЧ у пациентов с АИРЗ [5, 21].
При всех типах ЛГЧ необходима запись об установленной гиперчувствительности к конкретному ЛС в медицинских документах пациента, при этом подробно описывается, какими способами это было доказано:
анамнез, кожные пробы с детализацией их вида, провокационные тесты (путь введения ЛС, на какой дозе возникла реакция и в чем она проявлялась), лабораторные исследования с указанием методов диагностики и полученных результатов.
Очень важно обучение пациентов и снабжение их понятными инструкциями, в которых содержится информация, как следует избегать опасных для них ЛС. Пациенты с перенесенной анафилаксией и другими системными тяжелыми реакциями должны получить паспорт аллергологического больного, в котором указывается диагноз заболевания и спектр ЛГЧ, а также рекомендации по замене причинно-значимых ЛС на более безопасные. Следует предоставить список запрещенных генерических ЛС и торговых названий идентичных лекарств, а также возможных перекрестно-реактивных препаратов. В международных рекомендациях предлагается эту информацию дополнительно дублировать в лаконичной форме в виде браслета, медальона или пластиковой карты, которые пациент всегда носит с собой.
2. Следующий тактический вариант при ЛГЧ -при необходимости продолжения лечения (или повторного курса) прием не идентичного ЛС, а с отличиями в фармакологической структуре в пределах одной терапевтической группы. Однако методы лечения второго ряда могут иметь собственные риски, такие как токсичность и более высокие затраты. Аллергия к пенициллину хорошо иллюстрирует эти проблемы. Пациентам с таким диагнозом обычно назначают не бета-лактам-ные АБ, которые могут быть более дорогими, вызывают серьезные побочные эффекты, а в некоторых случаях и менее эффективны. Больные, как правило, принимают хинолоны, макролиды или ванкомицин, но использование этих АБ широкого спектра действия способствует развитию и распространению устойчивых к лекарствам бактерий.
При аллергии к пенициллинам в недавнем прошлом рекомендовалось исключение всех бета-лактам-ных АБ или по меньшей мере цефалоспоринов (да и сейчас подобное указание присутствует в инструкциях по применению практически всех пенициллинов). Однако в настоящее время этот подход изменился в связи с обнаружением, что перекрестными антигенами могут быть боковые цепи пенициллинов и цефалоспоринов, а не бета-лактамное кольцо. Показано, что при аллергии к пенициллинам, особенно при ГЧЗТ, чаще наблюдается сенсибилизация к боковым цепям, чем к бета-лактамно-му кольцу [7, 16, 22].
До настоящего времени во врачебной среде присутствуют и другие устоявшиеся представления, которые с позиций сегодняшнего дня являются сомнительными. Например, что у больных с грибковыми инфекциями кожи или при сенсибилизации к плесневым/дрожжепо-добным грибам повышается риск аллергии к АБ. Одна-
>
ш
г-4
Очень важно обучение пациентов и снабжение их понятными инструкциями, в которых содержится информация, как следует избегать опасных для них лекарственных средств. Пациенты с перенесенной анафилаксией и другими системными тяжелыми реакциями должны получить паспорт аллергологического больного
ко это не подтверждено проведенными исследованиями и опровергается клинической практикой. Разные аспекты перекрестных реакций ЛГЧ будут освещены в одной из следующих лекций.
Несмотря на мифы и преувеличения, связанные с аллергией к АБ, всегда следует учитывать анамнез пациента при необходимости антимикробной терапии. Существуют данные о стратификации риска рецидива аллергии к АБ при анамнестических сведениях, которым можно доверять. Наиболее высокий риск повторной реакции ЛГЧ имеется при документированной анафилаксии, ССД/ТЭН, ОВ.Б88-синдроме, сывороточно-по-добных реакциях, моноорганных поражениях печени, почек, легких и гематологических синдромах. Изолированные нетяжелые кожные проявления в виде МПЭ и крапивницы рецидивируют в зависимости от «срока давности». Так, есть данные, что примерно у 80% пациентов с ^-опосредованной аллергией к пенициллину через 10 лет чувствительность к нему исчезает, то же касается и экзантем, обусловленных ГЧЗТ [16, 22].
Итогом накопленных фактов служит рекомендация, что при необходимости лечения препаратом, близким по химической структуре к «виновнику», возможен тщательный подбор ЛС с помощью кожных проб и/или ПДТ, и это касается не только бета-лактамов.
3. И, наконец, третий вариант лечения ЛГЧ - это десенситизация причинно-значимым ЛС при отсутствии альтернативного лекарства. Наиболее успешно этот метод применяется при ^-опосредованной аллергии, хотя эффект наблюдается и при немедленных неиммунологических реакциях и даже при МПЭ: в частности, у ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении ко-тримоксазолом [16].
Термин «десенситизация» (ДС) применяется для обозначения лечебного воздействия, приводящего к временному снижению аллергического ответа или ареактивности в ответ на быстрое ступенчатое наращивание дозы препарата-«виновника». В отличие от ал-лергенспецифической иммунотерапии атопических заболеваний основным свойством ДС является не формирование иммунологической толерантности, а снижение реактивности тучных клеток, базофилов и, возможно, эозинофилов. При ДС ареактивность наблюдается
только в период введения поддерживающей дозы препарата и непродолжительное время (исчисляемое несколькими днями) после прекращения его приема. Подробнее вопросы ДС будут рассмотрены в одной из следующих лекций.
Купирование острых реакций ЛГЧ. Стандартным подходом, постулируемым во всех руководствах и клинических рекомендациях, является немедленная отмена причинно-значимого ЛС (всегда, когда это возможно) и лечение конкретных клинических проявлений [2, 17, 18]. Из средств фармакотерапии применяются системные и топические глюкокортикостероиды в различных дозах в зависимости от тяжести симптомов, антигистаминные средства при уртикарных высы-паниях/ангиоотеке и кожном зуде, иммуносупрессоры и внутривенные иммуноглобулины по особым показаниям при ряде системных проявлений ЛГЧ и другие необходимые препараты патогенетического и симптоматического действия.
При ССД/ТЭН вовлекаются многие системы и органы, поэтому при ведении больных требуется мультидисциплинарный подход с привлечением различных специалистов. В острую фазу болезни лечение проводят в отделении интенсивной терапии специализированной дерматологической или аллерголо-гической клиники или в ожоговом центре. Комплекс терапии ССД/ТЭН обязательно включает коррекцию водно-электролитного и белкового баланса; борьбу с тепловыми потерями; местное лечение поражений кожи и слизистых; профилактику и лечение вторичного инфицирования; контроль боли и другую симптоматическую терапию по показаниям, при этом следует применять только самые необходимые ЛС, избегая неоправданной полипрагмазии.
Стратегия долгосрочного ведения пациентов с диагностированной ЛГЧ. Как отмечено выше, важнейшими компонентами профилактики рецидивов являются внесение подробной информации о ЛГЧ в медицинские документы пациента и просвещение его самого, а также близких родственников/опекунов.
Особое внимание уделяется пациентам с генетической предрасположенностью к ГЧЗТ, ассоциированной с определенными ЛС (подтверждается исследова-
ПрАктичЕскАЯ аллергология / Выпуск №2, 2021
17
При возникновении острых реакций лекарственной
гиперчувствительности стандартным подходом, постулируемым во всех руководствах и клинических рекомендациях, является немедленная отмена причинно-значимого лекарственного средства (всегда, когда это возможно) и лечение конкретных клинических проявлений
нием гаплотипа ИЬА), а также тем категориям больных, которые относятся к группам риска ЛГЧ в связи с частым и повторяющимся воздействием лекарств (например, АБ при муковисцидозе) или вследствие иммунной дисфункции (например, ВИЧ-инфекция).
Фармакогенетический скрининг, основанный на ассоциации между НЛР и специфическими аллелями ИЬА, помогает избежать тяжелых реакций ГЧЗТ. Определение гаплотипа ИЬА рекомендуется до назначения ряда препаратов в качестве одного из способов профилактики системных реакций ГЧЗТ, а также у больных с уже диагностированными ССД/ТЭН и ОВ.Ь88-синдро-мом, так как метод обладает высокой прогностической ценностью в отношении рецидивов этих заболеваний [15, 17, 23, 24]. Наиболее часто в клинической практике рекомендуется генетическое исследование перед назначением карбамазепина (риск для пациентов при наличии ИЬА В*1502 и ИЬА-А*3101), аллопуринола (ИЬА-В*5801) и абакавира (ИЬА-В*5701).
У всех лиц с факторами риска ЛГЧ фармакотерапия требует тщательного подхода, чтобы предотвратить (насколько это возможно) первичную и повторную лекарственную сенсибилизацию. В первую очередь речь идет об исключении неоправданного применения АБ при вирусных инфекциях. У пациентов с аллергическим ринитом и астмой необходимо приложить все усилия, чтобы сформировать понимание важности базисного поддерживающего лечения в профилактике острых респираторных заболеваний. Важную роль в профилактике избыточного назначения АБ играет вакцинация против вирусных инфекций (грипп, 8АВ.8-СоУ-2) и антипневмококковая иммунизация, особенно в группах риска, что постоянно нужно доводить до сведения пациентов и врачей различных специальностей. Может оказаться полезным и предотвращение ненужного контакта с больными с признаками инфекционного заболевания, что наиболее актуально для пациентов с иммунодефицитом, но важно и для детей младшего возраста, пожилых людей, страдающих сахарным диабетом и т.д. При необходимости назначения АБ следует тщательно подходить к выбору стартовой эмпирической терапии для минимизации изменения схем лечения в середине курса.
Использование новых ЛС с высокими сенсибилизирующими свойствами у пациентов с истинной лекарственной аллергией должно быть строго обосновано. Пациенты с ССД/ТЭН и ОВ.Ь88-синдромом в анамнезе должны быть проинформированы о самых ранних симптомах этих реакций, таких как лихорадка и/или гиперестезия кожи, конъюнктивы и слизистых, что требует немедленного прекращения приема ЛС и обращения к врачу для пересмотра терапии (например, противо-эпилептическим препаратом или аллопуринолом).
Одним из способов уменьшения риска немедленных неиммунологических реакций является старт терапии с более низких доз препарата (когда это возможно) с последующим увеличением до терапевтических. Если принято решение о классической десенсити-зации у пациентов с 1§Ь-опосредованной лекарственной аллергией, то в процессе наращивания дозы причинно-значимого ЛС не рекомендуется проведение преме-дикации глюкокортикостероидами и антигистаминны-ми средствами, так как они не предотвращают развитие лекарственной анафилаксии, но могут замаскировать ее ранние симптомы. В отличие от анафилаксии у пациентов с симптомами легкой крапивницы, неоднократно появлявшимися при лечении различными ЛС, а также у больных с хронической идиопатической крапивницей, обостряющейся при употреблении НПВС, тем не менее при необходимости их назначения, рекомендуется начинать терапию нужными лекарствами на фоне приема антигистаминных средств [16].
При ведении медицинской документации пациентов с ЛГЧ следует использовать коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в максимальной степени соответствующие клиническим проявлениям [25]:
И01.1 Дерматит века аллергический контактный;
Ь24.4 Контактный дерматит, вызванный лекарственными средствами;
Ь27 Дерматит, вызванный веществами, принятыми внутрь;
Ь27.0 Генерализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами;
Ь27.1 Локализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами;
L50.0 Аллергическая крапивница; L51 Многоформная эритема; L51.0 Небуллезная эритема многоформная; L51.1 Буллезная эритема многоформная (синдром Стив енса-Джонсона);
L51.2 Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
L51.8 Другая эритема многоформная; L56.1 Лекарственная фотоаллергическая реакция; Т78.3 Ангионевротический отек; М32.0 Лекарственная системная красная волчанка; T80.5 Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки;
Т80.6 Сывороточная болезнь; T88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно примененное лекарственное средство;
T88.7 Патологическая реакция на лекарственное средство или медикаменты неуточненная.
Возможно также применять и другие коды нозо-логий, адекватные клиническим проявлениям ЛГЧ у пациента [17].
В следующей лекции будут рассмотрены современные подходы к специфической диагностике ЛГЧ.
Литература
1. Воржева И.И., Черняк Б.А. Современные представления о лекарственной гиперчувствительности: цикл лекций для практикующих врачей. Лекция 1 // Практическая аллергология. 2021. № 1. С. 30-37.
2. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International consensus on drug allergy // Allergy. 2014. Vol. 69. № 4. P. 420-437.
3. Drug hypersensitivity / ed. by W. Pichler. Basel: KARGER, 2007. 438 p.
4. Романова Т.С., Мясникова Т.Н., Хлудова Л.Г. и др. Эпидемиология и патогенез лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу // Российский аллер-гологический журнал. 2017. № 4-5. С. 18-29.
5. Kowalski M.L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management ofhypersensi-tivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Allergy. 2013. Vol. 68. № 10. P. 1219-1232.
6. Mockenhaupt M. Epidemiology of cutaneous adverse drug reactions // Allergol. Select. 2017. Vol. 1. № 1. P. 96-108.
7. Романова Т.С., Мясникова Т.Н., Латышева Т.В. Особенности диагностики in vivo лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу, на бета-лактамы // Российский аллергологический журнал. 2018. № 4. С. 30-42.
8. Costa M.J., Herdeiro M.T., Polonia J.J. et al. Type B adverse drug reactions reported by an immunoallergology department // Pharm. Pract. (Granada). 2018. Vol. 16. № 1. P. 1070.
9. Gamboa P.M. The epidemiology of drug allergy-related consultations in Spanish Allergology services: Alergologi-ca-2005 // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2009. Vol. 19. Suppl. 2. P. 45-50.
10. Park J.S., Suh D.I. Drug allergy in children: what should we know? // Clin. Exp. Pediatr. 2020. Vol. 63. № 6. P. 203-210.
11. Montanez M.I., Mayorga C., Bogas G. et al. Epidemiology, mechanisms, and diagnosis of drug-induced anaphylaxis // Front. Immunol. 2017. Vol. 8. P. 614.
12. Shaker M.S., Wallace D.V., Golden D.B.K. et al. Anaphylax-is - a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol. 145. № 4. P. 1082-1123.
13. Misbah S.A., Krishna M.T. Peri-operative anaphylaxis - an investigational challenge // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1117.
14. Сафина Л.Ф., Фассахов Р.С., Решетникова И.Д., Макарова Л.В. Анафилактический шок: ретроспективный анализ госпитализаций по данным аллергологического отделения города Казани // Практическая медицина. 2014. № 7. С. 91-95.
15. Chen C.B., Abe R., Pan R.Y. et al. An updated review of the molecular mechanisms in drug hypersensitivity // J. Immunol. Res. 2018. Vol. 2018. P. 6431694.
16. Pichler W.J. An approach to the patient with drug allergy // https://www.uptodate.com. Дата обращения: 10.09.2021.
17. Аллергология и клиническая иммунология. Клинические рекомендации / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 352 с.
18. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter // Ann. Allergy Asthma. Immunol. 2010. Vol. 105. № 4. P. 259-273.
19. Brockow K., Ardern-Jones M.R., Mockenhaupt M. et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity // Allergy. 2019. Vol. 74. № 1. P. 14-27.
20. Воржева И.И., Черняк Б.А. Поражения легких при системной реакции лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией: обзор литературы и клинические наблюдения // Практическая пульмонология. 2018. № 2. С. 59-67.
21. Воржева И.И., Черняк Б.А. Аспирин-индуцирован-ное респираторное заболевание: механизмы развития, диагностика и лечение // Фарматека. 2018. № 8. С. 24-33.
22. Blumenthal K.G., Peter J.G., Trubiano J.A., Phillips E.J. Antibiotic allergy // Lancet. 2019. Vol. 393. № 10167. P. 183-198.
23. Pichler W.J. Immune pathomechanism and classification of drug hypersensitivity // Allergy. 2019. Vol. 74. № 8. P. 1457-1471.
24. Redwood A.J., Pavlos R.K., White K.D., Phillips E.J. HLAs: Key regulators of T-cell-mediated drug hypersensitivity // HLA. 2018. Vol. 91. № 1. P. 3-16.
25. Международная классификация болезней 10-го пересмотра // https://mkb-10.com. Дата обращения: 10.09.2021.
' П
ш
да
