CC BY
6
m сч о сч
DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-8-14
(«D]
Современные подходы к системному лечению BRCA-ассоциированного трижды негативного рака молочной железы
з Д.А. Еналдиева, П.В. Криворотько, Е.Н. Имянитов, Е.К. Жильцова, Р.В. Донских, Л.Ф. Шайхелисламова,
У Л.П. Гиголаева, В.Ф. Семиглазов
О ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия,
^ 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
ю
и >
Контакты: Диана Артуровна Еналдиева dianaenaldieva932@gmail.com
< В^СИ-ассоциированный трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) характеризуется высокой чувствитель-
о ностью к ДНК-повреждающим цитотоксическим препаратам. Применение известных ВRСA1/2-специфических
противоопухолевых средств - производных платины и PARP-ингибиторов - длительное время обсуждалось в контексте лечения метастатического ВRСA-ассоциированного ТНРМЖ. Стандартом лекарственной терапии первичного ^ ВRСA-ассоциированного РМЖ является неоадъювантная химиотерапия с использованием антрациклинов и таксанов.
^ В настоящее время имеется не так много данных о добавлении препаратов платины к антрациклин-таксановой нео-
О адъювантной химиотерапии при лечении первичного ВRСA-ассоциированного ТНРМЖ. В представленном обзоре
О подробно описаны различные способы терапии данного рака, как первичного, так и метастатического. Показано, что
разработка новых стратегий неоадъювантной химиотерапии для пациенток с первичным ВRСA-ассоциированным ТНРМЖ является насущной клинической необходимостью для снижения рисков рецидивирования и прогрессирования.
Ключевые слова: мутации ВRСA1/2, неоадъювантная химиотерапия, патологический полный ответ, трижды негативный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы
о. те
> лечению ВЯСИ-ассоциированного трижды негативного рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии
ш с; о Ж.
х Current approaches to systemic treatment of BfiCd-associated triple-negative breast cancer
Для цитирования: Еналдиева Д.А., Криворотько П.В., Имянитов Е.Н. и др. Современные подходы к системному лечению ВЯСИ-ассоциированного трижды негативного рака 2023;10(3):8-14. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-8-14
D.A. Enaldieva, P. V. Krivorotko, E.N. Imyanitov, E.K. Zhiltsova, R. V. Donskikh, L.F. Shaikhelislamova, L.P. Gigolaeva, V.F. Semiglazov
N.N. Petrov National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia
Contacts: Diana Arturovna Enaldieva dianaenaldieva932@gmail.com
BRCA-associated triple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by high sensitivity to DNA-damaging cytotoxic drugs. The use of well-known BRCA1/2-specific antitumor agents - platinum derivatives and PARP inhibitors - has been discussed for a long time in the context of the treatment of metastatic BRCA-associated TNBC. Neoadjuvant regimens based on the use of anthracyclines and taxanes are the standard of drug therapy for primary BRCA-associated breast cancer. At present, there are few data regarding the addition of platinum drugs to anthracycline-taxane neoadjuvant chemotherapy in the treatment of primary BRCA-associated TNBC. This review details the various treatment options for both primary and metastatic BRCA-associated TNBC. It has been shown that the development of new strategies for the neoadjuvant chemotherapy of patients with primary BRCA-associated TNBC is an urgent clinical need to reduce the risks of recurrence and progression.
Keywords: BRCA1/2 mutations, neoadjuvant chemotherapy, pathological complete response, triple-negative breast cancer, metastatic breast cancer
For citation: Enaldieva D.A., Krivorotko P.V., Imyanitov E.N. et al. Current approaches to systemic treatment of BRCA-as-sociated triple-negative breast cancer. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2023; 10(3): 8-14. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-8-14
BY 4.0
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет сохраняет лидирующее место в структуре онкологических заболеваний среди женщин во всем мире. В 2021 г. в РФ число пациенток с диагнозом РМЖ составило около 70 тыс., что делает это заболевание ведущей онкопатологией среди женского населения страны [1].
Одним из ключевых факторов риска развития РМЖ является семейный анамнез заболевания [2]. Гипотеза о существовании наследственного РМЖ получила молекулярное подтверждение в лаборатории профессора М. Клэр-Кинг, где была выявлена зависимость между молодым возрастом манифестации РМЖ с семейным анамнезом и наличием патологии в локу-се 17q21. Позже, в 1994 г., впервые был клонирован ген BRCA1 [3], а спустя 2 года — ген BRCA2, который находится на длинном плече 13-й хромосомы в позиции 13q12.3 [4].
Риск развития РМЖ у женщин при наличии мутации генов BRCA1/2 на протяжении жизни чрезвычайно высок. A. Antoniou и соавт. полагают, что кумулятивный риск возникновения данной патологии к 70 годам у женщин с патогенным вариантом BRCA1 составляет 65 %, а у женщин с мутацией BRCA2 — 45 % [5]. Одно из крупнейших проспективных исследований EMBRACE также продемонстрировало, что риск развития РМЖ к 70 годам для носительниц мутаций генов BRCA1/2 составляет 60 %, а риск развития кон-тралатеральной опухоли — 83 % [6].
Изучение биологических особенностей РМЖ выявило связь между наличием мутаций BRCA1/2 и развитием трижды негативного РМЖ (ТНРМЖ). Данная патология является одним из наиболее агрессивных подтипов РМЖ, который часто связан с неблагоприятными исходами вследствие быстрого развития отдаленных метастазов [7—10]. На долю ТНРМЖ приходится 1/4 часть всех случаев опухолей данной локализации [11]. По данным различных авторов, пациентки с ТНРМЖ с мутациями BRCA1/2 имеют лучшие показатели общей выживаемости, чем пациентки без этих мутаций [4, 12].
В данном обзоре представлен анализ данных, начиная с 2003 г. по настоящее время.
НЕОАДЪЮВАНТНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Й/?С4-АССОЦИИРОВАННОГО ТРИЖДЫ
НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В настоящее время все усилия направлены на минимизацию оперативного вмешательства и улучшение выживаемости у пациенток с РМЖ. C этой целью больным ТНРМЖ с мутациями BRCA1/2 с учетом отсутствия возможности применения гормонотерапии или таргетной терапии рекомендовано проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Дефицит функции BRCA1/2 делает опухоли особо уязвимыми к химиотерапевтическим средствам, повреждающим
ДНК [13]. Предполагается, что пациентки с мутациями BRCA1/2 в отличие от пациенток с люминальными подтипами РМЖ с большей вероятностью достигнут полного патоморфологического регресса (pCR) после прохождения НАХТ [14].
Существует небольшое количество исследований, в которых оценивалось применение стандартной ан-трациклин-таксановой НАХТ, приводящей к pCR у большей части больных с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ [13, 15]. Антрациклины — одни из самых эффективных противоопухолевых препаратов. Механизм их цитотоксического действия заключается в интер-каляции между парами нуклеотидов ДНК, что вызывает нарушение ее матричных функций, и ингибиро-вании топоизомеразы II, участвующей в процессах репликации и транскрипции [16]. Антрациклиновые агенты во всех внутриклеточных компартментах циклически подвергаются восстановлению и окислению до химически активных соединений, которые в присутствии кислорода начинают индуцировать образование свободных радикалов. Возникающий при этом окислительный стресс оказывает повреждающее действие на липиды мембран, основания ДНК и транспортные белки. Известен факт, что антрациклины могут приводить опухолевые клетки к гибели не только путем апоптоза, но и посредством активации других типов запрограммированной гибели, включая имму-ноопосредованную [12].
Паклитаксел — препарат таксанового ряда — имеет другой молекулярный эффект. Его действие заключается в усилении полимеризации тубулина и избыточном образовании микротрубочек. Последующее их неправильное расположение приводит к остановке клеточного цикла (в фазах митоза G2 и М) и ингиби-рованию опухолевого роста. Также важным моментом является способность таксанов увеличивать продукцию фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейки-на-1 (ИЛ-1), что обусловливает прямой цитотоксиче-ский эффект данной группы препаратов [17]. Наличие мутации генов BRCA1/2 может оказывать негативное влияние на таксан-опосредованный апоптоз. По некоторым данным, у пациенток с мутацией гена В&СА1 таксаны демонстрируют ограниченную эффективность химиотерапии [17, 18]. В то же время в исследовании МХ. Bumess и соавт. [14] сообщается о 8 % (2/25) случаев достижения pCR на фоне неоадъювантной монохимиотерапии паклитекселом у больных с BRCA1-ас-социированным РМЖ. Тем не менее некоторые аспекты цитотоксического действия таксанов при нарушении функции генов BRCA1/2 до сих пор остаются неясными, что делает целесообразным дальнейшее изучение этого вопроса.
Для пациенток с ТНРМЖ — носительниц патогенных вариантов BRCA1/2 характерны более высокие показатели pСR (59 %) при использовании антраци-клин-таксанового режима НАХТ по сравнению с пациентками с ТНРМЖ без таких мутаций (22 %) [19].
m сч о сч
>-
из о
—I
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю
< >
а
<
о
а.
в;
£
о ж.
и >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о
а. те
о ж.
и >
Эти наблюдения подтверждены исследованиями L. Bignon [20] и S. Ра1иЛ^Ытоп [16], в которых более высокая частота pCR (68 %) была продемонстрирована после антрациклин-таксановой НАХТ при BRCA-ассоциированном ТНРМЖ по сравнению с группой пациенток с ТНРМЖ без патогенной мутации (37 %).
Особый интерес представляют работы, оценивающие эффективность добавления препаратов платины к стандартным режимам НАХТ у больных с первичным ТНРМЖ и мутациями BRCA1/2 [21, 22]. Циспла-тин — первое платиновое соединение, играющее ключевую роль в лечении опухолей с наследственными мутациями [23]. Механизм его действия заключается в способности образовывать сшивки с пуриновыми основаниями ДНК, вызывая ее повреждение. Это в свою очередь индуцирует апоптоз в опухолевых клетках с нарушенной ДНК-репарацией. Высокая чувствительность опухолей с герминальными мутациями BRCA1/2 к цисплатину была первоначально продемонстрирована в исследовании эффективности платиновой монотерапии у пациенток с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ: у 9 из 10 (90 %) больных был зарегистрирован pCR [24]. В аналогичной работе [25] частота pCR при применении цисплатина в качестве монотерапии составила 83 %. Дальнейшие исследования только повысили интерес к данному варианту химиотерапии, сопровождавшейся значимой частотой pCR [25—27].
Столь успешные результаты после применения цисплатина достойны особого внимания. Тем не менее нельзя не принимать во внимание тот факт, что данный препарат показал высокий риск развития нефро-токсического эффекта. Это побудило исследователей к поиску столь же эффективного лекарственного средства, но характеризующегося меньшим риском развития токсических эффектов. Единственным платиновым агентом, прошедшим клинические испытания, имеющим практически такую же эффективность, что и цисплатин, и вызывающим меньше нежелательных явлений (особенно в устранении нефротоксично-сти), является карбоплатин.
Данные литературы подтверждают преимущество применения карбоплатина в сочетании с препаратами таксанового ряда, в частности с паклитакселом, у больных ТНРМЖ с мутациями BRCA1/2. Показано, что добавление платинового агента к таксанам после проведенного курса химиотерапии антрациклинами у пациенток с мутациями BRCA1/2 ассоциировано с более высокой частотой pCR по сравнению со стандартным режимом НАХТ (58 % (92/160) против 31 % (49/158)) (табл. 1) [28, 29]. Кроме того, было установлено, что включение карбоплатина в стандартную схему НАХТ у пациенток с этими мутациями приводит к увеличению показателей выживаемости без прогрессирования [29].
Еще одним препаратом, биологическая активность которого проявляется в способности образовывать как межцепочечные, так и внутрицепочечные
поперечные связи ДНК, является противоопухолевый антибиотик митомицин (МС). Ранее он применялся для лечения метастатического РМЖ (мРМЖ) [30, 31]. Несмотря на высокую эффективность МС у больных мРМЖ, в литературе нет данных о его использовании у пациенток с местно-распространенным РМЖ и мутациями BRCA1/2. В настоящее время на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Петрова проводится клиническое исследование эффективности неоадъювантной терапии с МС у больных местно-распространенным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ.
АДЬЮВАНТНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ Й/?С4-АССОЦИИРОВАННОГО МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для пациенток с мТНРМЖ — носительниц мутаций BRCA1/2 и соединения платины, и РАЯР-ингиби-торы являются подходящими вариантами послеоперационного лечения [33—36]. Не существует убедительных сведений для определения последовательности использования этих препаратов при мТНРМЖ, поэтому применение первого или второго вариантов в качестве 1-й линии терапии после проведения антрациклин-таксановой схемы НАХТ допустимо для данной когорты пациентов.
Соединения платины демонстрируют лучшие результаты по достижению высокой частоты объективных ответов у больных мТНРМЖ с наличием патогенной мутации (54,5 %) по сравнению с больными спорадическим мТНРМЖ (19,7 %) [37]. Кроме того, применение солей платины у пациенток с BRCA1/2-aс-социированным мТНРМЖ увеличивает не только частоту объективного ответа (68 % против 33 %), но и медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) (6,8 мес против 4,4 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом [38]. Т. ВугеЫ и соавт. впервые продемонстрировали преимущество использования циспла-тина в качестве неоадъювантной терапии у первичных больных с мутациями BRCA1/2 [24—26]. Позднее этот коллектив авторов исследовал применение данного препарата у пациенток с мТНРМЖ, у которых полный регресс отдаленных очагов был достигнут в 50 % случаев [39].
Помимо генов BRCA1/2, которые обеспечивают репарацию двунитевых разрывов, еще одним важным путем восстановления повреждений ДНК является РАЯР-опосредованная репарация одноцепочечных разрывов [35]. Ингибиторы РАЯР нарушают репарацию одноцепочных разрывов ДНК, которые конвертируются в двухцепочные. Таким образом, при нарушении функции репарации двухцепочечных повреждений ДНК в BRCA1/2-дефицитных клетках возникает эффект синтетической летальности [40].
Ингибиторы РАЯР, а именно олапариб и талазопа-риб, были одобрены Управлением по санитарному
Таблица 1. Избранные клинические исследования по неоадъювантной терапии BRCA-ассоциированного трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ)
Table 1. Selected neoadjuvant clinical trials on neoadjuvant therapy of BRCA-associated triple-negative breast cancer (TNBC)
Исследование
Число пациентов, включенных в исследование,n
Number of patients included in the study, n
Chemotherapy regimen
Anthracyclinesandtaxanes
B. Aran и соавт., 2011 [19] B. Arun et al., 2011 [19] 80 А + Т против А против Т A + T versus A versus T 46 против 17 против 22 46 versus 17 versus 22
L. Bignon и соавт., 2018 [20] L. Bignon et al., 2018 [20] 53 A + Т 42,6
S. Paluch-Shimon и соавт., 2016 [16] S. Paluch-Shimon et al., 2016 [16] 34 А + Т 68 против 37* 68 versus 37*
M.L. Burness и соавт., 2016 [14] M.L. Burness et al. 2016 [14] 25 Т 8 (2)
Платиносодержащая химиотерапия Platinum-based chemotherapy
D. Silver и соавт., 2010 [27] D. Silver et al., 2010 [27] 28 Cis 22 (6)
S. Loibl и соавт., 2018 [28] S. Loibl et al., 2018 [28] 24 Cb + P ^ Dox + C 50 (12)
J. Zhang и соавт., 2021 [29] J. Zhang et al., 2021 [29] 102 А + ТСЬ против А + Т А + ТСЬ versus А + Т 40,9 против 21,5 40.9 versus 21.5
M. Holânek и соавт., 2018 [32] M. Holânek et al., 2018 [32] 37 Cis + A против A Cis + A versus A 56,7 против 43,4 56.7 versus 43.4
TT Byrski и соавт., 2010 [25] T. Byrski et al., 2010 [25] 12 Cis 83 (10)**
TT Byrski и соавт., 2009 [26] T. Byrski et al., 2009 [26] 107 Cis 61 (65)**
*БЯСА-положытельный ТНРМЖ против BRCA-отрицательного ТНРМЖ. **BRCA- и ER-положительный ТНРМЖ. *BRCA-positive TNBC versus BRCA-negative TNBC. **BRCA- andER-positive TNBC.
Примечание. pCR — полный патоморфологический регресс; Dox — доксорубицин; A — схема на основе антрациклина; T — схема на основе таксана; Cb — карбоплатин; TCb — таксаны + карбоплатин; P — паклитаксел; C — циклофосфамид; Cis — цисплатин. Note. pCR — pathological complete response; Dox — doxorubicin; A — anthracycline based regimen; T — taxane based regimen; Cb — carboplatin; TCb — taxane + œrboplatin; P — paclitaxel; C — cyclophosphamide; Cis — cisplatin.
m сч о сч
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж.
to
LU
и
z <
>
а
<
о m X
о о
X а.
в;
£ m
LU
с; о Ж.
U >
надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) для применения у пациенток с BRCA1/2-ассоциированным/HER2neu-отрицательным (HER2 — human epidermal growth factor receptor 2, рецептор эпидермального фактора роста, тип 2) статусом. В частности, олапариб одобрен FDA для лечения мРМЖ, а EMA одобрило применение данного препарата для лечения местно-распростра-ненного/метастатического РМЖ. Талазопариб был рекомендован FDA и EMA для терапии местно-рас-пространенного/метастатического РМЖ [41].
Применение олапариба у больных с мТНРМЖ — носительниц патогенных вариантов BRCA1/2 сущест-
венно увеличивает ВБП (7,0 мес против 4,2 мес) и способствует достижению более высоких показателей частоты объективных ответов по сравнению со стандартной химиотерапией (59,9 % против 28,8 %), что может служить основой для достижения долгосрочной выживаемости [42]. Аналогичное увеличение медианы ВПБ по сравнению с химиотерапией (капецитабин, эри-булин, винорелбин или гемцитабин) продемонстрировал и талазопариб (5,6 мес против 8,6 мес) [43].
Еще одним PARP-ингибитором, показавшим устойчивое увеличение ВБП у пациенток с мТНРМЖ и наследственной мутацией, является велипариб [44]. Однако в рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании фазы II ^1416) по изучению цисплатина в сочетании либо с велипарибом,
m сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю ш и
Z <
>
а
<
Таблица 2. Избранные клинические исследования по системной терапии BRCAl/2-ассоциированного метастатического трижды негативного рака молочной железы (мТНРМЖ)
Table 2. Selected clinical trials and outcomes for systemic therapy of BRCA1/2-associated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)
Исследование Trial Число пациентов, включенных в исследование, n Number of patients included in the trial, n Режим химиотерапии ■■■¡Ш Частота объективных ответов,% Objective response Выживаемость без прогрессирования, мес Progression-free survival, months
T Byrski и соавт., 2019 [39] T. Byrski и соавт., 2019 [39] 14 Cis 50 17*
M.E. Robson и соавт., 2019 [42] M.E. Robson et al., 2019 [42] 302 Олапариб против химиотерапии Olaparib versus chemotherapy 59,9 против 28,8 59.9 versus 28.8 7,0 против 4,2 7.0 versus 4.2
J.K. Litton и соавт., 2018 [43] J.K. Litton et al., 2018 [43] 431 Талазапариб против химиотерапии Talazoparib versus chemotherapy 62,6 против 27,2 62.6 versus 27.2 8,6 против 5,6 8.6 versus 5.6
J.P. Ayoub и соавт., 2018 [44] J.P. Ayoub et al., 2018 [44] 243 Велипариб + ТСЬ против плацебо + ТСЬ Veliparib + ТСЬ versus placebo + ТСЬ 77,5 против 77,5 77.5 versus 77.5 17,5 против 11,4 17.5 versus 11.4
E. Rodler и соавт., 2023 [45] E. Rodler et al., 2023 [45] 101 Cis + велипариб против Cis + плацебо Cis + veliparib versus Cis + placebo 77,5 против 77,5 77.5 versus 77.5 5,9 против 4,2** 5.9 versus 4.2**
О
*BRCA- и ER-положительный ТНРМЖ. **BRCA-положительный ТНРМЖ против BRCA-отрицательного ТНРМЖ. *BRCA- and ER-positive TNBC. **BRCA-positive TNBC versus BRCA-negative TNBC. Примечание. TCb — таксаны + карбоплатин; Cis — цисплатин. Note. TCb — taxane + uirboplatin; Cis — cisplatin.
m
о ж.
и >
либо с плацебо у больных с BRCAl/2-ассоциирован-ным мТНРМЖ особых различий в продолжительности ВБП зарегистрировано не было (6,2 мес против 6,4 мес) [45].
Необходимо также отметить, что не только мутации, но и метилирование промотора BRCA1 коррелирует с плохим прогнозом и низкими показателями выживаемости пациенток с ТНРМЖ. Метилирование промотора наряду с мутацией в этом гене может служить прогностическим фактором. Для таких опухолей также вероятна высокая эффективность PARP-инги-биторов [46—49].
W Mo и соавт. в 2016 г. изучили возможность ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR) посредством модулирования репарации гомологичной рекомбинации оказывать терапевтический эффект в сочетании с ингибиторами PARP в доклинических моделях BRCA-ассоциированного ТНРМЖ. Согласно полученным данным ингибиторы mTOR подавляют восстановление гомологичной рекомбинации и усиливают цитотоксичность ингибиторов PARP в BRCA-дефицит-ных клетках ТНРМЖ in vitro и in vivo. Эти результаты
демонстрируют эффективный подход к терапевтическому сочетанию ингибиторов тТОЯ с ингибиторами РАЯР при BRCA-aссоциировaнном ТНРМЖ, однако мы не нашли исследований по применению данной комбинации препаратов в клинической практике [50].
Таким образом, производные платины, а также ингибиторы РАЯР являются эффективными препаратами при лечении мТНРМЖ у носительниц мутаций BRCA1/2.
зАКЛюЧЕНИЕ
В последнее десятилетие наблюдается эскалация лекарственной терапии пациенток с ТНРМЖ — носительниц мутаций BRCA1 / 2. Производные платины и РАЯР-ингибиторы, безусловно, способствуют повышению показателей ВБП у больных метастатическим РМЖ. Однако стоит отметить, что использование препаратов платины при лечении первичного ТНРМЖ у носительниц мутаций BRCA1 / 2 пока не является повсеместной практикой. Разработка новых стратегий неоадъювантного лекарственного лечения больных первичным BRCA1/2-aссоциировaнным ТНРМЖ является насущной клинической необходимостью.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старигородского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.
Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Moscow: P.A. Herzen Institute of Medical Research — branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIC of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2022. 252 p. (In Russ.).
2. Desai N.V., Tung N.M. Medical management of newly diagnosed breast cancer in a BRCA1/2 mutation carrier. Breast J 2020; 26(8):1506-12. DOI: 10.1111/tbj.13972
3. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. Strong candidate for the breast and ovarian cancer. Science 1994;266(5182):66—71. DOI: 10.1126/science.7545954
4. Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J. et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994;265(5181):2088-90. DOI: 10.1126/science.8091231
5. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117-30. DOI: 10.1086/375033
6. Mavaddat N., Peock S., Frost D. et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013;105(11):812-22. DOI: 10.1093/jnci/djt095
7. Bianchini G., Balko J.M., Mayer I.A. et al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:674-90. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.66
8. Geyer F., Pareja F., Weigelt B. et al.The spectrum of triple-negative breast disease: high- and lowgrade lesions. Am J Pathol 2017;187(10):2139-51. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.03.016
9. Khosravi-Shahi P., Cabezón-Gutiérrez L., Custodio-Cabello S. Metastatic triple negative breast cancer: optimizing treatment options, new and emerging targeted therapies. Asia Pac J Clin Oncol 2018;14 (1):32-9. DOI: 10.1111/ajco.12748
10. Zeichner S.B., Terawaki H., Gogineni K. A review of systemic treatment in metastatic triple-negative breast cancer. Breast Cancer (Auckl) 2016;10:25-36. DOI: 10.4137/BCBCR.S32783
11. Tsai J., Bertoni D., Hernandez-Boussard T. et al. Lymph node ratio analysis after neoadjuvant chemotherapy is prognostic in hormone receptor-positive and triple-negative breast cancer. Ann Surg Oncol 2016;23(10):3310-6. DOI: 10.1245/s10434-016-5319-8
12. Copson E.R., Maishman T.C., Tapper W.J. et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH):
a prospective cohort study. Lancet Oncol 2018;19(2):169—80. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4
13. Tassone P., Tagliaferri P., Perricelli A. et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCAl-defective HCC1937 human breast cancer cells. Br J Cancer 2003;88(8):1285-91. DOI: 10.1038/ sj.bjc.6600859
14. Burness M.L., Obeid E.I., Olopade O.I. Triple negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers with a complete radiologic response to neoadjuvant paclitaxel: a case report. Clin Breast Cancer 2015;15(2):e155-8. DOI: 10.1016/j.clbc.2014.08.006
15. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(8):1275-81. DOI: 10.1200/ JCO.2007.14.4147
16. Paluch-Shimon S., Friedman E., Berger R. et al. Neo-adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in triple-negative breast cancer among BRCA1 mutation carriers and non-carriers. Breast Cancer Res Treat 2016;157(1):157—65.
DOI: 10.1007/s10549-016-3800-5
17. Weaver B.A. How taxol/paclitaxel kills cancer cells. Mol Biol Cell 2014;25(18):2677—81. DOI: 10.1091/mbc.E14-04-0916
18. Gluz O., Liedtke C., Gottschalk N. et al. Triple-negative breast cancer — current status and future directions. Ann Oncol 2009;20(12):1913-27. DOI: 10.1093/annonc/mdp492
19. Arun B., Bayraktar S., Liu D.D. et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience. J Clin Oncol 2011;29(28):3739-46. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.2682
20. Bignon L., Fricker J., Nogues C. et al. Efficacy of anthracycline/ taxanebased neo-adjuvant chemotherapy on triple-negative breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Breast J 2018;24(3): 269-77. DOI: 10.1111/tbj.12887
21. Desai N.V., Tung N.M. Medical management of newly diagnosed breast cancer in a BRCA1/2 mutation carrier. Breast J 2020;26(8): 1506-12. DOI: 10.1111/tbj.13972
22. Fong P.C., Boss D.S., Yap T.A. et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361(2):123-34. DOI: 10.1056/NEJMoa0900212
23. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer 2007;7(8):573-84. DOI: 10.1038/nrc2167
24. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009;115(2):359-63. DOI: 10.1007/s10549-008-0128-9
25. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(3):375-9. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.7019
26. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009;115(2):359-63. DOI: 10.1007/s10549-008-0128-9
27. Silver D.P., Richardson A.L., Eklund A.C. et al. Efficacy
of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(7):1145-53. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.4725
28. Loibl S., O'Shaughnessy J., Untch M. et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(4):497-509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6
29. Zhang J., Yao L., Liu Y. et al. Impact of the addition of carbo-platin to anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy on survival in BRCA1/2-mutated triple-negative breast cancer. Int J Cancer 2021;148(4):941-9. DOI: 10.1002/ijc.33234
30. Mrozek E., Kolesar J., Young D. et al. Phase II study of sequentially administered low-dose mitomycin-C (MMC) and irinotecan (CPT-11) in women with metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2008;19(8):1417-22. DOI: 10.1093/annonc/mdn154
31. Maisano R., Caristi N., Mare M. et al. Mitomycin C plus capecitabine (mixe) in anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer. A multicenter phase II study. Anticancer Res 2007;27(4C):2871-5.
32. Holánek M., Bílek O., Nenutil R. et al. Effectiveness of neoadjuvant therapy with platinum-based agents for patients with BRCA1 and BRCA2 germline mutations - a retrospective analysis of breast cancer patients treated at MMCI Brno. Klin Onkol 2019;32(Suppl. 2): 31-5. DOI: 10.14735/amko2019S31
33. Banerjee S., Moore K.N., Colombo N. et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer
and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears. Lancet Oncol 2021;22(12):1721-31. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00531-3
34. Arun B.K., Han H.S., Kaufman B. et al. Efficacy and safety of firstline veliparib and carboplatin-paclitaxel in patients with HER2-ad-vanced germline BRCA+ breast cancer: Subgroup analysis
m сч о сч
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а.
в;
£ m
о ж.
U >
m сч о сч
>-
и о
-J
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
m
of a randomised clinical trial. Eur J Cancer 2021;154:35-45. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.05.037
35. Diéras V., Han H.S., Kaufman B. et al. Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA-mutated advanced breast cancer (BROCADE3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(10):1269-82. DOI: 10.1016/ S1470-2045(20)30447-2
36. Han H.S., Diéras V., Robson M. et al. Veliparib with temozolomide or carboplatin/paclitaxel versus placebo with carboplatin/paclitaxel in patients with BRCA1/2 locally recurrent/metastatic breast cancer: randomized phase II study. Ann Oncol 2018;29(1):154-61.
DOI: 10.1093/annonc/mdx505
37. Zhu Y., Wu J., Zhang C. et al. BRCA mutations and survival in breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(43):70113-27. DOI: 10.18632/oncotarget.12158
38. Tutt A., Tovey H., Cheang M.C.U. et al. Carboplatin
in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018;24(5):628-37. DOI: 10.1038/s41591-018-0009-7
39. Byrski T., Dent R., Blecharz P. et al. Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCAl-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res 2012;14(4):R110. DOI: 10.1186/bcr3231
40. De Vos M., Schreiber V., Dantzer F. The diverse roles and clinical relevance of PARPs in DNA damage repair: current state of the art. Biochem Pharmacol 2012;84(2):137-46. DOI: 10.1016/j.bcp.2012. 03.018
41. Cortesi L., Rugo H.S., Jackisch C. An overview of PARP inhibitors for the treatment of breast cancer. Target Oncol 2021;16(3):255-82. DOI: 10.1007/s11523-021-00796-4
42. Robson M.E., Tung N., Conte P. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer.
Ann Oncol 2019;30(4):558-66. DOI: 10.1093/annonc/mdz012
43. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018;379(8):753-63. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
44. Ayoub J.P., Wildiers H., Friedlander M. et al. Safety and efficacy of veliparib plus carboplatin/paclitaxel in patients with HER2-ne-gative metastatic or locally advanced breast cancer: subgroup analyses by germline BRCA1/2 mutations and hormone receptor status from the phase-3 BROCADE3 trial. Ther Adv Med Oncol 2021;13:17588359211059601. DOI: 10.1177/17588359211059601
45. Rodler E., Sharma P., Barlow W.E. et al. Cisplatin with veliparib or placebo in metastatic triple-negative breast cancer and BRCA mutation-associated breast cancer (S1416): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2023;24(2):162-74. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00739-2
46. Stefansson O.A., Hilmarsdottir H., Olafsdottir K. et al. BRCA1 promoter methylation status in 1031 primary breast cancers predicts favorable outcomes following chemotherapy. JNCI Cancer Spectr 2019;4(2):pkz100. DOI: 10.1093/jncics/pkz100
47. Kawachi A., Yamashita S., Okochi-Takada E. et al. BRCA1 promoter methylation in breast cancer patients is associated with response to olaparib/eribulin combination therapy. Breast Cancer Res Treat 2020;181(2):323-9. DOI: 10.1007/s10549-020-05647-w
48. Glodzik D., Bosch A., Hartman J. et al. Comprehensive molecular comparison of BRCA1 hypermethylated and BRCA1 mutated triple negative breast cancers. Nat Commun 2020;11(1):3747.
DOI: 10.1038/s41467-020-17537-2
49. Rice J.C., Ozcelik H., Maxeiner P. et al. Methylation of the BRCA1 promoter is associated with decreased BRCA1 mRNA levels
in clinical breast cancer specimens. Carcinogenesis 2000;21(9):1761-5. DOI: 10.1093/carcin/21.9.1761
50. Mo W., Liu Q., Lin C.C. et al. mTOR inhibitors suppress homologous recombination repair and synergize with PARP inhibitors via regulating SUV39H1 in BRCA-proficient triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 2016;22(7):1699—712. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1772
О Ж.
и >
Вклад авторов
Д.А. Еналдиева, П.В. Криворотько, Е.К. Жильцова: написание текста статьи, обзор литературы по теме статьи; Р.В. Донских: научное редактирование;
Л.Ф. Шайхелисламова, Л.П. Гиголаева: анализ и интерпретация данных; В.Ф. Семиглазов, Е.Н. Имянитов: редактирование. Authors' contribution
D.A. Enaldieva, P.V. Krivorotko, E.K. Zhiltsova: article writing, review of the literature on the topic of the article; R.V. Donskikh: scientific editing;
L.F. Shaikhelislamova, L.P. Gigolaeva: analysis and interpretation of data; V.F. Semiglazov, E.N. Imyanitov: editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Д.А. Еналдиева / D.A. Enaldieva: https://orcid.org/0000-0002-2773-3111
П.В. Криворотько / P.V. Krivorotko: https://orcid.org/0000-0002-4898-9159
Е.Н. Имянитов / E.N. Imyanitov: https://orcid.org/0000-0003-4529-7891
Е.К. Жильцова / E.K. Zhiltsova: https://orcid.org/0000-0002-2029-4582
Р.В. Донских / R.V. Donskikh: https://orcid.org/0000-0002-9391-5327
Л.Ф. Шайхелисламова / L.F. Shaikhelislamova: https://orcid.org/0000-0001-9623-3877
Л.П. Гиголаева / L.P. Gigolaeva: https://orcid.org/0000-0001-7654-4336
В.Ф. Семиглазов / V.F. Semiglazov: https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (гранд № 22-15-0266). Funding. This study was supported by the Russian Science Foundation (grand No. 22-15-0266).
Статья поступила: 09.03.2023. Принята к публикации: 07.07.2023. Article submitted: 09.03.2023. Accepted for publication: 07.07.2023.
