CC BY
66
молекулярно-биологические характеристики трижды негативного рака молочной железы
н.Э. Атаханова1, д.м. Алмурадова1, и.А. дудина2
'Ташкентская медицинская академия; Республика Узбекистан, 100109 Ташкент, ул. Фароби, 2; 2ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Ирина Александровна Дудина miss.rowe@yandex.ru
В структуре онкологической заболеваемости рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место, и частота его неуклонно растет. Ежегодно в мире диагностируется около 1,67млн первично выявленных случаев РМЖ и более 500 000 женщин умирает от этого заболевания. Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) составляет около 15—20 % всех случаев РМЖ и встречается чаще у женщин фертильного возраста. ТНРМЖ характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER-2/neu, что существенно затрудняет лечение. Для ТНРМЖ типичны агрессивное течение, высокий риск рецидива в течение первых 3 лет после лечения, а также быстрое метастазирование и снижение продолжительности жизни. В данной статье представлен обзор литературы о молекулярно-биологических характеристиках ТНРМЖ, а также рассмотрены основные подходы к таргетной терапии каждого подтипа.
Ключевые слова: трижды негативный рак молочной железы, молекулярно-биологические подтипы, таргетная терапия
DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-23-27
molecular-biological characteristics of triple negative breast cancer
N.E. Atakhanova1, D.M. Almuradova1, I.A. Dudina2
1Tashkent Medical Academy; 2 Pharobi St., Tashkent 100169, Republic of Uzbekistan; 2Sechenov University, Bldg. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia
Breast cancer is the most common disease in women all over the world. In the structure of cancer morbidity, breast cancer ranks first and its frequency is steadily increasing. In the world, about 1.67 million new cases are diagnosed and every year more than 500,000 women die from breast cancer. Triple negative breast cancer (TNBC) is about 15—20 % of all breast tumors; is more common in women offer-tile age. TNBC is characterized by a lack of expression of estrogen, progesterone receptors and HER-2/neu, which significantly complicates the treatment of this disease, which is characterized by aggressive course, the maximum risk of recurrence during the first 3 years after surgical treatment, and rapid metastasis and decreased life expectancy. This article presents a review of the literature on the molecular-biological characteristics of TNBC. The article also describes the main approaches to targeted therapies for each subtype.
Key words: triple-negative breast cancer, molecular-biological subtypes, targeted therapy
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) — социально значимое заболевание нашего времени: каждые 20 с у 1 женщины в мире диагностируют РМЖ и каждые 5 мин более 3 женщин умирает от этой патологии. Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся наличием уникальных молекулярно-гене-тических, морфологических и патологических особенностей. Опухоли этого типа не имеют 3 наиболее важных терапевтических маркеров, типичных для пациентов с РМЖ, к которым относятся рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа
(HER2), рецептор эстрогена-альфа (ЕЯ) и рецептор прогестерона (РЯ). На долю ТНРМЖ приходится не менее 15—20 % всех случаев РМЖ. Эпидемиологические исследования показывают более высокую распространенность данного типа среди молодых женщин и лиц африканского происхождения [1—3].
К клинико-патологическим особенностям ТНРМЖ в сравнении с люминальными и НЕЯ2-позитивными типами относятся: молодой возраст при постановке диагноза, больший средний размер опухоли, высокая частота поражения регионарных лимфатических узлов. Кроме того, у пациентов с этим типом РМЖ высока вероятность раннего метастазирования
(особенно в головной мозг) и рецидивирования в течение 5 лет [4—7].
Классификация
Поскольку ТНРМЖ является гетерогенным заболеванием, в последнее десятилетие было предложено большое количество патологических и иммуногисто-химических субклассификаций для выделения более однородных подтипов.
B.D. Lehmann и соавт. проанализировали профили экспрессии более 2000 генов на 587 образцах, в результате чего были выделены 6 устойчивых мо-лекулярно-генетических подтипов ТНРМЖ: базаль-ноподобный 1 (BL1), базальноподобный 2 (BL2), иммуномодуляторный (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальноподобный (MSL), люминальный/ан-дрогенрецепторный (LAR). Также в редких случаях при отсутствии специфических признаков возможно выявление неклассифицируемого подтипа (UNS) [8].
Подтипы BL1 и BL2. Еще в 2003-2005 гг. было показано, что 60-72 % случаев ТНРМЖ и 80-90 % BRCAl-ассоциированного РМЖ имеют базальнопо-добную картину экспрессии генов [9, 10]. Это фено-типическое сходство привело к гипотезе о том, что дефекты путей репарации необходимы для развития базальноподобного ТНРМЖ. Действительно, в подгруппе BL1 наблюдается гиперэкспрессия генов, которые регулируют клеточный цикл, участвуют в восстановлении поврежденной ДНК (CHEK1, FANCA, FANCG, RAD54BP, RAD51, NBN, EXO1, MSH2, MCM10, RAD21 и MDC1) и активируют пролиферацию (AURKA, AURKB, CENPA, CENPF, BUB1, TTK, CCNA2, PRC1, MYC, NRAS, PLK1 и BIRC5). Высокий пролиферативный потенциал BLl-подтипа дополнительно подтверждается обнаружением гиперэкспрессии мРНК Ki-67 (MKI67) и ядерным окрашиванием Ki-67 иммуногистохимическим методом. BL2-подтип демонстрирует гиперэкспрессию факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста нервов (NGF), инсулиноподоб-ный фактор роста (IGF1R); также данная подгруппа обогащена сигнальными путями EGF, MET. Этот подтип имеет более высокие уровни экспрессии TP63 и MME, что свидетельствует о его базальном/мио-эпителиальном происхождении [8]. Стоит отметить, что BL-подтипы ТНРМЖ молекулярно гетерогенны: это указывает на неоднородность исходного базаль-ноподобного подтипа [11].
Логично, что BL1-подтип должен обладать выраженной чувствительностью к терапевтическим стратегиям, нацеленным на пути восстановления ДНК (химиотерапия платиновыми производными/PARP-ингибиторы), тогда как BL2-подтип теоретически должен лучше реагировать на тирозинкиназные ингибиторы. Эти данные подтверждает исследование
H. Masuda и соавт. [12]. При назначении стандартной неоадъювантной химиотерапии оказалось, что частота патологического полного ответа опухоли (pCR) в подгруппе BL1 составила 51 %, а в подгруппе BL2 — 0 %. Это вызывает серьезную проблему при определении подхода к лечению базальноподобных опухолей.
Химиотерапия на основе платины, по-видимому, увеличивает частоту pCR у пациентов с ТНРМЖ [13]. В рандомизированном контролируемом исследовании II фазы, результаты которого опубликовали G. Von Minckwitz и соавт., было показано, что добавление карбоплатина к стандартной схеме неоадъю-вантной химиотерапии у пациентов с трижды негативным или НЕЮ-позитивным РМЖ увеличивает pCR до 43,7 % при pCR, равном 36,9 %, в контрольной группе. При наличии BRCAl-мутации и/или семейного анамнеза РМЖ схемы с использованием платиносодержащих препаратов более эффективны [14].
Ингибиторы PARP также могут рассматриваться в качестве терапевтических агентов при базальноподобных подтипах ТНРМЖ. Доклинические данные показали, что олапариб (olaparib) обладает противоопухолевой активностью в BRCA-мутантных клеточных линиях [15]; позже это было подтверждено в клиническом исследовании II фазы [16]. Клиническое исследование III фазы инипариба (iniparib) не показало положительных результатов, что подтвердило слабый ингибирующий эффект препарата [17, 18]. Новые сильнодействующие ингибиторы PARP, такие как BMN-673, находятся на ранней стадии клинических испытаний [19]. На основании предварительных результатов исследования I-SPY2 добавление велипа-риба (veliparib) и карбоплатина к стандартным режимам неоадъювантной химиотерапии в 2 раза увеличивает pCR, что кажется перспективным [20].
Подтип IM. Данный подтип ТНРМЖ имеет схожий фенотип с профилем генной экспрессии иммунной системы [21]. При IM-подтипе отмечается высокая экспрессия генов, продукты которых отвечают за межклеточную иммунную сигнализацию (путь TH1/TH2, путь NK-клеток, сигнальный путь B-клеточного рецептора), цитокиновую сигнализацию (путь цитоки-нов, IL-12, IL-7), обработку и представление антигена [8]. Иммуногистохимический анализ выявил повышенные уровни транскрипционных факторов, включающих интерфероны и фактор некроза опухоли (TNF), а также гиперактивные янус-киназы (JAK)/ сигнальные передатчики и активаторы транскрипции (STAT). Однако B.D. Lehmann и соавт. в 2014 г. высказали сомнение, так как данный тип экспрессии генов может быть результатом наличия значительного количества иммунного инфильтрата в опухоли [22].
В качестве таргетной терапии при данном подтипе ТНРМЖ может быть рассмотрена иммунотерапия,
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ I RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY
1'2018 ТОМ 17 I VOL. 17
основанная на блокировке иммунологических «контрольных точек». Различные препараты этой группы находятся на ранних стадиях клинических исследований, поэтому в настоящее время не существует систематизированных данных по эффективности их применения при ТНРМЖ [23].
Подтипы M и MSL в первую очередь ассоциированы с увеличением в сравнении с другими подтипами ТНРМЖ маркеров раковых стволовых клеток (CSC), активности эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), а также содержат высокий уровень аберраций в пути PDK/AKT/mTOR [11]. Во время ЕМТ клетки РМЖ приобретают экспрессию мезен-химальных маркеров, теряя при этом экспрессию эпителиальных генов, участвующих в поддержании клеточных контактов. Таким образом, снижение экспрессии белка E-кадгерина и повышение вимен-тина в клетках ТНРМЖ позволяют стратифицировать подгруппу мезенхимального ТНРМЖ [23].
Подтип М обогащен множеством уникальных генов, отвечающих за взаимодействие с рецепторами внеклеточного матрикса, клеточную подвижность (Rho-зависимый путь) и дифференцировку (Wnt-путь, ALK-путь) [8, 11]. Подтип MSL имеет аналогичные характеристики, однако отличительной его чертой является повышенная экспрессия генов факторов роста, связанных с компонентами и процессами различных сигнальных путей, такими как рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), рецептор, связанный с G-белком (GPCR), ERK1/2, метаболизм инозитолфосфата, передача сигналов АВС-транс-портеров [8]. Для данного подтипа также характерна гиперэкспрессия генов, участвующих в ангиогенезе (VEGFR2 (KDR), TEK, TIE1 и EPAS1), но при этом наблюдаются низкие уровни генов пролиферации и ограниченная экспрессия клаудинов 3, 4 и 7 [8].
Интересно отметить, что приблизительно 10—30 % случаев ТНРМЖ, классифицируемых как M или MSL на основе морфологических признаков опухоли, верифицируются как метапластический РМЖ [9, 24]. Метапластический РМЖ — редкий гистологический подтип (менее 1 %), который имеет общий с M и MSL профиль экспрессии генов и характеризуется резистентностью к химиотерапии, а также обогащением CSC и ЕМТ [24-28]. В 2017 г. R.K. Basho и соавт. опубликовали результаты клинического исследования I фазы, где рассматривалась эффективность использования комбинации доксорубицина, бева-цизумаба и ингибиторов mTOR (темсиролимус или эверолимус) [29]. В этом исследовании именно метапластический РМЖ рассматривался как «суррогат ответа» для терапевтических исследований мезен-химальных подтипов ТНРМЖ. Частота объективного ответа составила 21 %, стабилизации состояния
не менее чем на б мес — 19 %, причем в группе с наличием признаков аберраций в пути PI3K/AKT/mTOR результаты были лучше [29].
Исходя из молекулярно-генетических особенностей подтипов M и MSL, в качестве перспективных препаратов для лечения ТНРМЖ могут быть использованы ингибиторы Notch-пути, с-МЕТ-таргетная терапия, ингибиторы TGF-b. Путь Notch участвует в поддержании пула и дифференцировке CSC, поэтому мезенхимальные подтипы, особенно MSL, могут оказаться чувствительными к ингибированию данного пути. На сегодняшний день были разработаны 2 типа ингибиторов Notch: ингибиторы у-сек-ретазы и моноклональные антитела к дельта-подобному лиганду 4 (delta-like ligand 4 monoclonal antibodies) [23]. В 2017 г. M.A. Locatelli и соавт. опубликовали результаты I фазы клинического исследования использования ингибитора у-секретазы PF-030S4014 в сочетании с доцетакселом у пациентов с распространенным ТНРМЖ [30]. Оказалось, что при такой комбинации частичный ответ наблюдался в 16 % случаев, а стабилизация заболевания — в Зб %. Терапия, направленная на с-МЕТ, также может стать успешной, поскольку сигнализация c-MET может контролировать фенотипы ЕМТ и CSC [23]. Однако полученные в 2011 г. B. Daniel и коллегами результаты об ингибировании c-MET при метастатическом ТНРМЖ были разочаровывающими: увеличения выживаемости без прогрессирования не наблюдалось [31]. В доклинических исследованиях ингибиторы TGF-b продемонстрировали многообещающие результаты, индуцируя обратный мезенхимально-эпи-телиальный переход [32, 33].
Подтип LAR среди всех подтипов ТНРМЖ имеет самый дифференцированный профиль экспрессии генов. Несмотря на то, что данный подтип является ER-отрицательным, он обогащен генами и их продуктами, регулирующими синтез стероидных гормонов, метаболизм порфиринов, андрогенов и эстрогенов. B.D. Lehmann и соавт. продемонстрировали, что ТНРМЖ, принадлежащий к подтипу LAR, имеет значительно более высокие уровни экспрессии ан-дрогеновых рецепторов (AR). Опухоли подтипа LAR также экспрессируют многочисленные нисходящие AR-мишени и коактиваторы (DHCR24, ALCAM, FASN, FKBP5, APOD, PIP, SPDEF и CLDNS) [8]. AR-положительные опухоли обнаружены примерно в 1/3 случаев ТНРМЖ и связаны с благоприятным прогнозом [34—37].
В качестве таргетной терапии ТНРМЖ, относящегося к LAR-подтипу, рассматриваются 2 группы препаратов: ингибиторы AR и ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC) [23]. По данным C.R. Tate и соавт., ингибиторы HDAC in vivo способны повышать чувствительность ТНРМЖ к эндокринной
терапии [38]. Таким образом, в настоящее время ведутся клинические испытания использования ингибиторов HDAC совместно с ингибиторами ароматазы у пациентов с ТНРМЖ [39].
В 2013 г. А. Gucalp и соавт. опубликовали результаты клинического исследования II фазы, в котором изучалась возможность использования бикалута-мида, перорального ингибитора АR, при ТНРМЖ с гиперэкспрессией AR [40]. Двадцатичетырехне-дельная CBR (определяется как совокупность полного ответа, частичного ответа, стабилизации состояния больных) составила 19 %, медиана выживаемости без прогрессирования — 12 нед, при этом частота побочных эффектов была минимальной. Другое соединение, энобосарм (enobosarm), продемонстрировало CBR, равную 35 %, при метастатическом AR-положительном РМЖ [41].
Заключение
ТНРМЖ — агрессивная форма заболевания, которая до недавнего времени рассматривалась как единая гомогенная группа, что приводило к «смазыванию» терапевтических эффектов лекарственных препаратов. Благодаря новым технологиям и расширению знаний о канцерогенезе были выделены 6 молекулярно-генетических подтипов ТНРМЖ, для каждого из которых характерна уникальная картина экспрессии генов. Стало ясно, что для успешного лечения ТНРМЖ необходимо разработать новые методы лечения и определить индивидуальную терапевтическую стратегию для каждого подтипа. В то же время молекулярно-генетических маркеров может оказаться недостаточно, а значит, требуется тщательное изучение эпигенетических особенностей, транскриптома и протеома ТНРМЖ.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Dawood S., Broglio K., Kau S.W. et al. Triple receptornegative breast cancer: the effect of race on response to primary systemic treatment and survival outcomes. J Clin Oncol 2009;27(2):220-6. DOI: 10.1200/jc0.2008.17.9952. PMID: 19047281.
2. Irvin W.J. Jr., Carey L.A. What is triple-negative breast cancer?
Eur J Cancer 2008;44(18):2799-805. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.034. PMID: 19008097.
3. Lund M.J., Trivers K.F., Porter P.L. et al. Race and triple negative threats to breast cancer survival: a population-based study in Atlanta, GA. Breast Cancer Res Treat 2009;113(2):357-70. DOI: 10.1007/ s10549-008-9926-3. PMID: 18324472.
4. Bauer K.R., Brown M., Cress R.D. et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer 2007;109(9): 1721-8. DOI: 10.1002/cncr.22618. PMID: 17387718.
5. Anders C., Carey L.A. Understanding and treating triple-negative breast cancer. Oncology 2008;22(11):1233-9. PMID: 18980022.
6. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007;
13(15 Pt 1):4429-34.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-3045.
PMID: 17671126.
7. Hines S.L., Vallow L.A., Tan W.W. et al. Clinical outcomes after a diagnosis
of brain metastases in patients with estrogen- and/or human epidermal growth factor receptor 2-positive versus triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2008;19(9):1561-5. DOI: 10.1093/annonc/mdn283. PMID: 18534964.
8. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121(7):2750-67.
DOI: 10.1172/JCI45014. PMID: 21633166.
9. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(19):1482-5. PMID: 14519755.
10. Lakhani S.R., Reis-Filho J.S., Fulford L. et al. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005;11(14):5175-80. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2424. PMID: 16033833.
11. Yam C., Mani S.A., Moulder S.L. Targeting the molecular subtypes of triple negative breast cancer: Understanding the diversity to progress the field. Oncologist 2017;22(9):1086-93.
DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0095. PMID: 28559413.
12. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant
chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013;19(19):5533-40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0799. PMID: 23948975.
13. Von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15(7):747-56.
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70160-3. PMID: 24794243.
14. Von Minckwitz G., Hahnen E., Fasching P.A. et al. Pathological complete response (pCR) rates after carbo-platin-containing neoadjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA (gBRCA) mutation and triple-negative breast cancer (TNBC): Results from GeparSixto. J Clin Oncol 2014;
32(15 Suppl):1005.
DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.
1005.
15. Fong P.C., Boss D.S., Yap T.A. et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361(2):123-34. DOI: 10.1056/NEJMoa0900212. PMID: 19553641.
16. Tutt A., Robson M., Garber J.E. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376(9737):235-44.
DOI: 10.1016/S0140-6736(10) 60892-6. PMID: 20609467.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY
1'2018 ТОМ 17 | VOL. 17
17. O'Shaughnessy J., Schwartzberg L.S., Danso M.A. et al. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2011;29(15 Suppl):1007.
DOI: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl. 1007.
18. Mateo J., Ong M., Tan D.S.P. et al. Appraising iniparib, the PARP inhibitor that never was — what must we learn? Nat Rev Clin Oncol 2013;10(12):688-96. DOI: 10.1038/nrclinonc.2013.177. PMID: 24129347.
19. Shen Y., Rehman F.L., Feng Y. et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res 2013;19(18):5003-15.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1391. PMID: 23881923.
20. Rugo H.S., Olopade O., DeMichele A. et al. Adaptive randomization of velipa-rib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(1):23-34. DOI: 10.1056/NEJMoa1513749. PMID: 27406347.
21. Ziltsova E.K., Ivanova O.A., Krivorot-ko P.V. et al. Can the androgen receptor blocking become the basis of a new method of treatment of triple negative breast cancer? Malignant
Tumours 2017;1:18-25.
DOI: 10.18027/2224-5057-2017-1-18-25.
22. Lehmann B.D., Pietenpol J.A. Identification and use of biomarkers
in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. J Pathol 2014;232(2):142-50. DOI: 10.1002/path.4280. PMID: 24114677.
23. Du F.L., Eckhardt B.L., Lim B. et al. Is the future of personalized therapy
in triple-negative breast cancer based on molecular subtype? Oncotarget 2015;6(15):12890-908. DOI: 10.18632/oncotarget.3849. PMID: 25973541.
24. Gibson G.R., Qian D., Ku J.K., Lai L. L. Metaplastic breast cancer: clinical features and outcomes. Am Surg 2005;71(9):725-30.
PMID: 16468506.
25. Hennessy B.T., Giordano S., Broglio K. et al. Biphasic metaplastic sarcomatoid carcinoma of the breast. Ann Oncol 2006;17(4):605-13.
DOI: 10.1093/annonc/mdl006. PMID: 16469754.
26. Jung S.Y., Kim H.Y., Nam B.H. et al. Worse prognosis of metaplastic breast cancer patients than other patients with triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;120(3):627-37. DOI: 10.1007/s10549-010-0780-8. PMID: 20143153.
27. Luini A., Aguilar M., Gatti G. et al. Metaplastic carcinoma of the breast, an unusual disease with worse prognosis: The experience of the European Institute of Oncology and review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2007;101(3):349-53.
DOI: 10.1007/s10549-006-9301-1. PMID: 17009109.
28. Rayson D., Adjei A.A., Suman V.J. et al. Metaplastic breast cancer: Prognosis and response to systemic therapy. Ann Oncol 1999;10(4):413—9. PMID: 10370783.
29. Basho R.K., Gilcrease M., Murthy R.K. et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway for the treatment of mesenchy-mal triple-negative breast cancer: Evidence from a phase 1 trial of mTOR inhibition in combination with liposomal doxorubicin and bevacizumab. JAMA Oncol 2017;3(4):509-15.
DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.5281. PMID: 27893038.
30. Locatelli M.A., Aftimos P., Dees E.C. et al. Phase I study of the gamma secretase inhibitor PF-03084014 in combination with docetaxel in patients with advanced triple-negative breast cancer. Oncotarget 2017;8(2):2320-8.
DOI: 10.18632/oncotarget.13727. PMID: 27906684.
31. Diéras V., Campone M., Yardley D.A. et al. Randomized, phase II, placebo-controlled trial of onartuzumab and/or bevacizumab in combination with weekly paclitaxel in patients with metas-tatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2015;26(9):1904-10.
DOI: 10.1093/annonc/mdv263. PMID: 26202594.
32. Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P. et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell 2007;11(3):259-73.
DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013. PMID: 17349583.
33. Oettle H., Hilbig A., Seufferlein T. et al. Trabedersen (AP 12009) in the treatment of patients with advanced tumors: Completion of dose-escalation and first
efficacy data. J Clin Oncol 2010; 28(15 Suppl): 2611.
DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl. 2611.
34. Gonzalez-Angulo A.M., Stemke-Hale K., Palla S.L. et al. Androgen receptor levels and association with PIK3CA mutations and prognosis in breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15(7):2472-8.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1763. PMID: 19276248.
35. Park S., Koo J., Park H.S. et al. Expression of androgen receptors in primary breast cancer. Ann Oncol 2010;21(3):488-92.
DOI: 10.1093/annonc/mdp510. PMID: 19887463.
36. McNamara K.M., Yoda T., Takagi K. et al. Androgen receptor in triple negative breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2013;133:66-76.
DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.08.007. PMID: 22982153.
37. Рябчиков Д.А., Воротников И.К., Козлов Н.А., Чхиквадзе Н.В. Андро-геновые рецепторы как фактор прогноза в различных молекулярно-био-логических подтипах рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2017;16(3):40-5. DOI: 10.21294/ 1814-4861-2017-16-3-40-45.
38. Tate C.R., Rhodes L.V., Segar H.C. et al. Targeting triple-negative breast cancer cells with the histone deacetylase inhibitor panobinostat. Breast Cancer Res 2012;14(3):R79.
DOI: 10.1186/bcr3192. PMID: 22613095.
39. Sabnis G.J., Goloubeva O., Chumsri S. et al. Functional activation
of the estrogen receptor-a and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole. Cancer Res 2011;71(5):1893-903. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2458. PMID: 21245100.
40. Gucalp A., Tolaney S., Isakoff S.J. et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2013;19(19):5505-12.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3327. PMID: 23965901.
41. Overmoyer B., Sanz-Altamira P., Taylor R.P. et al. Enobosarm: a targeted therapy for metastatic, androgen receptor positive, breast cancer.
J Clin Oncol 2014;32(15 Suppl):568. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.568.
