CC BY
13
опухоли женской репродуктивном системы
Том 19 / Vol. 19 tumors of female reproductive system Оригинальные статьи \ Original reports
DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-1-48-55
Роль препаратов платины и их влияние на полный патологический ответ и прогноз у пациентов с ЯЯСЛ-ассоциированным трижды негативным раком молочной железы после неоадъювантного лечения: опыт одного учреждения
BY 4.0
Д.А. Еналдиева1, П.В. Криворотько1, Е.Н. Имянитов1, 2, Е.К. Жильцова1, Р.В. Донских1, А.П. ^колешо1, 2, Л.Ф. Шайхелисламова1, Т.Т. Табагуа1, Л.П. Гиголаева1, А.В. Комяхов1, К.С. Николаев1, К.Ю. Зернов1, С.С. Ерещенко1, Р.М. Палтуев1, А.А. Бессонов3, А.С. Артемьева1, Р.С. Песоцкий1, Н.С. Амиров1,
A.С. Емельянов1, В.В. Мортада1, Я.И. Бондарчук1, В.В. Семиглазов1, 4, Т.Ю. Семиглазова1,
B.Ф. Семиглазов1, А.М. Беляев1, 5
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
2ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; Россия, 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2;
3ГБУЗ «Ленинградский областной клинический онкологический диспансер им. Л.Д. Романа»; Россия, 191014 Санкт-Петербург, Литейный проспект, 37—39;
4ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8;
5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Контакты: Диана Артуровна Еналдиева dianaenaldieva932@gmail.com
Введение. ВЯСИ-ассоциированный трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) считается одним из самых агрессивных подтипов рака молочной железы при высокой чувствительности к химиотерапии, что обусловливает повышенный интерес к поиску новых вариантов лечения пациентов с этим подтипом рака. Цель исследования - определить роль добавления препарата платины к стандартной системной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у пациентов с первичным ВЯСИ-ассоциированным ТНРМЖ с клинической стадией T1-3N0-3M0 и оценить влияние препаратов платины на безрецидивную выживаемость у больных данной категории. Материалы и методы. В исследование включено 75 пациентов с диагнозом первичного ВЯСИ-ассоциированного ТНРМЖ, которые были распределены на 2 группы в зависимости от схемы проводимой НАХТ и далее на подгруппы о в зависимости от завершенности курса проводимой НАХТ, конечного патоморфологического результата и наличия
рецидивов.
Результаты. В I группу вошли 48 (64 %) пациентов, получивших схему АС-Т, во II группе пациенты (п = 27 (36 %)) получали НАХТ по схеме АС-ТСагЬ. Пациенты II группы показали более высокую частоту достижения полного патоморфологического ответа (pCR) по сравнению с пациентами I группы (73,7 % против 41,2 % соответственно, р = 0,0433). С учетом схем проводимой НАХТ пациенты I группы имели несколько более высокий риск развития рецидива по сравнению с пациентами II группы (р = 0,099).
Выводы. У больных первичным ВЯСИ-ассоциированным ТНРМЖ добавление препаратов платины к схеме НАХТ приводит к достижению pCR в 73,7 % случаев по сравнению с 41,2 % частотой достижения pCR после проведения стандартной антрациклин-таксановой НАХТ, что влечет за собой снижение риска возникновения рецидивов у данной категории пациентов. Проведение полного курса запланированной НАХТ имеет положительную тенденцию по достижению pCR у больных данной категории.
о S S
IZ
Ключевые слова: BRCA1/2 мутация, трижды негативный рак молочной железы, рецидив рака молочной железы, препараты платины, полный патоморфологический ответ, неоадъювантная химиотерапия
Для цитирования: Еналдиева Д.А., Криворотько П.В., Имянитов Е.Н. и др. Роль препаратов платины и их влияние на полный патологический ответ и прогноз у пациентов с BRCA-ассоциированным трижды негативным раком
Том 19 / Vol. 19
молочной железы после неоадъювантного лечения: опыт одного учреждения. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(1):48-55. Э01: 10.17650/1994-4098-2023-18-1-48-55
The role of platinum-based antineoplastic drugs and their impact on complete pathological response and prognosis in patients with 8#CA-associated triple-negative breast cancer after neoadjuvant treatment: a single institution experience
D.A. Enaldieva1, P. V. Krivorotko1, E.N. Imyanitov1,2, E.K. Zhiltsova1, R. V. Donskikh1, A.P. Sokolenko1,2, L.F. Shaykhelislamova1, T.T. Tabagua1, L.P. Gigolaeva1, A. V. Komyakhov1, K.S. Nikolaev1, K. Yu. Zernov1, S.S. Ereshchenko1, R.M. Paltuev1, A.A. Bessonov3, A.S. Artemyeva1, R.S. Pesotskiy1, N.S. Amirov1, A.S. Emelyanov1, V.V. Mortada1, Ya.I. Bondarchuk1, V. V. Semiglazov1,4, T.Yu. Semiglazova1, V.F. Semiglazov1, A.M. Belyaev1,5
N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;
2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100, Russia; 3Leningrad Regional Clinical Oncological Dispensary named after L.D. Roman; 37—39 Liteinyy prospect, Saint Petersburg 191014, Russia; 4I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6—8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia; 5I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia
Contacts: Diana Arturovna Enaldieva dianaenaldieva932@gmail.com
Background. BRCA-associated triple negative breast cancer (TNBC) is considered one of the most aggressive subtypes of breast cancer with high sensitivity to chemotherapy, which leads to increased interest in finding new treatment options for patients with this subtype of breast cancer.
Aim. To determine the role of adding a platinum drug to standard systemic neoadjuvant therapy (NAC) for patients with primary BRCA-associated TNBC with clinical stage T1-3N0-3M0, and to evaluate the effect of platinum-based drugs on recurrence-free survival in patients of this category.
Materials and methods. The study included 75 patients diagnosed with primary BRCA-associated TNBC. They were divided into 2 groups depending on the NAC provided, and then they were subdivided depending on the completion of the course of ongoing NAC, the final pathomorphological result and the presence of recurrence. Results. Group I included 48 (64 %) patients who received the AC-T regimen; in group II (n = 27 (36 %)) patients received NAC according to the AC-TCarb regimen. Patients of group II showed a higher frequency of achieving pathological complete response (pCR) compared with patients of group I (73.7 % versus 41.2 %, respectively, p = 0.0433). Taking into account the NAC regimens being carried out, patients of group I had a slightly higher risk of recurrence compared to patients of group II (p = 0.099).
Conclusion. In patients with primary BRCA-associated TNBC, the addition of platinum compounds to the systemic NAC resulted in achieving of pCR in 73.7 % cases compared with 41.2 % pCR after the standard anthracycline-taxane NAC, which entails a reduced risk recurrence in this category of patients. Performing a full course of planned NAC has a positive trend in achieving pCR in patients of this category.
Keywords: BRCA1/2 mutation, triple-negative breast cancer, breast cancer recurrence, platinum preparations, complete pathomorphological regression, neoadjuvant chemotherapy
For citation: Enaldieva D.A., Krivorotko P.V., Imyanitov E.N. et al. The role of platinum-based antineoplastic drugs and their impact on complete pathological response and prognosis in patients with BRCA-associated triple-negative breast cancer after neoadjuvant treatment: a single institution experience. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2023;19(1):48-55. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-1-48-55
Введение в эстрогенозависимые отчасти обусловлено работой
Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) гена BRCA1, следовательно, при наличии мутации в гене
считается одним из самых агрессивных подтипов рака BRCA1 происходит нарушение трансформации рецепто-
молочной железы (РМЖ) при высокой чувствитель- ров эстрогена, что как раз и лежит в основе развития
ности к химиотерапии [1—3]. Данная форма РМЖ яв- BRCA1-ассоциированного ТНРМЖ (р <0,001) [5]. ляется продуктом нарушения экспрессии рецепторов Сведения об уникальных особенностях герминаль-
прогестерона и эстрогена, а также рецепторов челове- ных мутаций BRCA1/2 при РМЖ вызывают повышен-
ческого эпидермального фактора роста 2 (HER2/neu) ный интерес к поиску различных вариантов лечения
[4]. ТНРМЖ встречается значительно чаще при нали- пациентов с трижды негативным подтипом, посколь-
чии герминальной мутации BRCA1, так как именно ку при одних и тех же схемах химиотерапии частота
регулирование дифференцировки стволовых клеток достижения полного патоморфологического ответа
о
о £ £
<о
Том 19 / Vol. 19
ст о
о £ £ re
о S S
iz
(pathological complete response, pCR) у пациентов с мутациями BRCA1/2 значимо выше, чем у пациентов без мутаций.
Отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона, эстрогена и HER2/ neu делает данный вид опухоли нечувствительным к проведению антигормональной или таргетной терапии. Все больше доказательств в пользу того, что BRCA-ассоциированный ТНРМЖ связан с лучшим ответом на схемы системного лечения препаратами, повреждающими ДНК, такими как доксо-рубицин, PARP-ингибиторы, митомицин и т. д.
При назначении в качестве неоадъювантной терапии стандартная схема химиотерапии, включающая антрациклин-таксановый режим (АС—Т), приводит к pCR у 30—50 % пациентов. Кроме того, пациенты, достигшие pCR, имеют отличный долгосрочный прогноз по сравнению с больными, достигшими частичного патоморфологического ответа (pathological partial response, pPR) [6, 7].
В 2018 г. были проведены ретроспективный анализ частоты достижения pCR после стандартной неоадъю-вантной химиотерапии (НАХТ) по схеме АС—Т и сравнение общей и безрецидивной выживаемости (БРВ) между группами с pCR и pPR у пациентов с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ (n = 53). Это исследование продемонстрировало высокую частоту достижения pCR после антрациклин-таксановой схемы НАХТ при BRCA-ассоциированном ТНРМЖ, а показатели выживаемости подтвердили прогностическую ценность pCR у данной когорты пациентов [1].
Впоследствии также было сообщено о лучших результатах у пациентов с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ после неоадъювантного лечения по схеме АС—Т: частота pCR составила 68 % по сравнению с 37 % у пациентов с ТНРМЖ без мутации BRCA (р = 0,01) [2, 3].
Антрациклин-таксановый режим показал высокие результаты по достижению pCR и остается важнейшим компонентом стандартной системной НАХТ при ТНРМЖ. Однако особый интерес представляют работы, показавшие более хорошие результаты при применении системной терапии в сочетании с препаратами платины при ТНРМЖ при наличии мутации BRCA1/2.
Высокая чувствительность BRCA1 -зависимых опухолей к препаратам платины была первоначально продемонстрирована T. Byrski и соавт. (2009) при попытке применить цисплатин в неоадъювантном монорежиме у 10 пациентов с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ, в результате чего pCR был достигнут в 90 % (9 /10) случаев [8]. В 2010 г. этой же группой исследователей было показано, что низкая частота pCR наблюдалась у больных с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ, получавших доксорубицин и доцетаксел (AT) или циклофос-фамид, метотрексат и фторурацил (CMF) (8 % (1/14) и 7 % (2/25) соответственно), а после лечения циспла-тином наблюдалась высокая частота достижения pCR
(83 % (10/12)) [9]. А в 2014 г. более расширенное исследование НАХТ на основе препаратов платины продемонстрировало лучшую эффективность у пациентов с BRCA1-ассоциированным РМЖ (pCR был достигнут в 65 (61 %) случаях из 107) [10].
Добавление карбоплатина к стандартной антраци-клин-таксановой схеме неоадъювантного лечения привело к большей частоте достижения pCR по сравнению с результатами после стандартной схемы химиотерапии (40,9 % против 21,5 %, р = 0,005), что обусловило увеличение как общей, так и БРВ у пациентов с BRCA-ассоциированным ТНРМЖ [11].
Исследование GeparOcto (2020) продемонстрировало, что при BRCA-ассоциированном ТНРМЖ частота достижения pCR была более высокой по сравнению с пациентами с ТНРМЖ без мутации BRCA1/2 (69,6 % против 46,0 %) при добавлении препарата платины к стандартной схеме химиотерапии (р = 0,005) [12].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы BrightTNess с участием 634 больных ТНРМЖ при попытке добавления ингибитора РАЯР велипариба с карбоплатином или только карбоплатина к стандартной антраци-клин-таксановой схеме химиотерапии показано, что добавление ингибитора PARР не играет существенной роли в достижении pCR в данной группе пациентов (168 (53 %) пациентов из 316,p <0,0001), однако добавление карбоплатина к стандартной схеме химиотерапии показало существенное увеличение частоты достижения pCR (92 (58 %) пациента из 160, p = 0,36) [13].
Анализ подгрупп в рандомизированном исследовании фазы III TNT (2018) показал, что пациенты с мутацией BRCA1/2, по-видимому, лучше реагируют на карбоплатин, чем на доцетаксел (частота объективного ответа составила 66,7 % (12/18) по сравнению с 35,7 % (5/14), p = 0,15) [14].
В метаанализе J.G.P. Pandy и соавт. (2019) по лечению препаратами платины пациентов с BRCA-ассо-циированным ТНРМЖ была показана высокая частота достижения pCR в условиях НАХТ по сравнению с ТНРМЖ без мутации (p <0,0001) [15]. Поэтому необходимо исследовать эту связь между мутацией BRCA и химиочувствительностью опухоли к препаратам платины [16, 17].
Цель исследования — определить роль добавления препарата платины к стандартной системной НАХТ у пациентов с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ с клинической стадией T1—3N0—3M0 и оценить влияние препаратов платины на БРВ у больных данной категории.
Материалы и методы
Исследование проходило на базе отделения опухолей молочной железы ФГБУ «Национальный медицинский
Том 19 / Vol. 19
исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России. В исследование было включено 75 пациентов с диагнозом первичного BRCA-ассоцииро-ванного ТНРМЖ с клинической стадией T1—3N0—3M0, которые проходили лечение в период с 2016 по 2022 г. и по предиктивной оценке распределялись на 2 группы: I группа — НАХТ по схеме АС—Т (4 цикла НАХТ по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфа-мид 600 мг/м2) с последующим получением паклитак-села 80 мг/м2 в еженедельном режиме до 12 циклов), II группа — НАХТ по схеме АС—ТСагЬ (4 цикла НАХТ по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфа-мид 600 мг/м2) с последующим получением НАХТ паклитакселом 80 мг/м2 и карбоплатином AUC2 в еженедельном режиме до 12 циклов). Каждая группа подразделялась на подгруппы в зависимости от завершенности курса проводимой неоадъювантной системной терапии, конечного патоморфологического результата и наличия рецидивов.
Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия). Для сравнения групп в отношении бинарных показателей использовался точный тест Фишера. Анализ выживаемости проводился с использованием метода Каплана—Мейера, log-rank-теста и однофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
75 пациентов с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ с клинической стадией T1—3N0—3M0 распределялись на 2 группы в зависимости от проводимой системной терапии. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 41 (26—62) год.
Пациенты I группы (n = 48 (64 %)) распределялись на 2 подгруппы (табл. 1): полный и незавершенный курс химиотерапии. Полный курс химиотерапии получили 34 (70,8 %) пациента, из которых pCR был достигнут
у 14 (41,2 %), а pPR - у 20 (58,8 %). 10 (20,8 %) пациентов данной группы в последующем имели рецидив заболевания: в группе пациентов с достигнутым pCR количество рецидивов было меньше по сравнению с группой, где был достигнут pPR (2 (20 %) по сравнению с 8 (80 %) соответственно). Незавершенный курс химиотерапии получили 14 (29,2 %) пациентов, среди которых достижение pCR было зарегистрировано у 3 (21,4 %), а pPR - у 11 (78,6 %). В группе пациентов с достигнутым pPR рецидивы были зарегистрированы у 6 (54,4 %) больных, в то время как в группе пациентов с pCR рецидивов не отмечено.
Пациенты II группы (n = 27 (36 %)) также распределялись на 2 подгруппы (табл. 2): полный и незавершенный курс химиотерапии. Полный курс химиотерапии получили 19 (70,4 %) пациентов, из которых pCR был достигнут у 14 (73,7 %), а pPR - у 5 (26,3 %). Местный рецидив за время наблюдения не выявлен или не зарегистрирован ни у одного из них. Незавершенный курс химиотерапии получили 8 (29,6 %) пациентов, среди которых pCR был зарегистрирован у 5 (62,5 %), а pPR - у 3 (21,4 %). Среди пациентов с достигнутым pPR рецидив был зарегистрирован в 1 (33,3 %) случае, у пациентов с pCR рецидивов не отмечено.
Анализ статистически значимой связи частоты достижения pCR с завершением системной НАХТ внутри I и II групп не показал существенных результатов, что может быть связано с небольшой выборкой пациентов (табл. 3, рис. 1).
Сравнительный анализ частоты достижения pCR в зависимости от добавления препарата платины к стандартной НАХТ показал преимущество II группы по сравнению с I группой пациентов (73,7 % по сравнению с 41,2 %, p = 0,0433). Проведение незавершенного объема антрациклин-таксановой НАХТ в сочетании с производными платины также демонстрирует лучшие показатели частоты достижения pCR, нежели стандартная схема неоадъювантной системной терапии
Таблица 1. Анализ данных пациентов I группы в зависимости от завершенности курса проведенной неоадъювантной химиотерапии, конечного патоморфологическогорезультата и наличия рецидивов в каждой подгруппе, n = 48
Table 1. Analysis of data of patients (group I) depending on the completion of the course of neoadjuvant chemotherapy, the final pathomorphological result and the presence of recurrence in each subgroup, n = 48
CT
о
о £ £ re
Полный курс химиотерапии, n (%)
Число рецидивов n (%)
Незавершенный курс химиотерапии, n (%)
Number of relapses, n (%) I Incomplete course of chemotherapy, n (%)
34 (70,8)
pCR 14 (41,2)
pPR
20 (58,8)
10 (20,8) pCR pPR pCR
2 (20,0) 8 (80,0) 3(21,4)
14 (29,2)
pPR
11 (78,6)
6(12,5) pCR pPR
0 6 (55,0)
Примечание. Здесь и далее pCR и pPR — полный и частичный патоморфологический ответ соответственно. Note. Here and further pCR and pPR are complete and partial pathomorphological responses, respectively.
Том 19 / Vol. 19
Таблица 2. Анализ данных пациентов IIгруппы в зависимости от завершенности курса проведенной неоадъювантной химиотерапии, конечного патоморфологического результата и наличия рецидивов в каждой подгруппе, n = 27
Table 2. Analysis of of data ofpatients (group II) depending on the completion of the course of neoadjuvant chemotherapy, the final pathomorphological result and the presence of recurrence in each subgroup, n = 27
Полный курс химиотерапии, n (%)
Complete course of chemotherapy, n (%)
Число рецидивов, n (%)
o
Незавершенный курс химиотерапии, n (%)
Incomplete course of chemotherapy, n (%)
Число рецидивов, n (%)
Number of relapses, n (%)
19 (70,4) 0 8(40,1) 1 (33,3)
pCR pPR pCR pPR pCR pPR pCR pPR
14 (73,7) 5 (26,3) 0 0 5(62,5) 3(37,5) 0 1 (33,3)
CT
о
о £ £ re
о S S re
Таблица 3. Частота достиженияpCR в группах пациентов в зависимости от завершенности курса проведенной неоадъювантной химиотерапии, n (%)
Table 3. The frequency of achieving pCR in patient groups depending on the completion of the course of neoadjuvant chemotherapy, n (%)
Курс неоадъювантной химиотерапии
Группа Course of neoadjuvant chemotherapy P
Group Полный Незавершенный
Complete Incomplete
I 3/14 (21,4) 14/34 (41,2) 0,3201
II 5/8 (62,5) 14/19 (73,7) 0,6578
Полный
Незавершенный Полный
Незавершенный
I группа / Group I 41,2
21,4
II группа / Group II
62,5
Незавершенный курс неоадъювантной химиотерапии /
Incomplete course of neoadjuvant chemotherapy
I группа / Group I
II группа / Group II
I группа / Group I
II группа / Group II
62,5
21,4
Полный курс неоадъювантной химиотерапии /
Complete course of neoadjuvant chemotherapy 73,7
41,2
Таблица 4. Сравнительный анализ частоты достижения pCR в группах пациентов в зависимости от добавления препарата платины и завершенности химиотерапии, n (%)
Table 4. Comparative analysis of the frequency of achieving pCR in patient groups depending on the addition of a platinum-based drug and the completion of chemotherapy, n (%)
Курс неоадъювантной химиотерапии I группа II группа p
Course of neoadjuvant Group I chemotherapy Group II F
Полный Complete 14/34 (41,2) 14/19 (73,7) 0,0433
Незавершенный Incomplete 3/14 (21,4) 5/8 (62,5) 0,0815
i 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Л Частота, % / equency, %
Рис. 1. Частота достижения pCR в группах пациентов в зависимости от завершенности курса проведенной неоадъювантной химиотерапии Fig. 1. Thefrequency ofachieving pCR in patient groups depending on the completion of the course of neoadjuvant chemotherapy
^ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Частота, % / Frequency, %
Рис. 2. Частота достижения pCR в группах пациентов в зависимости от добавления препарата платины и завершенности химиотерапии Fig. 2. The frequency of achieving pCR in patient groups depending on the addition of a platinum-based drug and the completion of chemotherapy
(62,5 % по сравнению с 21,4 %, р = 0,0815) (табл. 4, рис. 2).
Медиана продолжительности наблюдения составила 20,7 (30,6—13,6) мес. В результате сравнительного анализа нами была выявлена тенденция к наличию различий между группами в отношении БРВ (р = 0,099): у пациентов I группы риск развития рецидива был несколько выше по сравнению с пациентами II группы, где к стандартной НАХТ добавляли препарат платины (отношение рисков 3,25; 95 % доверительный интервал 0,74—14,26) (рис. 3).
Обсуждение
Несмотря на прогресс в лечении первичного В&СА-ассоциированного ТНРМЖ, он по-прежнему остается самым агрессивным подтипом РМЖ за счет своей гетерогенности, а также высокой тенденции к метаста-зированию в другие органы и рецидивированию после постановки диагноза [18]. Однако ТНРМЖ имеет превосходный прогноз после достижения pCR после НАХТ по сравнению с другими молекулярными подтипами [19]. Среди подтипов ТНРМЖ 75 % являются базальноподобными, и они чаще всего связаны с терминальной мутацией BRCA1. BRCA-ассоциированные карциномы характеризуются дефектами репарации ДНК, вследствие чего препаратами выбора для терапии
Том 19 / Vol. 19
___ 100
g
sur 90
e
er 80
■t 70
60
© м 50
е
Cû S 40
g
Cû я 30
а
Cû s 20
и е 10
р
cu LO 0
V I группа / Group I
\
I
II группа / Group II
0 10 20 30 40 50 Время, мес / Time, months
60
70
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость пациентов I и IIгрупп Fig. 3. Relapse-free survival of the patients of groups I and II
таких опухолей могут быть цитостатики, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок, а именно производные платины.
Настоящее исследование показало, что пациенты, получившие системную НАХТ с добавлением препаратов платины, имеют более высокую частоту достижения pCR по сравнению с пациентами, получившими антрациклин-таксановую схему НАХТ. Необходимо также принимать во внимание тот факт, что пациенты, получившие полный курс НАХТ, имеют лучший прогноз по достижению pCR, чем пациенты, не завершившие НАХТ (73,7 % по сравнению с 41,2 %, p = 0,0433) по ряду причин (к примеру, по причине развития нежелательных явлений в виде гематологической токсичности (лейкопения, нейтропения), гепатотоксичности (гипер-трансаминаземия); поэтому компенсирование нежелательных явлений — одна из основных задач при проведении НАХТ).
Исходя из вышеперечисленных данных, есть тенденция к формированию мнения о том, что соединения платины у пациентов с первичным BRCA-ассоцииро-ванным ТНРМЖ с клинической стадией Т1—3^—3М0 оказывают благоприятный эффект на достижение pCR.
Пациенты с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ с клинической стадией Т1—3^—3М0 имеют более продолжительный безрецидивный период, чем пациенты со спорадическим РМЖ [19—22]. С учетом схем проводимой системной НАХТ пациенты I группы, достигшие pCR, имели несколько больший риск развития рецидива по сравнению с пациентами II группы, достигшими pCR (отношение рисков 3,25; 95 % доверительный интервал 0,74—14,26; р = 0,099).
Наши данные не противоречат данным об отмечаемом благоприятном прогнозе пациентов с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ с клинической стадией Т1—3^—3М0 при включении в системную НАХТ соединений платины.
В настоящее время проводятся дальнейшие исследования по изучению добавления препаратов платины к антрациклин-таксановой НАХТ.
Выводы
У пациентов с первичным BRCA-ассоциированным ТНРМЖ добавление соединений платины к схеме системной НАХТ приводит к достижению pCR в 73,7 % случаев по сравнению с 41,2 % частотой достижения pCR после проведения стандартной антрациклин-так-сановой НАХТ, что влечет за собой снижение риска возникновения рецидивов у данной категории пациентов. Проведение полного курса запланированной НАХТ имеет положительную тенденцию по достижению pCR у больных данной категории.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Geyer F., Pareja F., Weigelt B. et al. The spectrum of triple-negative breast disease: high- and low-grade lesions. Am J Pathol 2017;187(10):2139—51.
2. Khosravi-Shahi P., Cabezón-Gutiérrez L., Custodio-Cabello S. Metastatic triple negative breast cancer: Optimizing treatment options, new and emerging targeted therapies. Asia Pac J Clin Oncol 2018;14(1):32—9.
3. Jiang Y., Ma D., Suo C. et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer Cell 2019;35(3):428-40.
4. Bianchini G., Balko J.M., Mayer I.A. et al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:674-90.
5. Palomba G., Budroni M., Olmeo N. et al. Triple-negative breast cancer frequency and type of BRCA mutation: clues from Sardinia. Oncol Lett 2014;7(4):948-52.
6. Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384:164-72.
7. Von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012;30:1796-804.
8. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009;115(2):359-63. DOI: 10.1007/ s10549-008-0128-9
9. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(3):375-9. DOI: 10.1200/JC0.2008.20.7019
10. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2014;147(2):401-5. DOI: 10.1007/ s10549-014-3100-x
11. Zhang J., Yao L., Liu Y. et al. Impact of the addition
of carboplatin to anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy on survival in BRCA1/2-mutated triple-negative
CT
о
о £ £ re
Том 19 / Vol. 19
breast cancer. Int J Cancer 2021;148(4):941-9. DOI: 10.1002/ ijc.33234
12. Pohl-Rescigno E., Hauke J., Loibl S. et al. Association of germline variant status with therapy response in high-risk early-stage breast cancer: a secondary analysis of the GeparOcto randomized clinical Trial. JAMA Oncol 2020;6(5):744-8. DOI: 10.1001/ jamaoncol.2020.0007
13. Loibl S., O'Shaughnessy J., Untch M. et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(4):497-509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6
14. Tutt A., Tovey H., Cheang M.C.U. et al. Carboplatin
in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018;24(5):628-37. DOI: 10.1038/s41591-018-0009-7
15. Pandy J.G.P., Balolong-Garcia J.C., Cruz-Ordinario M.V.B., Que F.V.F. Triple negative breast cancer and platinum-based systemic treatment: a meta-analysis and systematic review. BMC Cancer 2019;19(1):1065. DOI: 10.1186/s12885-019-6253-5
16. Hahnen E., Lederer B., Hauke J. et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto
randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017;3(10):1378-85. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.1007
17. Poggio F., Bruzzone M., Ceppi M. et al. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2018;29(7):1497-508. DOI: 10.1093/annonc/mdy127
18. Costa R.L.B., Gradishar W.J. Triple-negative breast cancer: current practice and future directions. J Oncol Pract 2017;13(5):301-3. DOI: 10.1200/JOP.2017.023333
19. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. DeVita, Hellman,
and Rosenberg's Cancer Principles & Practice of Oncology Review. 11th edn. 2018.
20. Copson E.R., Maishman T.C., Tapper W.J. et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH):
a prospective cohort study. Lancet Oncol 2018;19(2):169-80. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4
21. Bignon L., Fricker J., Nogues C. et al. Efficacy of anthracycline/ taxanebased neo-adjuvant chemotherapy on triple-negative breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Breast J 2018;24(3): 269-77.
22. Cortesi L., Masini C., Cirilli C. et al. Favourable ten-year overall survival in a Caucasian population with high probability of hereditary breast cancer. BMC Cancer 2010;10:90. DOI: 10.1186/1471-2407-10-90
Вклад авторов
Д.А. Еналдиева, П.В. Криворотько, Е.К. Жильцова, Л.Ф. Шайхелисламова: написание статьи, сбор полученных данных и разработка дизайна исследования;
Р.В. Донских, А.П. Соколенко, Т.Т. Табагуа: анализ полученных данных и разработка дизайна исследования;
Р.С. Песоцкий, А.С. Емельянов, В.В. Мортада, Л.П. Гиголаева, С.С. Ерещенко, А.В. Комяхов, К.С. Николаев, К.Ю. Зернов, В.В. Семигла-зов: написание статьи;
A.С. Артемьева, Н.С. Амиров, Я.И. Бондарчук: получение и анализ данных патоморфологического исследования;
B.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, А.А. Бессонов, Т.Ю. Семиглазова, Е.Н. Имянитов, А.М. Беляев: консультативная помощь. Authors' contributions
DA. Enaldieva, P.V. Krivorotko, E.K. Zhiltsova, A.S. Shaikhelislamova: writing the article, collecting the data obtained and developing the design of the study; R.V. Donskikh, A.P. Sokolenko, T.T. Tabagua: analysis of the obtained data anddevelopment of the study design;
R.S. Pesotskiy, L.F. Emelyanov, V.V. Mortada, L.P. Gigolaeva, S.S. Yerechshenko, A.V. Komyakhov, K.S. Nikolaev, K.Yu. Zernov, V.V. Semiglazov: writing the article;
A.S. Artemyeva, N.S. Amirov, Ya.I. Bondarchuk: acquisition and analysis of pathomorphological data;
V.F. Semiglazov, R.M. Paltuev, A.A. Bessonov, T.Yu. Semiglazova, E.N. Imyanitov, A.M. Belyaev: advisory assistance.
ORCID авторов / ORCID of authors
ДА. Еналдиева / D.A. Enaldieva: https://orcid.org/0000-0002-2773-3111 П.В. Криворотько / P.V. Krivorotko: https://orcid.org/0000-0002-4898-9159 Е.К. Жильцова / E.K. Zhiltsova: https://orcid.org/0000-0002-2029-4582 Т.Т. Табагуа / T.T. Tabagua: https://orcid.org/0000-0003-1471-9473 ^ Л.П. Гиголаева / L.P. Gigolaeva: https://orcid.org/0000-0001-7654-4336 ct А.В. Комяхов / A.V. Komyakhov: https://orcid.org/0000-0002-6598-1669 о К.С. Николаев / K.S. Nikolaev: https://orcid.org/0000-0003-3377-6369 "" В.В. Мортада / V.V. Mortada: https://orcid.org/ 0000-0002-1982-5710 e К.Ю. Зернов / K.Yu. Zernov: https://orcid.org/0000-0002-2138-3982 S Р.М. Палтуев / R.M. Paltuev: https://orcid.org/0000-0002-0871-9453 £ А.С. Артемьева / A.S. Artemyeva: https://orcid.org/0000-0002-2948-397X re Р.С. Песоцкий / R.S. Pesotskiy: https://orcid.org/0000-0002-2573-2211 S А.С. Емельянов / A.S. Emelyanov: https://orcid.org/0000-0002-0528-9937 Н.С. Амиров / N.S. Amirov: https://orcid.org/0000-0002-2421-3284 Я.И. Бондарчук / Ya.I. Bondarchuk: https://orcid.org/0000-0002-6442-0106 cç Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691 s В.Ф. Семиглазов / V.F. Semiglazov: https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
А.М. Беляев / A.M. Belyaev: https://orcid.org/0000-0001-5580-4821 о E.H. Имянитов / E.N. Imyanitov: https://orcid.org/0000-0003-4529-7891 * Р.В. Донских / R.V. Donskikh: https://orcid.org/0000-0002-9391-5327 ° А.П. Соколенко / A.P. Sokolenko: https://orcid.org/0000-0001-6304-1609 S Л.Ф. Шайхелисламова / L.F. Shaykhelislamova: https://orcid.org/0000-0001-9623-3877 S С.С. Ерещенко / S.S. Yerechshenko: https://orcid.org/0000-0002-5090-7001 re А.А. Бессонов / A.A. Bessonov: https://orcid.org/0000-0002-6649-7641 S В.В. Семиглазов / V.V. Semiglazov: https://orcid.org/0000-0002-8825-5221
Том 19 / Vol. 19
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-15-0266). Funding. This study has been supported by the Russian Science Foundation (grant No. 22-15-0266).
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia. All patients signed written informed consent to participate in the study.
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 06.03.2023. Принята к публикации: 24.03.2023. Article submitted: 06.03.2023. Accepted for publication: 24.03.2023.
