CC BY
6©Коллектив авторов, 2017 Вопросы онкологии, 2017. Том 63, № 2
УДК 618.19-006:615.357
В.Ф. Семиглазов12, П.В. Криворотько12, г.А. дашян1, Е.К. Жильцова1, о.А. иванова1, В.г. иванов1, А.А. Бессонов1, К.С. николаев1, А.В. Комяхов1, К.Ю. Зернов1, т. т. табагуа1, л.П. гиголаева1, В.В. Семиглазов1
неоадъювантная системная терапия рака молочной железы (ретроспективный и проспективный анализ)
1ФгБу «Нии онкологии им. Н.Н. петрова» Минздрава рФ, 2гБОу ВпО «сЗгМу им. и.и. Мечникова» Минздрава россии, санкт-петербург
представлены непосредственные и отдаленные результаты неоадъювантной эндокри-нотерапии в сравнении с химиотерапией при ER+ раке молочной железы и химиотерапии (таксаны+карбоплатин) при трижды-негативном подтипе опухоли. при люминальном А подтипе отмечена тенденция к улучшению 10-летней безрецидивной выживаемости у получавших эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72.8% против 53.9%; p=0.062). при коэкспресии ER+/HER2+ полный пато-морфологический регресс(pCR) у получавших таргетную терапию достигается лишь у 5.9% пациентов. среди пациентов с трижды-негативным рМЖ отмечена тенденция к большей частоте pCR получавших неоадъювантную химиотерапию паклитакселом+карбоплатин.
ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная эндокринотерапия, химиотерапия
В настоящее время оценка системного лечения рака молочной железы требует проведения большого количества рандоминизированных исследований с участием тысяч пациентов на протяжении нескольких лет, прежде чем появятся результаты. Последствия с точки зрения времени и затрат огромные.
Использование надежных промежуточных точек после неоадъювантного лечения позволяет за более короткое время оценить эффективность препарата - чувствительности к нему in vivo и облегчить дальнейшее понимание молекулярных изменений, связанных с опухолью. Главное преимущество неоадъювантной терапии заключается в том, что опухоль, которая остается в молочной железе пациента во время терапии, оценивается клинически и с помощью лучевых методов изображения, что позволяет оценить эффект лечения в короткие сроки. Трепан-биопсия может быть выполнена до, во время и в конце лечения, что может быть использовано для изучения меняющихся молекулярно-генетических характеристик опухоли. Будущее молекулярного
профилирования резидуальной опухоли имеет потенциал для персонализированной терапии больных с раком молочной железы, особенно с высоким риском рецидива [1, 2].
После открытия различных биологических подтипов рака молочной железы (РМЖ) планирование разных видов системной терапии стало основываться на более объективных и надежных критериях.
В данной статье, в основном, представлены результаты неоадъювантной системной терапии при двух биологически диаметрально противоположных опухолях: гормонзависимых (ER и/ или PR+) люминальных подтипах, встречающихся у 70-75% пациентов с РМЖ, и трижды-негативном подтипе (ER-, PR-, НЕК2-), встречающимся у 15% пациентов с РМЖ.
неоадъювантная эндокринотерапия в сравнении с неоадъювантной химиотерапией у постменопаузальных женщин
Материалы и методы
Имеется очень мало исследований, сравнивающих первичную эндокринотерапию с химиотерапией ЕЯ+ РМЖ. В попытках сохранить или исключить необходимость проведения неоадъювантной химиотерапии у постменопаузальных женщин с гормон-чувствительным неметастатическим РМЖ, в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова [7] провели 1-е в мире рандоминизированное исследование II фазы, сравнивающее первичную эндокринотерапию с химиотерапией. Пациенты рандоминизировались на получение в течение 3-4 мес. предоперационного лечения эксеместаном 25 мг (п=60), анастразолом 1 мг ежедневно (п=61) или 4-х циклов неоадъювантной химиотерапии(доксорубицин 60 мг/ м2 с паклитакселом 200 мг/м2 каждые 3 недели, п=118).
результаты
Частота выполнения органосохраняющих операций была выше в эндокринной группе (33% vs 24%, р=0,058). Токсичность наблюдалась чаще у пациентов, получавших предопера-
ционную химиотерапию (алопеция 79%, нейтро-пения 3/4 степени у 33%, нейропатия 2 степени и более у 30%).
По данным ретроспективного иммуногистохи-мического определения биологических подтипов РМЖ, большинство пациентов (133 или 55,6%) имели люминальный А подтип (70 пациентов получали неоадъювантную эндокринотерапию, 63 пациента - химиотерапию). Люминальный В (НЕК2-негативный) идентифицирован у 75 пациентов (31.4%), 37 пациентов получали эндокринотерапию, 38 пациентов - химиотерапию.
Люминальный В (НЕК2-позитивный) идентифицирован у 31 пациента(13%), 14 из них получили эндокринотерапию, 17 пациентов - химиотерапию (без анти-НЕК2 таргетной терапии). Исследование показало явную тенденцию к улучшению показателей 10-летней безрецидивной выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в группе пациентов, получивших нео-адъювантную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72.8% против 53.9%, р=0.062). Не выявлено значимых отличий показателей 10-летней безрецидивной выживаемости (41% против 40%) и общей выживаемости (49.9% против 52.7%, р=0.5) в группе с люминальным В подтипом рмЖ между 51 больной, получавшей неоадъювантную эндокринотерпаию и 55 женщинами, которые получали химиотерапию. Следовательно, неоадъювантная (предоперационная) эндокринотерапия представляет собой более эффективное и безопасное лечение, чем химиотерапия у постменопаузальных пациентов с люминальным А подтипом рмЖ.
сочетание неоадъювантной
эндокринотерапии с таргетной терапией
Перекрестные связи между ER и внутриклеточными сигналами тирозинкиназных рецепторов, таких как HER2, ErbB-1 (EGFR), или тром-боцитарным фактором роста (PDGFR) играют роль в de novo или приобретенной гормональной резистентности. Многие PI3K/AKT/mTOR сигнальные пути могут участвовать в развитии резистентности к гормонотерапии и являются мишенями для исследования новых препаратов в преодолении гормональной резистентности. В современных клинических испытаниях неоадъювантной терапии исследуются новые тар-гетные препараты и их корреляция с клиническим ответом и биомаркерами. Эти испытания могут быть использованы для идентификации механизмов действия новых агентов, а также для прогнозирования оптимальной адъювант-ной терапии для отдельных пациентов. В нИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в рандоминизиро-ванном международном исследовании II фазы,
сравнили неоадъювантный эверолимус (ингибитор mTOR) плюс летрозол 2.5 мг ежедневно с летрозолом в течение 4 месяцев до операции у 270 пациентов с ER+ РМЖ. Частота ответа при физикальном обследовании и уменьшение Ki67 на 14 дней были выше в первой группе (соответственно, 68.1% против 59.1%; р=0.062 и 57% против 30%, р<0.01). Результаты этого исследования показали значимое увеличение безрецидивной выживаемости у пациентов с ER/ PR+ РМЖ, что привело к быстрому одобрению FDA эверолимуса в сочетании с эксеместаном или летрозолом [2, 3].
Анализ данных, полученных Институтом при участии в проекте «Неосфера», показывает, что при коэкспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2(ER+/HER2+) наблюдается наименьшая чувствительность даже к двойной таргетной блокаде HER2. Из 51 пациента с ER/ HER2+ опухолями, подвергшихся неоадъювант-ной таргетной терапии (пертузумаб + трастузу-маб), полный патоморфологический регресс достигнут лишь у 5.9% пациентов против 27.3% в группе с ER-негативными опухолями [4, 5]. Основываясь на полученных данных, в институте запланировано исследование комбинированной неоадъювантной эндокринотерапии и анти-HER2 терапии у пациентов с коэкспрессией ER+ и HER2+.
Трижды-негативный рак молочной железы
Трижды-негативный РМЖ (ТН РМЖ) составляет около 15% всех форм рака молочной железы. По данным ИГХ-исследования, ТН РМЖ не содержит рецепторов стероидных гормонов и не экспрессирует HER2. Чаще всего это рак с базальным фенотипом, экспрессией эпидермаль-ного фактора роста, обладающий высокой чувствительностью к препаратам, повреждающим ДНК. У 10% больных с трижды-негативным РМЖ выявляется мутация BRCA1, при этом 80% больных с мутацией BRCA1 относятся к трижды негативному подтипу. Несмотря на то, что до 80% больных с ТН РМЖ относятся к ба-зальноподобному подтипу, нельзя ставить знак равенства между этими понятиями. Трижды-негативный РМЖ чувствителен к цитотоксическим препаратам, особенно повреждающим ДНК. При ретроспективном анализе больших рандомизированных исследований CALGB 9344 и GEICAM показана эффективность таксанов при ТН РМЖ, так же как была показана чувствительность ТН РМЖ к антрациклинам (высокий процент ответа при коротком периоде до прогрессирования). Комбинация таксанов с антрациклинами чаще всего используется при ТН РМЖ. особый интерес привлекла к себе противоопухолевая ак-
тивность производных платины при ТН РМЖ [6]. Специальные исследования показали, что производные платины действительно высокоактивны лишь при трижды негативном РМЖ с мутацией BRCA. D. Silver и соавт. [8] использовали цисплатин в неоадъювантном режиме и получили полный эффект у 14 из 28 больных с ТН РМЖ, включая 6 полных ответов, однако среди этих 6 пациентов было двое носителей
мутации BRCA1. При исключении этих больных из анализа полный ответ на цисплатин у больных с ТН РМЖ составил 14%.
Материалы и методы
В НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова проводится открытое моноцентровое рандомизированное исследование препарата эрибулин в сравнении с паклитакселом в неоадъювантном лечении больных трижды — негативным раком молочной
Местно-распространенный рак молочной железы (трижды-негативный подтип) без предшествующего системного лечения. При ИГХ - определение рецепторов андрогенов (АЯ)
V
Рандоми низ ация
Эрибулин в дозе 1,1 мг/м" в виде в/в инфузии, проводимой в течение 2-5 мин в 1 и 8 дни каждые 21 день 4 цикла с премедекацией: Дексаметазон 20,0 мг, Квамател 20,0 мг, Ондансетрон 8,0 мг, Тавегил 2,0 мг.
Карбоплатин АиС 6 в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин в I день каждые 21 день 4 цикла
_
После 2-х циклов дообследование: МГ, УЗИ молочных желез, ОФЭКТ-КТ,
трепан-биопсия
_\L
Хирургическое лечение
_V
Адъювантная химиотерапия по схеме РАС ( 5-фторурацил 500 мг/м', доке ору бицин 50 мг/м , циклофосфамид 500 мг/м'), 1 р/21 день 4 цикла
рис. 1. дизайн исследования неоадъювантной терапии трижды-негативного рака молочной железы
Паклитаксел в дозе 80 мг/м в виде в/в инфузии, проводимой в течение 60 мин в 1 и 8 дни каждые 21 день 4 цикла Карбоплатин АиС 6 в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин в 1 день каждые 21 день 4 цикла
рис. 2. дизайн исследования: неоадъювантная терапия пациентов с мутацией BRCA 1/2
железы в сочетании с карбоплатином. В исследование планируется включить 50 больных с последующей рандомизацией на 2 группы, в каждую из которых путем блочного разделения включаются: в 1 подгруппе лечатся пациентки препаратом Эрибулин в 1 и 8 день в комбинации с Карбоплатином в 1-й день, во 2 группе - Паклитакселом в комбинации с Карбоплатином; в адъювантном режиме во всех группах проводится химиотерапия по схеме FAC, 4 цикла. На амбулаторном этапе проводится обследование — маммография, УЗИ молочных желез, МРТ и ОФЭТ-КТ, трепан-биопсия опухоли молочной железы с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием (ER, PR, AR, Ki67, HER2), анализ крови на BRCA-мутации. В исследовании проводится 4 цикла химиотерапии с оценкой эффекта после 2-го цикла и 4-го цикла (с использованием всех вышеуказанных методик) (дизайн исследования на рис. 1).
результаты
Полученные на данный момент результаты с помощью вышеуказанных методов диагности-
ки не выявили достоверных различий ответа на лечение. Отмечается тенденция к большей частоте полных патоморфологических ответов (pCR) в группе пациентов, получавших НАХТ по схеме Паклитаксел + Карбоплатин (у 8 и 5 пациенток из 2 и 1 группы соответственно). Эти данные коррелируют с результатами ОФЭТ-КТ и УЗИ молочных желез с эластографией при динамическом наблюдении (ОФЭТ-КТ полный регресс в 1-й группе у 3 больных, во 2-ой у 10; УЗИ молочных желез 1 группа полный регресс у 1 больной, во второй группе у 12 пациентов). Набор в группы исследований продолжается.
На рис. 2 представлен дизайн неоадъювант-ного исследования пациентов в основном с трижды-негативным РМЖ с мутацией BRCA 1/2 (founder - мутации).
Заключение
Успех системного лечения, проявляющийся в заметном увеличении безрецидивной и общей выживаемости, очевиден. Однако тщательный анализ неоадъювантного этапа лечения показывает, что далеко не все пациенты, стратифицированные по иммуногистохимическому подтипу РМЖ, отвечают на терапию. У значительной части леченных пациентов при патоморфологи-ческом исследовании выявляется так называемая резидуальная (остаточная) опухоль. Поэтому следующим этапом исследований отделения будет проведение проспективных клинических испытаний адъювантной терапии резидуальных опухолей с учетом молекулярно-генетического подтипа заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы: биология, местное и системное лечение. - Москва, СИМК, 2014. - 352 с.
2. Семиглазов В.Ф, Семиглазов В.В., Криворотько П.В. Руководство по лечению раннего рака молочной железы. - Спб, «Книга по требованию», 2016. - 154 с.
3. Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patiens with estrogen receptor-positive breast cancer // J. Clin. Oncoloogy. - 2009. - Vol. 27(16). - P. 2630-7.
4. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negativecohort // Lancet. - 2010. -Vol. 375 - P. 377-384.
5. Gianni L., Pienkowski Т., Im Y H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoShere): a randomized multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. -2012. - Vol. 13 - P. 25-32.
6. Lehman B., Pietenpol J., Tan A. Triple-negative breast cancer: molecular subtypes and new targets foe therapy. - ASCO Educational book; 2015. - pp. 31-39.
7. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A. et al. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patiens with estrogen receptor-positive breast cancer // Cancer. -2007. - Vol. 110 (2). - P. 244-54.
8. Silver D.P., Richardson A.L., Eklund A.C. et al. Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - № 7. - P. 1145-1153.
Поступила в редакцию 16.01.2017 г.
V.F. Semiglazov1-2, P.V. Krivorotko12, G.A. Dashyan1,
E.K. Zhiltsova1, O.A. Ivanova1, VG. Ivanov1, A.A. Bessonov1, K.S. Nikolaev1, A.V. Komyakhov1, K.Yu. Zernov1, T.T. Tabagua1, L.P. Gigolaeva1, V.V. Semiglazov1
Neoadjuvant systemic therapy for breast cancer (retrospective and prospective analysis)
1N.N. Petrov Research Institute of Oncology 2U. Mechnikov North-West State Medical University St. Petersburg
There are presented the immediate and long-term results of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in ER+ breast cancer and chemotherapy (carboplatin + taxane) at triple-negative tumor subtype. We marked a tendency of improving a 10-year disease-free survival at luminal A subtype in patients who received endocrine therapy compared with chemotherapy (72.8% vs. 53.9%; p=0.062). Only 5.9% of patients with ER+ /HER2+ co-expression, who received target therapy, reached complete regression (pCR). There was a greater frequency of pCR, among patients with triple-negative breast cancer who received neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel + carboplatin.
Key words: breast cancer, neoadjuvant endocrine therapy, chemotherapy
