КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

оригинальные статьи

А. Клинические исследования

©Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, № 3

УДК 618.19-006

В.Ф. Семиглазов12, П.В. Криворотько12, г.А. дашян1, т.Ю. Семиглазова12, А.В. Комяхов1, Е.А. Бусько1, В.В. Семиглазов1, А.С. Артемьева1, В.В. Клименко1, А.г. Кудайбергенова1, В.о. Башлык1, А.В. Мищенко1, Е.К. Жильцова1, Е.С. труфанова1, С.С. ерещенко1, А.и. целуйко1, А.С. Петрова1, А.М. Беляев12, П.Н. Крживицкий1

Клинико-биологическая модель для оценки эффективности системной терапии рака молочной железы

1ФгБу «НМиЦ онкологии имени Н.Н. петрова» Министерства здравоохранения российской Федерации, 2ФгБОу ВО «сЗгМу им. и.и. Мечникова» Министерства здравоохранения российской Федерации,

санкт-петербург

Цель: Создать унифицированную систему ускоренных клинических испытаний новых лекарственных средств и режимов при раке молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы: В исследование включены 1214 пациентов с РМЖ различных стадий (cT1N1, cT2N1-2, cT2-3N0-2, cT2-3N0-1, cT4N0M0). По данным трепан-биопсии и им-муногистохимического исследования (ИГХ) определялась экспрессия ER, PR, HER2, Ki67. В лаборатории молекулярной генетики проводилось исследование экспрессии TUBBpiII, TOP2a, выполнялись анализы на мутации BRCA1/2.

Клинический ответ на неоадъювантное лечение определялся с помощью физикально-го метода, ультрасонографии-эластографии, маммографии, контрастной магнитно-резонансной маммотомографии (МРТ) и однофо-тонной эмиссионной компьютерной маммото-мографии (ОФЭКТ-КТ).

результаты: индекс корреляции полных ответов (cCR) и полных патоморфологиче-ских ответов (pCR) по данным МРТ равнялся 0.80, по данным УЗИ — 0.61, маммографии — 0.60, пальпации — 0.57. Низкий уровень амплификации гена мРНК TUBpiII при высоком уровне амплификации гена TOP2-a является предиктором достижения pCR. Включение в схему неоадъювантного лечения трижды-негативного РМЖ карбо-платина дополнительно к паклитакселу или эрибулину увеличивает частоту достижения pCR (ypT0/is(yp)N0) с 20.3% до 47%.

Ключевые слова: рак молочной железы, радиологические методы диагностики, биологические подтипы, системное лечение

В большинстве лечебных учреждений до сегодняшнего дня используется принцип планирования лечения, основанный на точном опреде-

лении стадии заболевания (сТКМ), информации об основных патоморфологических признаках заболевания (гистологический тип, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, экспрессия ER, PR, НЕЯ2).

По мере накопления сведений о результатах лечения, назначаемого в соответствии с биологическим подтипом РМЖ становится очевидным, что этот подход позволяет добиться улучшения показателей выживаемости по сравнению с традиционным, однако также нуждается в дальнейшем изучении. В настоящее время по наличию определенных иммуногистохимиче-ских маркеров выделено несколько фенотипов РМЖ: трижды негативный, люминальный А и В, НЕИ2-позитивный. Для каждого из этих подтипов разрабатываются рекомендации по системному лечению. Однако на практике оказывается, что в одной трети случаев эффекта от терапии нет, несмотря на наличие в опухоли высокой экспрессии рецепторов или мишеней для назначаемых препаратов и ожидаемую высокую эффективность. недостаточно изученными остаются механизмы резистентности и альтернативные мишени для направленной терапии в пределах каждого молекулярного подтипа [1-5].

В связи с этим в нашей работе были поставлены следующие задачи.

1. Создать унифицированную систему ускоренных клинических испытаний новых лекарственных средств и режимов при раке молочной железы.

2. Разработать персонифицированную (биологически обоснованную) неоадъювантную системную терапию рака молочной железы.

3. При изучении показателей клинического ответа опухоли на системное лечение определить чувствительность и специфичность стандартных методов диагностики (физикального, ультрасонографии — эластографии, цифровой маммографии) и новых динамических методов

диагностики (контрастной магнитно-резонансной маммотомографии (МРТ), однофотонной эмиссионной — компьютерной маммотомографии (ОФЭТКТ-КТ).

Материалы и методы

В базу данных Канцер-регистра по молочной железе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова включены сведения о 1214 больных, получавших неоадъювантное лечение в 2014-2017 гг.

Работа основана на анализе результатов обследований больных РМЖ различных возрастных групп с операбельными и местно-распространёнными опухолями (сТШ1, сТ2№, сТ2-3Ш-1, сТ4ШМ).

Для подтверждения диагноза всем больным до начала лечения выполнялись трепан-биопсия и гистологическое исследование полученного материала. Процедура выполняется под местной анестезией с использованием игл для трепан-биопсии калибром 11G или чаще — 14G. Полученный материал направляется в патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза и для определения основных биологических маркеров, характеризующих клиническое течение и прогноз РМЖ (индекс пролиферации Ki — 67, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), экспрессия (амплификация) HER2, гистологическая степень злокачественности (G). В лаборатории молекулярной генетики проводится исследование экспрессии TUB bIII, TOP 2a, анализ на мутацию BRCA1 и BRCA2. В дальнейшем в ходе системного лечения после 2-го и 4-го циклов неоадъювантной химиотерапии или после 2-х и 4-х месяцев неоадъювантной эндокринотерапии всем больным выполнялась промежуточная трепан-биопсия с оценкой динамики вышеуказанных биологических маркеров, определением степени клеточной плотности, которые также оценивались после завершения неоадъювантной терапии при исследовании операционного материала.

Среди больных преобладали женщины старше 50 лет (58,5%), 37,5% всех больных были в возрасте от 35 до 50, принадлежащие к наиболее социально активной части населения. Лишь 16% пациентов были в возрасте до 35 лет.

II стадия РМЖ выявлена у 55,1%, III стадия — у 44,9%. Билатеральное синхронное поражение молочных желез отмечено у 7,69% женщин. Поражение правой мо-

лочной железы наблюдалось в 53,8% случаях, левой — в 46,2% случаях. Локализация первичной опухоли в наружных квадрантах встретилась у 66,7% больных, во внутренних — у 25,6%. В 7,69% случаях диагностирована отечная форма заболевания.

На основании ИГХ исследования экспрессия ER\PR ИЕК2 экспрессии (амплификации), уровня Ю67, определения гистологической степени злокачественности идентифицированы пять (ИГх) подтипов рака молочной железы [6-8].

Распределение больных по биологическому подтипу представлено на рис. 1.

Чаще других встречался люминальный А подтип рака молочной железы (29%), реже Иег2 — позитивный (13%). Люминальный В — ИЕК2- отрицательный подтип опухоли выявлен в 19%, люминальный В — ИЕК2- позитивный в 20%, трижды-негативный подтип в 19% случаях.

размеры опухолевого узла варьировали от 18 до 100 мм. Клинически узел в молочной железе размером до 2 см был у 5,1% больных, от 2 см до 5 см у 82% больных, более 5 см у 7,7% больных.

В проспективной части исследования (2015-2017) кроме определения указанных выше иммуногистохимических и молекулярно-генетических характеристик опухоли изучается влияние мутаций в генах BRCA1,2, влияющих на прогноз заболевания и чувствительность к определённому виду лекарственного лечения.

В зависимости от биологического подтипа опухоли больные распределяются в группы неоадъювантной химиотерапии, таргетной анти-ИЕК2-терапии и неоадъювантной эндокринотерапии (анализ эндокринотерапии будет представлен позже). В проспективный раздел нИр набрано 250 пациентов.

Все пациенты проходили системное лечение с использованием химиотерапии, включавшей агенты таксанового ряда (51% больных), антрациклинового (6.4% больных) или их комбинацию (25,3% больных). 14% пациентов с ER+ РМЖ получали неоадъювантную гормонотерапию торемифеном или ингибиторами ароматазы. У пациентов с ИЕК2 — позитивным раком молочной железы химиотерапия дополнялась таргетной (анти-ИЕК2) терапией от 4 до 8 курсов до проведения хирургического этапа лечения.

В неоадъювантной терапии трижды — негативного РМЖ применялись антрациклины, таксаны, эрибулин и препараты платины (карбоплатин). В комплекс применяв-

рис. 1. распределение больных по биологическим подтипам рмж

шихся диагностических методов включены: физикальное обследование (пальпация), маммография, ультразвуковое исследование, включая цветовое доплеровское картирование [ЦДК] и соноэластографию, ОФЭКТ-КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ).

Для регистрации эффекта системного лечения, помимо стандартного морфологического исследования, у 51 больного определена динамика изменения клеточной плотности. Данная методика подразумевает автоматизированный подсчет количества опухолевых клеток (или их ядер) в единице площади гистологического среза. Процедура является практически операторнезависимой, что позволяет более объективно оценить клеточный состав опухоли.

Для определения клеточной плотности в процессе работы было исследовано 122 образца РМЖ. С каждого гистологического блока было подготовлено по 1 срезу, который затем окрашивался гематоксилином и эозином. Готовые гистологические препараты сканировались в сканере гистологических препаратов Раппогатю 250 (3DШSTECH) с целью получения цифровых изображений.

Результаты

Физикальное исследование (осмотр и пальпация) при проведении неоадъювантного лечения

При первичном клиническом осмотре (первый раунд обследования) пальпируемая опухоль зарегистрирована в 97,6% (190) случаев, после системного лечения (третий раунд) — в 85,1% (165) случаев. Уменьшение на 13,1% (25 случаев) числа пальпируемых опухолей обычно связывается с эффектом неоадъювантной терапии. Однако эта цифра не дает представления об истинной эффективности лечения, так как при дальнейшем изучении патоморфологического материала выявлена как недооценка, так и переоценка размеров опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов.

Разница в оценке размера опухоли менее чем на 10 мм по данным клинического осмотра (пальпации) и патоморфологического заключения была отмечена у 70 из 143 пациентов в 48% случаях. У остальных 73 пациентов (52%) различия между истинными размерами опухоли и данными, полученными при пальпации, превышали 10 мм.

Маммография

Микрокальцинаты при выполнении маммографии были выявлены у 28 из 139 пациентов (20,1%). Изменение характера и объема микрокальцинации после завершения НХТ не зарегистрировано.

При анализе информативности МГ при различных биологических подтипах РМЖ отмечено, что изучаемый метод наименее информативен в оценке эффекта НХТ при трижды негативном раке молочной железы. Точность метода 66%.

Самой высокой точностью МГ обладает в оценке эффекта НХТ люминального В НЕИ2 — негативного РМЖ. Точность достигала 92%.

В целом независимо от клинико-морфоло-гических характеристик опухоли соотношение pCR/cCR равнялось 0,57, чувствительность МГ составила 60%, специфичность — 85%, общая диагностическая точность — 80,2%, предсказательная ценность положительных результатов — 53,2% и предсказательная ценность отрицательных результатов — 88,1%.

По данным ROC-анализа, площадь под кривой достигала 0,76, что указывает на хорошую информативность метода; данные ROC-анализа подтверждают возможность использования заключений МГ после 4-6 курсов системного лечения для оценки ответа опухоли на НХТ.

УЗИ с соноэластографией в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

В соответствии с дизайном исследования необходимые процедуры (до НХТ, после 2-3 курсов и после завершении НХТ) были выполнены 191 пациентке. В первом раунде обследования опухолевый узел по данным УЗИ визуализирован в 95,3% (182 из 191 пациента) случаев, в третьем раунде — в 81,8% (104 из 127 пациентов) случаев. У 70 из 127 пациентов (55%) различия между размерами резидуальной опухоли по данным патоморфологии и размерами по данным УЗИ молочных желез составляли менее 10 мм.

Необходимо отметить, что при УЗИ достаточно точно определена динамика изменения размера опухоли уже после 2-3 курсов НХТ, что позволяло предсказать эффективность лечения уже на ранних этапах.

При выполнении УЗИ большую роль в интерпретации состояния молочной железы ранее играло отношение жирового и железистого компонентов. В частности, возникали трудности диагностики патологии при жировой инволюции молочных желез, что часто встречается у пациентов старше 50 лет.

В табл. 1 приведены средние значения коэффициента жесткости (STR) образования в зависимости от биологического подтипа и точки исследования. Наиболее значимое снижение коэффициента жесткости отмечено при трижды-негативном и HER2-позитивной подтипах РМЖ. Необходимо отметить, что Трастузумаб в группе с люминальным В HER2 позитивным РМЖ получали 17,9% человек, в группе HER2 — позитивным подтипом опухоли 19,2% человек. Наиболее существенное снижение жесткости при HER2 позитивном РМЖ, по-видимому, связано с

большей эффективностью химиотерапии в комбинации с трастузумабом при данном подтипе по сравнению с люминальными формами РМЖ.

При анализе среднего значения коэффициента жесткости (STR) образования в зависимости от лечебного патоморфоза были получены следующие данные: среднее значение STR до лечения составила 13,7, после 2-3 курсов 3,2, после 4-6 курсов 1,8. В группе больных, достигших IV степени лечебного патоморфоза, среднее значение STR до лечения составила 18,9, после 2-3 курсов 5,1, после 4-6 курсов 3,3 (табл. 2).

Эффективность лечения зависела от кратности снижения жесткости образования на фоне проводимого лечения при 2-м раунде обследования. При I степени патоморфоза кратность снижения жесткости равнялось 1,8. II — IV степени — 3,7. При V степени патоморфоза кратность снижения жесткости равнялась 4,3.

Помимо коэффициента жесткости оценено изменение качественного показателя — эласто-типа опухоли в ходе проведения неоадъювант-ного лечения. До начала проведения химиотерапии 5-й эластотип был у большинства женщин (86,7%), 4-й эластотип у 9,8%, 3-й у 4%, 2-й эластотип не выявлялся. После 2-3 курсов НХТ при прохождении 2-го раунда обследования 5-й эластотип определялся в 16,8% случаев (р <0,001), 4-й в 33,7% случаев. При прохождении 3-го раунда обследования 3-му и 2-му эластоти-пу соответствовали 75,7% больных. Было уста-

новлено, что V степень лечебного патоморфоза в основном наблюдалась при опухолях с 2-м и 3-м эластотипом после проведенного лечения, а первая степень лечебного патоморфоза — у пациентов с 5-м и 4-м эластотипами.

Однофотонная эмиссионная компьютерная маммотомография (оФЭЕТ-ЕТ)

Для изучения результатов ОФЭКТ-КТ был использован полуколичественный коэффициент накопления (Кн), который показывал интенсивность поглощения туморотропного радиофармпрепарата по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы. Это было необходимо, чтобы более объективно оценивать интенсивность гиперфиксации рФП в проекции патологических очагов.

Информативность ОФЭКТ-КТ в отношении первичной опухоли и оценки эффективности полихимиотерапии оказалась достаточной высокой: чувствительность составила 97,7%, специфичность — 93%, диагностическая точность — 95,3%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов — 93,3% и 97,7%, соответственно. АиС равнялась 0,910 ^Е 0,0537), уровень достоверности <0,0001.

Диагностическая ценность при исследовании регионарных лимфатических узлов гибридной ОФЭКТ-КТ до начала лечения оказалась достаточно высокой: чувствительность метода достигала 93,8%, при этом число лож-ноотрицательных результатов было невелико (2%). После неоадъювантной химиотерапии чувствительность диагностической методики снизилась до 59,4%, число ложноотрицатель-ных результатов увеличилось до 13 (18,6%). Это доказывает, что при использовании системного цитостатического лечения часто возникают анатомические изменения лимфатических сосудов с нарушением лимфооттока от опухоли, воспаление или фиброз в зоне локализации метастаза.

Используя полученные сведения, были сформулированы показания к биопсии сигнальных лимфатических узлов у пациентов после не-оадъювантной химиотерапии. При местно-рас-пространенной форме рака молочной железы сокращение оперативного вмешательства до биопсии сигнальных лимфатических узлов возможно лишь у пациентов со статусом с^ или сШ, который трансформируется в категорию с^ в процессе или после неоадъювантного лечения по результатам ОФЭКТ-КТ и радиону-клидной визуализации; в остальных случаях рекомендуется выполнять полную подмышечную лимфодиссекцию.

Таблица 1. Средние значение коэффициента жесткости образования в зависимости от биологического подтипа опухоли и раунда обследования

Биологический подтип Среднее значение коэффициента жесткости

До НХТ После 2-3 курсов НХТ После 4-6 курсов НХТ

Люминальный А 14,4 6,4 5,3

Люминальный В HER2 — негативный 17,5 4,1 4,1

Люминальный В HER2 — позитивный 20,9 8,0 10,9

Трижды негативный 17,5 4,2 3,6

HER2 -позитивный 20,1 4,9 2,9

Таблица 2. Среднее значение коэффициента жесткости (51Р) образования в зависимости от лечебного патоморфоза

Лечебный патоморфоз по I.D. Miller и S. Payne Среднее значение коэффициента жесткости (STR)

До НХТ После 2-3 курсов НХТ После 4-6 курсов НХТ

I степень 17,1 9,5 10,8

II степень 24,2 6,2 4,0

III степень 13,7 3,8 4,0

IV степень 18,9 5,2 2,3

V степень 13,7 3,15 1,8

Магнитно-резонансная томография в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

Для оценки эффективности неоадъювантного лечения было выполнено 263 МРТ — исследования. На первом этапе перед назначением системного лечения по данным МРТ злокачественное новообразование в молочной железе было выявлено в 97,8% случаев; при этом все невы-явленные случаи (3 случая) оказались у пациентов с оккультным РМЖ и диагностировались по поражению аксиллярных лимфатических узлов. После химиотерапии остаточный узел по данным МРТ был обнаружен у 52 больных, то есть в 81,2% случаях.

На основании данных послеоперационного исследования препарата было выполнено сопоставление заключений по МРТ и патоморфологи-ческих размеров остаточной (резидуальной) опухоли. Совпадение размеров опухоли с данными патоморфологического заключения по МРТ молочных желез зарегистрировано в 70 % случаев.

После окончательного анализа характера изменения размера опухоли и типа кинетических кривых получены данные о корреляции пато-морфологических и клинических ответов (то есть коэффициент корреляции pR/cR). Выявлена высокая степень корреляции между полным лечебным патоморфозом и полным клиническим эффектом по данным МРТ. Коэффициент рСИ/ cCR равнялся 0,8, что говорит о высокой точности МРТ в предсказании полного патоморфо-логического ответа на лечение.

Нами оценено влияние возраста и характеристик ткани молочной железы на точность МРТ. Возраст пациентов не оказал влияния на точность МРТ — оценки эффективности неоадъ-ювантного лечения РМЖ (р> 0,05). Кроме того, не выявлено влияние жирового и железистого компонентов ткани молочной железы на качество оценки остаточной опухоли.

В работе изучена диагностическая точность оценки лечебного эффекта НХТ в зависимости от биологического подтипа опухоли.

Лучший клинический ответ на лечение (CR + PR) был достигнут в группе больных с трижды негативным и НЕК2 — позитивным подтипами рака молочной железы (79,1% и 81,2%, соответственно). Кроме того, более чувствительными к неоадъювантному химиотерапевтическому лечению оказались опухоли с высокой (>30%) экспрессией Ю67 (CR+PR, 85% пациентов). Наименьшая частота полного патоморфологического ответа (pCR) зарегистрирована при люминаль-ном А подтипе РМЖ (всего у 5% пациентов).

При оценке клинического ответа (по данным МРТ) при различных биологических подтипах

РМЖ отмечено, что полный клинический ответ чаще встречался при трижды-негативном, НЕК2-позитивном и люминальном В HER2-негативном подтипах опухоли.

Кроме динамики изменения размера первичной опухоли при МРТ оценивался статус регионарных лимфатических узлов на протяжении всего лечения. У 32 из 64 больных (50%) было обнаружено метастатическое поражение лимфатических узлов при патоморфологическом исследовании. Ложноотрицательные заключения по данным МРТ были зарегистрированы в 8 из 64 случаев (12,5%), ложноположительные заключения — у 5 из 64 пациентов (7,8%). Точность МРТ в оценке метастатического поражения лимфатических узлов составила 78,1%.

Клеточная плотность рака молочной железы до и после химиотерапии

При анализе клеточной плотности было изучено 122 образца. Определена средняя клеточная плотность до химиотерапии, в процессе и после проведения химиотерапии. При анализе распределения больных по группам в зависимости от лечебного патоморфоза по Miller и Payne наблюдалось резкое снижение клеточной плотности в тех случаях, когда эффективность химиотерапии была высокой, то есть достигался полный патоморфологический регресс (pCR). Средняя клеточная плотность до химиотерапии составляла 6100 клеток на 1 мм2. Средняя клеточная плотность при V степени лечебного патоморфоза не превышала 500 клеток на 1 мм2.

Предварительные результаты данного исследования показали, что пропорциональное сокращение клеточной плотности после не-оадъювантной химиотерапии по сравнению с исходной коррелирует со степенью лечебного патоморфоза в 84% случаев (критерий Пирсона 0,84, p <0,001). Таким образом, анализ клеточной плотности может применяться в качестве дополнительного маркера (объективизации) эффективности неоадъювантного лечения РМЖ. Необходимо дальнейшее проспективное изучение данного признака в качестве прогностического маркера в группе больных, не достигших полного лекарственного патоморфоза. Важным показателем точности определения величины ответа опухоли на лечение является индекс корреляции (пропорциональное сопоставление помимо клинического ответа и pCR).

Индекс корреляции полных ответов по данным МРТ (cCR) молочных желез и полных па-томорфологических ответов (pCR) по данным окончательного гистологического исследования операционного материала равняется 0,80. Индекс корреляции полных ответов cCR по данным

УЗИ молочных желез и полных патоморфологи-ческих ответов pCR по данным гистологического исследования операционного материала равняется 0,61. Индекс корреляции полных ответов по данным маммографии и полных патоморфо-логических ответов (pCR) по данным гистологического исследования операционного материала равняется 0,60. Аналогичный показатель по данным физикального обследования (пальпации) равнялся 0,57.

Молекулярные маркеры эффективности неоадъювантной химиотерапии «ТАС» (доцетаксел +адриобластин + циклофосфамид) против «ТС» (доцетаксел + циклофосфамид).

В этот раздел исследования включен 141 пациент с местно-распространённым РМЖ (средний возраст 49,1±10,8), которые проходили лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Медиана наблюдения за больными составила 2,7 года (8-54 мес). После рандомизации больные получали неоадъ-ювантную химиотерапию по схемам «ТАС» (доцетаксел + адриабластин + циклофосфамид)

либо «ТС» (доцетаксел + циклофосфамид) до 4-6 циклов. Обе группы больных сопоставимы по клиническим, патоморфологическим и биологическим характеристикам. При HER2-положительном раке молочной железы одновременно с химиотерапией назначалась таргетная терапия трастузумабом в стандартных дозах.

Молекулярно-генетическое тестирование на экспрессию генов топоизомеразы II альфа и бе-татубулинов III класса выполнялось методом полуколичественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реальном времени с использованием TaqMan-проб на приборе BioRad CFX96 Real-time PCR Detection System [Imyanitov E.N., 2006]. Показатели экспрессии ниже 20 процентов относились к категории «низкой» экспрессии, а выше 80 процентов — к категории «высокой» (рис. 2).

Оценка эффективности проводимого лекарственного лечения выполнялась каждые 2 цикла с помощью физикального метода (пальпации), маммографии, ультразвукового исследования с соноэластографией и маммосцинтиграфии. В случае стабилизации процесса после первых 2-х циклов химиотерапии был предусмотрен переход в другую лечебную группу.

рис. 2. Примеры образцов с высокой (A) и низкой (B) экспрессией бета-тубулинов III класса

рис. 3. Частота объективного клинического ответа и патоморфологического регресса (ypT0N0) опухоли после неоадъювантной химиотерапии (TAC против TC) у больных местно-распространенным рмж

рис. 4. 2-х летняя бессобытийная выживаемость больных местно-распространенным рмж в зависимости от сочетания низкой экспрессии бета-тубулинов III класса и высокой экспрессии топоизомеразы II альфа (метод Kaplan-Meyer) (n=141)

объективный клинический ответ опухоли на проведение 2-х циклов химиотерапии показал значимое преимущество схемы тАС перед схемой тС. Полный патоморфологический ответ (ypTONO) в ткани молочной железы и регионарных метастазов не выявил достоверных различий между таксансодержащей химиотерапией с антрациклинами и без антрациклиновых антибиотиков, так как в случае стабилизации после 2-х циклов полихимиотерапии по схеме тС (стабилизация расценивается в неоадъювант-ном режиме как не-достаточный ответ) больные переводились в группу тАС (рис.2).

В исследовании отмечено 4-кратное увеличение частоты pCR в группе больных с трижды негативным подтипом опухоли по сравнению с люми-нальным В подтипом. Частота pCR при сравнении всех подтипов равнялась 8,5%, 6,7%, 23,8% и 25,8%, соответственно.

Достоверно чаще полный морфологический регресс (ypTONO) достигался в группе больных с низкой экспрессией бета-тубулинов III класса в опухоли. В группе больных с низкой экспрессией бета-тубулинов III класса (n=79) ypTONO был отмечен — у 18 больных (23,1%; 95% ДИ 14,3-33,2), а в группе больных с высокой экспрессии бета-тубулинов III класса ypTONO заре-гистрированлишь у 1 больной (р<0,001). Схожая корреляция между низким уровнем экспрессии бета-тубулинов III класса и эффективностью лечения достигнута в подгрупповом анализе тАС/ тС. Чувствительность, специфичность, общая точность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов ypTONO при низкой экспрессии бета-тубулинов III класса составили 94,7%, 50,4 %, 56,4%, 23,1% и 98,4%, соответственно.

У больных в группе с низкой экспрессией гена топоизомеразы II альфа в ответ на предо-

перационную полихимиотерапию с включением антрациклиновых антибиотиков ypT0N0 был достигнут у 1 больной (1,6%); в группе высокой экспрессии — у 18 больных (24,7%) ф<0,001). Чувствительность, специфичность, общая точность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов высокой экспрессии топоизомеразы II альфа составили 94,7%, 53,4%, 59,1%, 24,7% 98,4% соответственно. При этом вероятность полного патоморфоло-гического ответа (ypT0N0) при низкой экспрессии бета-тубулинов III класса в комбинации с высокой экспрессией топоизомеразы II альфа оказалась значимо выше: чувствительность — 89,5%, специфичность — 74,6%, общая точность — 76,6%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов 36,2% и 97,8% соответственно.

У больных местно-распространенным рмЖ с низким уровнем экспрессии бета-тубулина III класса и высокой экспрессией гена топоизомеразы II альфа в опухоли до начала химиотерапии отмечается значительное увеличение показателей бессобытийной выживаемости (EFS) по сравнению с другими сочетаниями этих признаков (89,7% против 55,4%, р=0,003) (рис. 4).

мутация в гене BRCA1 является предиктив-ным маркером высокой чувствительности к не-оадъювантной химиотерапии (полный патомор-фологический ответ зарегистрирован у 44,4% больных), но, по предварительным наблюдениям, достоверно не прогнозирует улучшение показателей бессобытийной (EFS) выживаемости.

таким образом, при выборе предоперационной лекарственной терапии местно-распростра-ненного рмЖ наравне с имеющимися стандартами и определением биологического подтипа рмЖ следует использовать оценку экспрессии

генов топоизомеразы II альфа и бета-тубули-на III класса, а также анализ на мутацию гена BRCA1 в качестве прогностических и преди-ктивных маркеров.

HER2+ блокада (Трастузумаб+пертузумаб) + химиотерапия

В рандомизированном исследовании Neo-Sphere, при активном участии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова, было показано, что 12-ти недельный неоадъювантный курс с доцетаксе-лом и анти-НЕК2 таргетной терапией монокло-нальными антителами трастузумабом и перту-зумабом (режим ТНР) значительно увеличивал частоту полного патоморфологического ответа в молочной железе (pCR) до 45% по сравнению со стандартной комбинацией доцетаксела плюс трастузумаба (режим TH) (29%) или доцетаксела плюс пертузумаба (TP) 1 [24%]. При применении комбинации только двух моноклональных антител без химиотерапии (режим HP) полный регресс опухоли в молочной железе (p CRB) удалось достичь в 17% [9].

Также было показано, что иммунная система модулирует ответ на терапию, содержащую анти HER2 таргетные препараты (трастузумаб и пер-тузумаб). Наиболее высокая частота достижения патоморфологического полного ответа (59% пациентов) наблюдалась в группе получавших нео-адьювантную схему THP (таксотер+трастузумаб +пертузумаб) при низкой экспрессии некоторых иммунных маркеров (MHC1, CTLA4).

В группе THP (таксотер+пертузумаб+пертузу маб) высокая экспрессия check-point белка PD1, STAT1 и ER-позитивность независимо коррелировали с более низкой частотой pCR (22%).

новые схемы неоадъювантной терапии триждынегативного рМЖ

Несмотря на то, что объективный ответ на фоне неоадъювантного лечения среди пациентов с трижды — негативным РМЖ выше по сравнению

с другими биологическими типами, долгосрочный прогноз и отдаленные результаты в целом хуже. Однако, у больных с полным патоморфологи-ческим регрессом показатели выживаемости по сравнению с «не-ТНРМЖ» относительно благоприятные, тогда как выживаемость трижды-негативного типа с «остаточной опухолью» на фоне неоадъювантной полихимиотерапии остается низкой. Подобное явление при трижды — негативном подтипе можно объяснить сохранением химиорезистентных клонов остаточных клеток опухоли, в связи с отсутствием на их поверхности «мишеней» для стандартных режимов системной гормоно — и иммуннотерапии (>60%) [Minckwitz

G., Untch M., Blohmer J-U. et al., 2012].

Эффективность стандартных антрациклин-

и таксансодержащих режимов химиотерапии в при ТНРМЖ невысока: частота ypCR составляет 20-40%. Среди других химиопрепаратов, вызывающих наибольший интерес при лечении ТНрмЖ, безусловно, стоит отметить производные платины (табл. 3).

Проведенное в Институте онкологии им.

H.Н. Петрова исследование неоадъювантной терапии трижды негативного рмЖ показало, что включение в схему лечения препаратов платины (Карбоплатин) дополнительно к паклитакселу или эрибулину (4 цикла) увеличивает частоту достижения полного патоморфологического ответа (ypTo/isypN0) с 20,3% до 47%, т.е. более, чем в 2 раза.

Заключение

1. Вне зависимости от размеров опухолевого очага и возраста пациентов одно физикальное обследование (пальпация) является недостаточно точным при оценке исходной степени местного распространения опухоли (d^M) и при определении размеров резидуальной опухоли. Необходимо использование лучевых методов получения изображения опухоли (МРТ, УЗИ в

Таблица 3. Частота достижения патоморфологического полного регресса в зависимости от схемы неоадъювантной терапии у пациентов с трижды негативным РМЖ

Трижды-негативный РМЖ

Частота достижешм гштморфсоюптчесвого пол ного регресса п jaaiicitMociii от охемы иеоад1>|й&а11тио11 терашш у пацвенюв с т)>[|жды ifi ii]iiii,i.m РХ-ПЯч!.

ДоСйплекне ni^enapnioh пгаятини к Таксяням или тйксйно-пол^Гжым препа|>атйм у ne 11 мч|111.1-е i частот^' дост[|жс14ия полного гагомсрфологпч^ского регресса о го.з^ь до 47^ т.е. л. деа pais (pCR=pyT О .'is pNO irли RXITB 0-l>.

Лечебная i"pynna Число nature нтов П о л ыыП ЕШНННЧССКИЙ ответ OCR ПолиыП п ато морфологпче ск [■Й ответ pCR

п i*

Карбоплаггин+эрн^'л 1Ш ашн пакл>ггаксел -4 цикля 5 1 1<> 372»ь 24

Гаксаны-антраипкл п ■ гы -i си г к лов 11S SO

комбинации с соноэластографией, маммография, ОФЭКт-Кт).

2. МРт молочных желез является более точным диагностическим методом в сравнении с физикальным методом, маммографией и УЗИ молочных желез в отношении предсказания частоты полных патоморфологических ответов опухоли после неоадъювантного системного лечения. Выявлена высокая частота совпадения полных клинических (по данным МРт) и па-томорфологических ответов (коэффициент корреляции pCR/cCR =0,8) после 4-6 курсов не-оадъювантной системной терапии. Изменение размеров опухоли коррелирует с изменением типа кинетической кривой (критерий Пирсона 0,6, p <0,0001).

3. Низкий уровень амплификации гена мРНКу TUBßIII при высоком уровне амплификации гена TOP2a являются предикторами (предсказателями) достижения патоморфологического полного ответа опухоли (pCR) на неоадъювант-ную таксан-содержащую химиотерапию.

4. У пациентов с экспрессией (амплификацией) HER2, анти-НЕК2 неоадъювантная таргетная терапия моноклональными антителами (трасту-зумаб+ пертузумаб) в комбинации с таксанами (доцетаксел, 12 недель) увеличивает частоту полного патоморфологического регресса опухоли до 45% по сравнению со стандартной комбинацией доцетаксел и трастузумаб (29%)

5. При трижды негативном РМЖ включение в схему неоадъювантного лечения препаратов платины (карбоплатин) дополнительно к пакли-такселу или эрибулину увеличивает частоту достижения патоморфологического полного ответа опухоли (ypT0/is ypNO) c 20.3 % до 47 %, т.е. более чем в 2 раза.

6. Учет биологического подтипа рмЖ, стадии и возраста пациента позволяет планировать адекватную неоадъювантную системную терапию и последующий объём местно-регионарно-го лечения (операция, лучевая терапия).

ЛИТЕРАТУРА

1. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г — Москва: Издательская группа РОНЦ, 2014. — 226 с.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы: биология, местное и системное лечение. — Москва, СИМК, 2014. — 352 с.

3. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю. и др. Практические рекомендации по лечению рака молочной железы. — Мегаполис, М., 2017. — 168 с.

4. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М. Рекомендации для врачей по ведению пациентов с раком молочной железы. Специализированное издание, предназначенное для медицинских и фармацевтических работников. — Москва, 2017.

5. Семиглазов В.Ф. Лечение рака молочной железы: кли-нико-биологическое обоснование / Под ред. проф. В.Ф. Семиглазова, д.м.н. В.В. Семиглазова. — Москва: СИМК, 2017. — 272 с.: ил.

6. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 // Ann Oncol. — 2013. — Vol. 24. — P. 2206-2223.

7. Chia S.K. Neoadjuvant and Adjuvant Therapy for HER2 Positive Disease // Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 35. — P. 41-48.

8. Vas-Luis I., Ottesen R.A., Hughes M.E. et al. Outcomes by tumor subtype and treatment pattern in women with small node negative breast cancer: a multi-institutional study // J. Clin. Oncol. — 2014. — Vol. 32. — P. 2142-2150.

9. Bianchini G., Pusztai L., Pienkowski T. et al. Immune modulation of pathologic complete response after neo-adjuvant HER2-directed therapies in the Neosphere trial // Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26 (12). — P. 2429-2436.

Поступила в редакцию 15.02.2018 г.

V.F. Semiglazov12, P.V. Krivorotko1,2, G.A. Dashyan1, T.Yu. Semiglazova1,2, А.V Komyakhov1, EА. Busko1,

V.V. Semiglazov1, А.S. Artemieva1, V.V. Klimenko1, А.G. Kudaibergenova1, V.O. Bashlyk1, А.V Mishchenko1, E.К. Zhiltsova1, E.S. Trufanova1, S.S. Ereshchenko1, А.I. Tseluiko1, А.S. Petrova1, А.М. Belyaev12, P.I. Krzhivitsky1

Clinical and biological model for evaluation

of the effectiveness of systemic therapy for breast cancer

1N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology

2U. Mechnikov North-West State Medical University St. Petersburg

Purpose: To create a unified system of accelerated clinical trials of new drugs and regimens for breast cancer (BC).

Materials and methods: The study included 1214 patients with BC of different stages (cT1N1, cT2N1-2, cT2-3N0-2, cT2-3N0-1, cT4N0M0). According to trepan biopsy data and immunohistochemical examination (IHC) expression of ER, PR, HER2, and Ki67 was determined. The expression TUBBpm, TOP2a, analyzes on the BRCA1/2 mutation was studied. The clinical response to neoadjuvant treatment was determined using the physical method, ultrasonography-elas-tography, mammography, contrast magnetic resonance imaging (MRI) and single-photon emission computer mammotography (SPECT-CT).

Results: The correlation index of complete responses (cCR) and total pathomorphological responses (pCR) according to MRI was 0.80, according to ultrasound — 0.61, mammography — 0.60, palpation — 0.57. The low level of amplification of the TUBpiII mRNA gene with a high level of amplification of the TOP2-a gene is a predictor of the achievement of pCR. The inclusion of a neoadjuvant treatment of triply-negative BC carboplatin in addition to paclitaxel or eribulin increases the frequency of reaching pCR (ypT0/is(yp)N0) from 20.3% to 47%. Key words: breast cancer, radiological diagnostic methods, biological subtypes, systemic treatment