ФАКТОРЫ-ПРЕДИКТОРЫ ДОСТИЖЕНИЯ ПОЛНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАТОМОРФОЗА ПРИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы

О.А.Павликова01, И.В.Колядина12, Д.В.Комов2, Я.В.Вишневская2, И.В.Поддубная12

1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;

2ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, Москва,

Каширское ш., д. 23

нрау!1коуа.о!да@таУ.ги

Цель исследования - определить факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза (рОЯ) при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы. Проанализирована частота достижения рОЯ при различных клинических факторах и биологических характеристиках карцином у 164 пациенток (24-76 лет; медиана возраста - 47 лет), получивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им Н.Н.Блохина» в период с 2004 по 2016 г.

Результаты. Факторами-предикторами достижения рОЯ при первично-операбельном РМЖ являлись гормононегативный статус опухоли, наличие гиперэкспрессии (или амплификации) НЕЯ2, высокий уровень К1-67 и в3 степень дифференциров-ки опухоли (р<0,05). Крайне низкая частота рОЯ отмечена для больных с люминальным НЕВ2-негативным раком (0% - для люминального А и 10,7% - для люминального В подтипа); наибольшая частота рОЯ зарегистрирована при нелюминальных НЕЯ2+ карциномах (50%), при люминальных НЕЯ2+ опухолях (38,1%) и для больных с тройным негативным раком (34,5%), р=0,003. Частота достижения рСЯ зависела от режима неоадъювантной химиотерапии: 71,4% рСЯ отмечено при применении последовательных режимов антрациклинов, таксанов и платины, 58,3% - при химиотерапии таксанами и платиной, 51,7% - при химиотерапии антрациклинами и таксанами, р=0,001. При проведении неоадъювантной химиотерапии с трасту-зумабом при НЕЯ2+ РМЖ доля рОЯ достигла 71,4%, р=0,001.

Выводы. Оптимально назначение неоадъювантной химиотерапии при первично-операбельном РМЖ больным с НЕЯ2+ карциномами (при условии применения трастузумаба) и при тройном негативном РМЖ. Неоадъювантная химиотерапия люминального НЕЯ2-негативного РМЖ ассоциируется с крайне низкой частотой достижения рОЯ, что делает ее нецелесообразной в данной когорте больных.

Ключевые слова: предоперационная/неоадъювантная лекарственная терапия, первично-операбельный рак молочной железы, полный лекарственный патоморфоз (рОЯ), факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза, биологический подтип рака молочной железы.

Для цитирования: Павликова О.А., Колядина И.В., Комов Д.В. и др. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы. Современная Онкология. 2017; 19 (1): 24-29.

Original article

Predictive factors of achievement pathological complete response at neoadjuvant chemotherapy of primary operable breast cancer

OAPavlikova^1, I.V.Kolyadina12, D.V.Komov2, Ya.V.Vishnevskaya2, I.V.Poddubnaya12

1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;

2N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow,

Kashirskoe sh., d. 23

[email protected]

Abstact

Objective. To study the predictive factors of achievement pathological complete response (pCR) at neoadjuvant chemotherapy primary operable breast cancer.

Materials and methods. Analyze of the rate of pCR after neoadjuvant systemic therapy in different clinical factors and biological characteristics was made for 164 patients (24-76 years; median - 47 years) treated in RCRC from 2004 to 2016.

Results. Predictive factors for high rate of pCR after neoadjuvant systemic therapy in primary operable breast cancer were hormone negative status, HER2-overexpression, Ki-67s20% and Grade 3 of tumors, p<0.05. Extremely low frequency of pCR was observed for HER2- negative luminal cancer (0% - for luminal A and 10.7% - for luminal B subtype); the highest rate of pCR was seen in HER2+ breast carcinomas (50% - non luminal; 38.1% - luminal) and in patients with triple-negative cancers (34.5%), p=0.003. The rate of pCR depends from type of neoadjuvant chemotherapy: the highest rate pCR (71.4%) was seen in serial combination anthracycline ^ taxanes

and platinum regimes; 58.3% - in taxanes and platinum combination; 51.7% - in anthracycline and taxanes combination, p=0.001. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2 + breast cancer reached the highest pCR (71.4%), p=0.001. Conclusions. The optimal assignments of neoadjuvant chemotherapy in primary operable breast cancer are the patients with HER2+ carcinomas (at adding trastuzumab) and triple negative breast cancer. Neoadjuvant chemotherapy in luminal HER2-negative breast cancer is associated with very low rate of pCR, which makes it inappropriate in this cohort of patients.

Key words: preoperative/neoadjuvant systemic therapy, primary operable breast cancer, pathological complete response (pCR), predictive factors of achievement pathological complete response, biological subtype breast cancer.

For citation: Pavlikova O.A., Kolyadina I.V., Komov D.V. et al. Predictive factors of achievement pathological complete response at neoadjuvant chemotherapy of primary operable breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (1): 24-29.

В последние годы в онкологическом научном мире активно обсуждается вопрос о целесообразности проведения неоадъювантной (предоперационной) системной терапии при первично-операбельных стадиях рака молочной железы (РМЖ) [1, 2]. Термин «неоадъювантная терапия» подразумевает проведение системной терапии (химиотерапии, эндокринотерапии, анти-ЫБК2-терапии) перед радикальным хирургическим вмешательством [1]. В отличие от местнораспространенного РМЖ, при котором лишь после эффективной индукционной системной терапии может быть выполнен хирургический этап лечения, для пациенток с первично-операбельными стадиями (T1-3N0-1) возможны оба подхода: радикальная операция с последующим адъювантным лечением и неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с последующим радикальным хирургическим лечением [1]. Проведение лекарственной терапии в качестве инициирующего этапа при первично-операбельном РМЖ позволяет улучшить эстетические результаты лечения (увеличить долю органосохраняющих операций), оценить ответ опухоли на проведенное лечение, улучшить показатели отдаленной выживаемости в случае достижения полного регресса карциномы [3-5].

С внедрением неоадъювантного лекарственного подхода в лечении злокачественных опухолей появилось понятие лечебный (лекарственный) патоморфоз - морфологические изменения в опухоли под воздействием лекарственного лечения [6, 7]. Эффективность предоперационной системной терапии определяется субъективными, объективными и морфологическими данными. Субъективный клинический ответ оценивается физикально (пальпаторно), объективный клинический ответ включает ответ опухоли и пораженных регионарных лимфатических узлов на проводимое лекарственное лечение посредством инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование, маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез). Однако самым важным является морфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное лечение, который определяется при исследовании операционного или биопсийного материала [7, 8].

Существуют различные системы оценки лечебного пато-морфоза; в нашей стране в клинической практике наиболее часто используются шкалы оценки лекарственного па-томорфоза, предложенные еще в 1972 г. Г.А.Лавниковой и в 1977 г. Е.Ф.Лушниковым [9, 10]. В настоящее время наиболее объективной признана система RCB (Residual Cancer Bürden - «ложе остаточной опухоли»), которая подразумевает использование расчетного индекса, по величине которого судят о прогнозе, при этом полному лекарственному патоморфозу (pCR) соответствует нулевое значение индекса и отсутствие региональных метастазов. Для подсчета используется онлайн-калькулятор (www.mdanderson.org/ breastcancer_RCB), который позволяет определить риск отдаленного метастазирования для каждой больной [9, 11-15].

В 2014 г. US Food and Drug Administration (FDA) опубликовали результаты метаанализа CTNeoBC (Clinical Trials of Neoadjuvant treatment of Breast Cancer), посвященного оценке частоты достижения pCR опухоли на неоадъювантное лечение и его влияния на показатели выживаемости [16] (рис. 1). В метаанализ CTNeoBC объединены 12 рандомизированных исследований (ШАВР, EORTC и др.), включающие 11 955 больных первично-операбельным и местнораспро-страненным РМЖ с проведенным неоадъювантным лечением. Авторы проанализировали частоту достижения pCR при

различных биологических подтипах РМЖ и влияние достигнутого ответа на показатели отдаленной выживаемости. Результаты данного метаанализа показали существенные различия в частоте достижения рСИ при различных биологических подтипах РМЖ. Так, достижение рСИ чаще отмечено при нелюминальных ЫЕК2+ РМЖ при включении трастузумаба в неоадъювантные режимы (в 50% случаев), в то время как при отсутствии анти-ЫЕИ2-терапии частота достижения рСЁ составила 31%. Следующими по частоте достижения рСИ были опухоли с тройным негативным фенотипом, при которых полный регресс после НАХТ составил 34%. У больных люминальным В ЫЕИ2+ РМЖ при применении химиотерапии с трастузумабом частота достижения рСИ была значимо выше, чем при отсутствии трастузумаба (30 против 18% соответственно). Реже частота достижения рСИ наблюдалась при люминальных ЫЕИ2-негативных А и В карциномах: 16 и 7% соответственно. Таким образом, авторами доказано, что частота достижения рСИ зависит от биологического подтипа РМЖ, степени дифференцировки опухоли и адекватно подобранного режима лечения [16, 17].

Для российской популяции женщин частота достижения рСИ после предоперационной системной терапии первично-операбельного РМЖ недостаточно изучена; при этом поиск маркеров-предикторов потенциально высокого ответа опухоли играет важную роль в индивидуализации лечения, что и послужило основанием для проведения данного научного исследования.

Цель исследования

Изучить частоту достижения рСИ при различных биологических подтипах и определить факторы-предикторы высокого ответа опухоли на проводимое неоадъювантное лечение при первично-операбельном РМЖ.

Материалы и методы

В исследование включены 164 пациентки со стадией заболевания Т1-3Ш-1М0 РМЖ, получивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» в период с 2004 по 2016 г. Возраст пациенток, включенных в исследование, составил 24-76 лет (медиана - 47 лет). Распределение гистологического типа опухолей было следующим: преобладал инфильтративный рак неспецифического типа - 130 (89,7%) случаев, реже встречался дольковый рак - 8 (5,5%) случаев, смешанный

Рис. 1. Частота достижения pCR при различных биологических подтипах РМЖ

(данные метаанализа CTNeoBC, FDA, 2014 г.). %

50

И

H

J 16

Grade 1-2 Grade 3 No Tras Yea Tras No Tras Yes Tras

HR+ HER2+HR+ HER2+HR- Triple Neg

Примечание. Grade - степень злокачественности, no Tras - без трастузумаба, yes Tras - с трастузумабом, HR+ гормонопозитивный подтип, HER2+ HR+ - люминаль-ный HER2+ подтип, HER2+ HR- - нелюминальный HER2+ подтип, Triple Neg - тройной негативный подтип.

Таблица 1. Взаимосвязь клинических и морфологических факторов со степенью морфологического ответа опухоли на НАХТ

Фактор Число Степень патоморфоза по Г.А.Лавниковой

больных, п (%) 0 1 2 3 4 (pCR)

Возраст больных, лет

Менее 45 68 (41,5%) 3,4% 27,1% 32,2% 13,6% 23,7%

45-59 71 (43,3%) 8,6% 36,1% 19% 13,8% 22,4%

60 и более 25 (15,2%) 4,3% 34,8% 17,4% 21,7% 21,7%

Достоверность, р 0,667

Менструальный статус

Менопауза 53 (32,5%) 2,2% 39,1% 15,2% 19,6% 23,9%

Пременопауза 97 (59,5%) 6,1% 29,3% 30,5% 12,2% 22%

Перименопауза 13 (8%) 16,7% 25% 16,7% 16,7% 25%

Достоверность, р 0,346

Стадия РМЖ

11А 37 (22,6%) 10% 46,73% 23,3% 6,7% 13,3%

11В 79 (48,2%) 5,8% 29% 18,8% 15,9% 30,4%

111А 48 (29,3%) 2,4% 26,8% 34,1% 19,5% 17,1%

Достоверность, р 0,139

Локализация опухоли

Центральный отдел 8 (5,3%) 0 25% 12,5% 50% 12,5%

Внутренние квадранты 35 (23,3%) 6,5% 38,7% 22,6% 6,5% 25,8%

Наружные квадранты 96 (64%) 7,1% 34,1% 24,7% 12,9% 21,2%

Мультицентричный РМЖ 11 (7,3%) 0 0 37,5% 12,5% 50%

Достоверность, р 0,135

Размер опухоли (Т)

Т1 5 (3%) 0 80% 20% 0 0

Т2 99 (60,4%) 7,2% 32,5% 19,3% 14,5% 26,5%

Т3 60 (36,6%) 3,8% 26,9% 32,7% 17,3% 19,2%

Достоверность, р 0,249

Статус лимфоузлов (Ы)

N0 41 (25%) 11,1% 36,1% 25% 8,3% 19,4%

N1 123 (75%) 3,8% 30,8% 24% 17,3% 24%

Достоверность, р 0,355

Мультицентричность

Нет 153 (93,3%) 6,2% 33,1% 25,4% 12,3% 23,1%

Есть 11 (6,7%) 0 20% 10% 50% 20%

Достоверность, р 0,170

Гистологический тип

Протоковый рак 130 (89,7%) 7% 29,6% 22,6% 17,4% 23,5%

Дольковый рак 8 (5,5%) 0 25% 37,5% 0 37,5%

Смешанный рак 1 (0,7%) 0 100% 0 0 0

Другие (редкие) 6 (4,3%) 0 25% 50% 0 25%

Достоверность, р 0,676

Степень анаплазии (G)

G1 6 (5,8%) 0 100% 0 0 0

G2 69 (67%) 3,4% 27,1% 23,7% 20,3% 25,4%

G3 28 (27,2%) 4,2% 12,5 33,3% 8,3% 45,8%

Достоверность, р 0,012

Статус ЕЯ

ER- 57 (40,4%) 7,8% 19,6% 17,6% 17,6% 37,3%

ER+ 84 (59,6%) 5,6% 33,3% 29,2% 15,3% 16,7%

Достоверность, р 0,025

рак и другие типы РМЖ отмечены всего у 7 (4,8%) пациен- го рака 01 у 6 (5,8%) пациенток, 02 - у 69 (67%), ОЗ - в 28 ток. Опухоль имела строение высокодифференцированно- (27,2%) случаях. Большинство женщин, включенных в ис-

Таблица 1. Взаимосвязь клинических и морфологических факторов со степенью морфологического ответа опухоли на НАХТ (продолжение)

Фактор Число Степень патоморфоза по Г.А.Лавниковой

больных, n (%) 0 1 2 3 4 (pCR)

Статус PR

PR- 64 (45,4%) 5,3% 24,6% 19,3% 17,5% 33,3%

PR+ 77 (54,6%) 7,6% 30,3% 28,8% 15,2% 18,2%

Достоверность, р 0,046

HER2-статус

HER2-HeraTMBHbM 98 (72,1%) 4,7% 35,3% 23,5% 17,6% 18,8%

HER2-no3M™BHbrn 38 (27,9%) 11,8% 8,8% 20,6% 14,7% 44,1%

Достоверность, р 0,007

Ki-67

Ki-67<20% 17 (18,7%) 0 42,9% 21,4% 14,3% 21,4%

Ki-67>20% 74 (81,3%) 1,6% 25,4% 14,3% 15,9% 42,9%

Достоверность, р 0,017

Биологический подтип

Люминальный А 12 (8,1%) 0 77,8% 11,1% 11,1% 0

Люминальный B HER- 65 (43,6%) 7,1% 44,6% 25% 12,5% 10,7%

Люминальный B HER+ 23 (15,4%) 4,8% 4,8% 33,3% 19% 38,1%

Тройной негативный 34 (22,8%) 3,4% 20,7% 20,7% 20,7% 34,5%

Нелюминальный HER+ 15 (10,1%) 14,3% 14,3% 7,1% 14,3% 50%

Достоверность, р 0,003

следование, имели II стадию заболевания: IIA (T2N0M0, T1N1M0) - 37 (22,6%) случаев; IIB (T2N1M0, T3N0M0) -79 (48,2%) женщин. Реже была отмечена ША стадия -у 48 (29,3%) пациенток. Экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) в опухолевых клетках выявлена в 84 (59,6%) случаев, отрицательный статус ER был отмечен у 57 (40,7%) больных; экспрессия рецепторов прогестерона (PR) выявлена в 77 (54,6%) опухолях и отсутствовала в 64 (45,4%). HER2-по-ложительный статус опухоли был установлен у 38 (27,9%) из 136 случаев. Высокий индекс пролиферативной активности опухоли Ki-67>20% был зафиксирован в большинстве случаев (n=74; 81,3%); низкая пролиферативная активность (Ki-67<20%) была характерна лишь для 17 (18,7%) карцином. Распределение опухолей по биологическим подтипам было следующим: люминальный А рак - 12 (8,1%) случаев; HER2 негативный люминальный В - 65 (43,6%) случаев; HER2+ люминальный В - 23 (15,4%); нелюминальный HER2+ подтип отмечен у 15 (10,1%) больных и тройной негативный рак - у 34 (22,8%) пациенток.

Всем больным на первом этапе лечения проведена предоперационная химиотерапия от 2 до 9 циклов (медиана циклов химиотерапии - 4). Распределение режимов НАХТ было следующим: антрациклин-содержащие режимы (CAF, FAC, AC, EC) использованы у 95 (59,7%) женщин; режимы с таксанами - у 3 (1,9%) больных; комбинации антрацикли-нов и таксанов - у 37 (23,3%) пациенток; режимы с платиной (антрациклин-содержащие режимы + таксаны + препараты платины, таксаны + препараты платины, антрацикли-ны + препараты платины) проведены 24 (15,1%) больным. НАХТ с трастузумабом при HER2+ РМЖ использована в 24 (63,2%) из 38 случаев.

После проведения неоадъювантного лечения все пациентки были радикально оперированы: радикальная мастэк-томия выполнена в 67,1% случаев, а органосохраняющее лечение (радикальная резекция со стандартной регионарной лимфодиссекцией) в 32,9%. Морфологическая оценка данных включала оценку степени достижения рСR опухоли по классификации Г.А.Лавниковой. Нами проанализирована степень достижения pCR при различных клинических факторах и биологических характеристиках карцином. Статистический анализ полученных результатов выполнен с использованием международной статической программы SPSS 20.0, различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

При анализе не получено статистически достоверной зависимости вероятности достижения рСИ от следующих факторов: локализации опухолевого очага в молочной железе (р=0,135), мультицентричности опухоли (р=0,170), размера карциномы - Т (р=0,249), статуса регионарных лимфатических узлов - N (р=0,355), стадии заболевания (р=0,139). Также не было выявлено взаимосвязи между достижением рСИ и возрастом больных (р=0,667), их менструальным статусом (р=0,346) и гистологическим типом опухоли; р=0,676 (табл. 1).

В противоположность этому факторами-предикторами полного ответа опухоли на проведенное системное лечение были: гормононегативный статус опухоли, ЫЕИ2+ статус (ЫЕИ2+++ или наличие амплификации гена ЫЕИ2 при РБЫ-исследовании), высокий уровень Ю-67 и 03 степень дифференцировки опухоли (р<0,05). Так, при отсутствии экспрессии ЕЙ в первичной опухоли частота достижения рСИ в 2 раза выше, чем при гормонопозитивном статусе (37,3 против 16,7%, р=0,025). Аналогичные данные отмечены и для рецепторов прогестерона: 33,3 против 18,2%, р=0,046 (см. табл. 1).

Таблица 2. Роль режима НАХТ первично-операбельного РМЖ в достижении pCR

Фактор Число больных, n (%) Степень патоморфоза по Г.А.Лавниковой

0 1 2 3 4 (pCR)

Период лечения, годы

2004-2007 34 (20,7%) 6,2% 37,5% 43,8% 12,5% 0

2008-2010 25 (15,2%) 15% 25% 30% 20% 10%

2011-2013 33 (20,1%) 3,3% 43,3% 16,7% 13,3% 23,3%

2014-2016 72 (43,9%) 3,4% 25,9% 15,5% 15,5% 39,7%

Достоверность, р 0,002

Число курсов НАХТ

4 и менее 81 (50,6%) 9,7% 36,1% 30,6% 18,1% 5,6%

5 и более 79 (49,4%) 1,5% 26,9% 17,9% 11,9% 41,8%

Достоверность, р 0,001

Схема НАХТ

Антрациклины (А) 95 (59,7%) 8,2% 38,8% 32,9% 16,5% 3,5%

Таксаны (Т) 3 (1,9%) 33,3% 0 33,3% 0 33,3%

Антрациклины ^ Таксаны (А^Т) 37 (23,3%) 0 24,1% 10,3% 13,8% 51,7%

А^Т + препараты платины 9 (5,7%) 0 0 0 28,6% 71,4%

Таксаны + препараты платины 13 (7,9%) 0 25% 8,3% 8,3% 58,3%

Антрациклины + препараты платины 2 (1,3%) 0 0 50% 0 50%

Достоверность, р 0,001

Трастузумаб при HER2+ РМЖ

Не применялся 14 (36,8%) 21,4% 14,3% 35,7% 28,6% 0

Применялся 24 (63,2%) 4,8% 4,8% 9,5% 9,5% 71,4%

Достоверность, р 0,001

Достижение pCR значимо коррелировало со степенью дифференцировки опухоли: максимальная частота достижения pCR была характерна для пациенток с низкодиффе-ренцированными карциномами (G3) - 45,8%, в то время как при опухолях G2 частота pCR составила 25,4%, а у пациенток с высокодифференцированными карциномами (G1) не было зарегистрировано ни одного случая достижения полного ответа (р=0,012). Индекс пролиферативной активности Ki-67 был еще одним предиктором pCR: при Ki-67 >20% pCR достигнут в 42,9% случаев, а при Ki-67<20% - в 21,4% случаев (р=0,017). HER2+ статус опухоли значимо ассоциировался с высокой частотой достижения pCR (44,1%), в то время как у больных HER2-негативными опухолями достижение pCR составило всего 18,8%, р=0,007 (см. табл. 1).

Наиболее значимые различия нами выявлены при анализе биологических подтипов РМЖ: в подгруппе пациенток с лю-минальными А карциномами не было зарегистрировано ни одного случая достижения pCR на проводимую НАХТ. Низкая частота pCR (10,7%) отмечена и при HER2-негативных люми-нальных В подтипах опухоли. Наибольшая частота достижения pCR была зарегистрирована в группе пациенток с нелю-минальными HER2+ карциномами (50%), высокая доля pCR была характерна для HER2+ люминального подтипа (38,1%) и для тройного негативного рака (34,5%), см. табл. 1.

При анализе периодов лечения пациенток (2004-2007 гг., 2008-2010 гг., 2011-2013 гг., 2014-2016 гг.) отмечено прогрессивное увеличение доли pCR, что, вероятнее всего, связано с эволюцией неоадъювантного лечения РМЖ. Если в период с 2004 по 2007 г. не было зарегистрировано ни одного случая достижения рС^ то в период с 2014 по 2016 г. частота полного ответа составила уже 39,7% (р=0,002).

Стоит отметить и тот факт, что достижение pCR напрямую связано и с количеством проведенных циклов НАХТ:

при проведении 5 и более циклов доля рСИ была значимо выше, чем при проведении 4 циклов и менее (41,8 против 5,6%,р=0,001). Весомую роль в достижении рСИ имел и режим НАХТ: максимальный результат (71,4% рСК) был достигнут при применении схемы НАХТ: 4 антрациклины + 4 таксаны + препараты платины. Аналогичные высокие результаты получены и для режима: 6 таксаны + препараты платины (58,3%). Высока роль достигнутого полного ответа и при химиотерапии по схеме: 4 антрациклины + 4 таксаны (51,7%) и 6 антрациклины + препараты платины (50%), р=0,001 (табл. 2).

Максимальный уровень рСИ отмечен при проведении НАХТ с трастузумабом при ЫЕК2+ РМЖ: доля полных ответов составила 71,4% случаев; р=0,001 (см. табл. 2, рис. 2).

Выводы

Факторами-предикторами достижения полного морфологического ответа опухоли на НАХТ являются: гормононе-гативный статус опухоли, высокий пролиферативный потенциал (ОЗ и Ю-67>20%), ЫЕИ2+ статус. Оптимально назначение НАХТ при первично-операбельном РМЖ пациенткам с ЫЕИ2+ карциномами (как люминальными, так и нелюминальными), но при условии проведения химиотерапии с анти-ЫЕИ2 блокадой, что позволяет достичь рСИ в 71,4% случаев. Предоперационная химиотерапия тройного негативного РМЖ также ассоциируется с высокой частотой достижения рСИ (34,5%), особенно при использовании пла-тиносодержащих режимов (50-71%). В нашем исследовании было выявлено, что НАХТ люминального ЫЕИ2-нега-тивного РМЖ ассоциируется с крайне низкой частотой достижения рСИ (при люминальном А раке - 0%, при люми-нальном В - 10,7%), что делает ее нецелесообразной в данной когорте больных.

Литература/References

1. Тюляндин СА Системная терапия операбельного рака молоч- Sistemnaia terapiia operabel'nogo raka molochnoi zhelezy. Prakt. ной железы. Практ. онкология. 2002; 3 (1): 29-37. / Tiuliandin SA onkologiia. 2002; 3 (1): 29-37. [in Russian]

2. Практические рекомендации RUSSCO по лекарственному лечению злокачественных опухолей. М, 2015; с. 99-115. www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/07-2.pdf/Prakticheskie re-komendatsii RUSSCO po lekarstvennomu lecheniiu zlokachestven-nykh opukholei. M, 2015; s. 99-115. www.rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/O 7-2.pdf [in Russian]

3. Колядина ИВ, Поддубная ИВ. Современные возможности терапии HER2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований). Современная онкология. 2014; 16 (4): 10-21. / Kolyadina l.V., Poddubnaya I.V. Modern possibilities of HER2 positive breast cancer treatment (based on clinical trials).Journal of Modern Oncology. 2014; 16 (4): 10-21. [in Russian]

4. Колядина ИВ, Поддубная ИВ, Павликова ОА, Комов ДВ. Особенности хирургического лечения больных раком молочной железы, получающих предоперационную лекарственную терапию. Современная Онкология. 2016; 18 (1): 50-4./Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Pavlikova OA, Komov D.V. Features of surgical treatment of patients with breast cancer receiving preoperative systemic therapy. Journal ofModern Oncology. 2016; 18 (1): 50-54. [inRussian]

5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов ВВ, Палтуев РМ. и др. Неоадъю-вантное лечение рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2014; 2:30-6./Semiglazov VF, Semigla-zov VV., Paltuev RM. i dr. Neoad" "iuvantnoe lechenie raka molochnoi zhelezy. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2014; 2:30-6. [in Russian]

6. Андреева Ю.Ю. и др. Методологические аспекты морфологической диагностики и оценки лечебного патоморфоза тройного негативного рака молочной железы. Фарматека. 2014; 4: 138. /Andreeva lulu. i dr. Metodologicheskie aspekty morfologicheskoi diagnostiki i otsenki lechebnogo patomorfoza troinogo negativnogo raka molochnoi zhelezy. Farmateka. 2014; 4:13-8. [in Russian].

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Основные маркеры долгосрочной эффективности неоадъювантной терапии рака молочной железы (обзор литературы). Современная онкология. 2013; 4. /Semiglazov VF., Semiglazov VVet al. The main markers of the long-term efficiency of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer (review of literature). Journal ofModern Oncology. 2013; 4. [in Russian].

8. Консенсус совета экспертов по диагностике РМЖ. (11 октября 2015 года, Москва). www.patolog.ru/Konsensus soveta eksper-tov po diagnostike RMZh. (11 oktiabria 2015 goda, Moskva). www.patolog.ru [in Russian].

9. Лавникова ГА Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Метод. рекомендации. М: Медицина, 1979./Lavnikova GA Gistologicheskii metod kolichestvennoi otsenki terapevticheskogo povrezhdeniia opukholi. Metod. rekomendatsii.M:Meditsina, 1979. [inRussian]

10. Рощин ЕМ., Зубанова АА Колядина ИВ. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака мо-

Сведения об авторах

лочной железы. Мед. альманах. 2010; 12 (3): 48-53./ Roshchin EM., Zubanova AA Koliadina l.V. Lechebnyi patomorfoz kak kriterii effektivnosti lecheniia i prognoza raka molochnoi zhelezy. Med. al'manakh. 2010; 12 (3): 48-53. [in Russian]

11. Андреева Ю.Ю., Москвина Л.В., Березина ТА и др. Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB). Арх. патологии. 2016; 78 (2): 41-6. DOl: 1017116/patol201678241-46/Andreeva lulu, Moskvina L.V., Berezina T.A. i dr. Metodika issledovaniia operatsion-nogo materiala pri rake molochnoi zhelezy posle neoad"iuvantnoi terapii dlia otsenki ostatochnoi opukholevoi nagruzki (po sisteme RCB). Arkh. patologii. 2016; 78 (2): 41-6. DOl: 10.17116/pa-tol201678241 -46[in Russian]

12. Лисаева АА, Вишневская ЯВ, Рощин ЕМ. и др. Лечебный пато-морфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011; 4: 19-23. / Lisaeva AA, Vishnevskaia laV, Roshchin EM. i dr. Lechebnyi patomorfoz zlokachestvennykh opukholei: klinicheskie i morfologicheskie kriterii. Klassifikatsii. Prognosticheskoe znachenie lechebnogopatomorfoza pri rake molochnoi zhelezy i drugikh opuk-holiakh. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2011; 4: 19-23. [in Russian]

13. Франк Г.А., Илатовская М.Е., Андреева Ю.Ю.и др. Роль и критерии оценки морфологического регресса рака молочной железы после неоадъювантной терапии. Современная онкология. 2015; 17 (2): 30-4./Frank GA, llatovskaia ME., Andreeva lulu. et al. The role and assessment of morphological regression after ne-oadjuvant therapy in breast cancer patients. Journal of modern oncology. 2015; 17 (2): 30-34. [inRussian]

14. Balmativola D, Marchio C, Maule M et al. Pathological non-response to chemotherapy in a neoadjuvant setting of breast cancer: an inter-institutional study. Breast Cancer Res Treat 2014; 148:511 -23. DOl: 101007/s10549-014-3192-3

15. Bossuyt V et al. Recommendations for standardized pathological characterization of residual disease for neoadjuvant clinical trials of breast cancer by the BlG-NABCG collaboration. Ann Oncol 2015; p. 1-12.

16. CortazarP et al. Pathological complete response and long-term clinical benefitin breast cancer: The CTNeoBC pooled analisis. Lancet 2014;384 (9938): 164-72.

17. Поддубная ИВ., Колядина ИВ. Неоадъювантная химиотерапия HER2-положительного рака молочной железы. Практическое руководство. М: МедиаМедика, 2016; с. 92. / Poddubnaia l.V., Koliadina l.V. Neoad"iuvantnaia khimioterapiia HER2-polozhitel'nogo raka molochnoi zhelezy. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: MediaMedi-ka, 2016; s. 92. [in Russian]

Павликова Ольга Аркадьевна - аспирант каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]

Колядина Ирина Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии, ст. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина». E-mail: [email protected]

Комов Дмитрий Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. хирургическим отд-нием диагностики опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Вишневская Яна Владимировна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния патологической анатомии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»