CC BY
9РО!: 10.26442/1815-1434_2018.2.42-44
Первые результаты национальной программы диагностики и лечения HER2-положительного рака молочной железы в Туркменистане
М.Б.Бердимырадова, С.М.Хаджиев , Д.Н.Хоммадова, Г.О.Полатова, А.О.Какаджанова, Ч.Б.Батыров, Д.Н.Пенаев, Б.Г.Агаева, Г.А.Аннабердиева
Научно-клинический центр онкологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Туркменистана, г. Ашхабад, пр. Арчабиль ^ег(аг.теге(оу1с1л71 @таН.ги
В представленной статье отражены изменения в диагностике и лечении раннего и распространенного НБВ2-положительно-го рака молочной железы (РМЖ) в Туркменистане с 2010 по 2018 г. С 2010 г. в Туркменистане была введена программа ранней диагностики РМЖ, доля выявления РМЖ на 1-11 стадии в стране увеличилась на 8,8%, достигнув 69,6% в 2017 г. С декабря 2016 г. НБВ2-тестирование опухолей молочной железы стало проводиться автоматизированным методом; объемы проведенных иммуногистохимических исследований выросли в 2 раза за период с декабря 2016 по декабрь 2017 г., а доля определения НБВ2-статуса у пациенток с вновь выявленным заболеванием достигла 99%. С 2016 г. в стране стартовала централизованная программа таргетной терапии НБВ2-положительного РМЖ с включением трастузумаба и пертузумаба, сначала для пациенток с распространенными стадиями, а затем и для пациенток с ранним ИБВ2-положительным РМЖ. Первый опыт применения анти-НБВ2-терапии в Туркменистане при распространенных стадиях показал обнадеживающие результаты: высокую долю клинической эффективности и благоприятный профиль безопасности лечения. Первые результаты неоадъювантной химиотерапии с анти-НБВ2-блокадой подтвердили высокую долю полных морфологических регрессов при НБВ2-положительном РМЖ, что позволяет надеяться на высокие показатели выживаемости в будущем. Ключевые слова: НБВ2-положительный рак молочной железы, программа ранней диагностики и лечения НБВ2-положи-тельного рака молочной железы в Туркменистане, результаты НБВ2-тестирования в Туркменистане, неоадъювантная системная терапия, полный морфологический ответ.
Для цитирования: Бердимырадова М.Б., Хаджиев С.М., Хоммадова Д.Н. и др. Первые результаты национальной программы диагностики и лечения НБВ2-положительного рака молочной железы в Туркменистане. Современная Онкология. 2018; 20 (2): 42-44. РО!: 10.26442/1815-1434_2018.2.42-44
Review
The first results of the national programme for the diagnosis and treatment of HER2-positive breast cancer in Turkmenistan
M.B.Berdimyradova, S.M.Khadjiev , D.N.Khommadova, G.O.Polatova, A.O.Kakajanova, Ch.B.Batyrov, D.N.Penayev, B.G.Agayeva, G.A.Annaberdiyeva
Scientific and Clinical Center of Oncology of the Ministry of Health and Medical Industry of Turkmenistan, Ashgabat, pr. Archabil Hserdar.meredovich71 @mail.ru
Abstract
The article deals with the changes in diagnosis and treatment of early and advanced HER2-positive breast cancer (BC) in Turkmenistan during 2010-2018. Early BC detection programme started in Turkmenistan in the year 2010 and the percentage of stage I-II BC detection in the country increased by 8.8% and reached 69.6% in 2017. Automated HER2-testing method in diagnostic breast tumors was carried out in December 2016; the number of immunohistochemical studies was increased in 2 times from December 2016 to December 2017 and the percentage of HER2 status assessment in patients with newly diagnosed disease reached 99%. The central programme of targeted therapy for HER2-positive BC with trastuzumab and pertuzumab, first in patients with advanced-stage cancer, and then in patients with early HER2-positive BC started within the country in 2016. The first results of the application of anti-HER2 therapy in Turkmenistan of advanced-stage cancer showed promising results: the higher clinical efficacy and favourable safety profile in the treatment. The first results of anti-HER2 blockade in the neoadjuvant chemotherapy confirmed the high percentage of the complete morphological regression in HER2-positive BC, and gave us hope for the future associated with higher survival rates.
Key words: HER2-positive breast cancer, the programme of early diagnosis and treatment of HER2-positive breast cancer in Turkmenistan, HER2 testing results in Turkmenistan, neoadjuvant systemic therapy, complete morphological response. For citation: Berdimyradova M.B., Khadjiev S.M., Khommadova D.N. et al. The first results of the national programme for the diagnosis and treatment of HER2-positive breast cancer in Turkmenistan. Journal of Modern Oncology. 2018; 20 (2): 42-44. DOI: 10.26442/1815-1434_2018.2.42-44
В структуре онкологической заболеваемости женского населения Туркменистана рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место, в 2016 г. заболеваемость РМЖ составила 16,7 случая на 100 тыс. женского населения. Улучшение диагностических возможностей, а
также обширная просветительская работа с женским населением страны привели к росту выявляемости РМЖ на 1-11 стадиях на 8,8%. В 2017 г. доля РМЖ 1-11 стадии в Туркменистане достигла 69,6%. Улучшение результатов лечения РМЖ невозможно без мультидисциплинарного подхода, ос-
M.B.BERDIMYRADOVA et al. / JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2018; 20 (2): 42-44.
Динамика определения НЕР2-статуса при РМЖ в Туркменистане (число паци-
енток с выполненным ИГХ-анализом).
700 600
/ Ь9В
500 /
400
300 __—----Я ;т —-- 302
200 240
100 57 " 139 - ИГ*
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
нованного на биологических особенностях опухоли [1, 2]. Среди биологических подтипов опухоли особенно выделяется НЕК2-положительный РМЖ, обладающий агрессивным течением, резистентностью к стандартным режимам лечения, ранним висцеральным метастазированием, а также склонностью к поражению головного мозга [3]. Первым таргетным препаратом для лечения НЕИ2-положительного РМЖ стал трастузумаб. Начиная с 1998 г. трастузумаб стал успешно применяться для лечения НЕИ2-позитивного метастатического РМЖ, а затем вошел в клиническую практику для адъювантной и неоадъювантной терапии НЕИ2-по-ложительного раннего РМЖ [4]. Однако для решения вопроса о назначении анти-НЕИ2-терапии необходима информация о НЕИ2-статусе опухоли, полученная при им-муногистохимическом (ИГХ) или генетическом исследовании опухоли [5].
Определение экспрессии НЕИ2-статуса при РМЖ в Туркменистане на базе НКЦО Туркменистана стало возможным с июля 2010 г. Однако изначально ИГХ-исследование выполнялось ручным методом, что являлось довольно трудоемким процессом. С декабря 2016 г. НЕИ2-тестирование опухолей молочной железы стало проводиться на базе НКЦО с помощью автоматизированной системы Ventana BMK XT. Объемы проведенных ИГХ-исследований по определению НЕИ2-статуса выросли в 2 раза за период с декабря 2016 по декабрь 2017 г., а доля определения НЕИ2-статуса у пациенток с вновь выявленным заболеванием достигла 99% (см. рисунок).
Частота выявления НЕИ2-положительного РМЖ составила 18,9%, что полностью согласуется с результатами НЕИ2-тестирования в других странах [6, 7]. Возможности нового оборудования позволяют также оценивать наличие амплификации гена НЕИ2 путем in situ-гибридизации (SISH СКН, БКН). В течение 1 года в изученных 35 образцах с неопределенным результатом НЕИ2-тестирования (НЕИ2-2+) амплификация гена НЕИ2 была выявлена у 12 пациенток, что позволило им назначить таргетную терапию.
Наряду с улучшением диагностики РМЖ с 2016 г. реализуется программа здравоохранения Туркменистана по доступу к анти-НЕИ2-терапии. В Туркменистане для лечения больных НЕИ-2-позитивным РМЖ зарегистрировано три таргет-ных препарата: трастузумаб, пертузумаб, трастузумаб - эм-танзин. Первый назначается на всех этапах терапии - в не-оадъювантном и адъювантном режимах, а также при лечении метастатического РМЖ. Применение трастузумаба в адъювантном режиме в общемировой практике показало значимое снижение риска рецидива и смерти от РМЖ [8, 9]. В соответствии с мировыми рекомендациями по адъювантной терапии раннего НЕИ2-положительного РМЖ у наших пациенток трастузумаб применялся после окончания химиотерапии антрациклинами, в комбинации с паклитаксе-лом или доцетакселом [10-12]. Из 127 пациенток с НЕИ2-по-ложительным РМЖ, получавших таргетное лечение за период с декабря 2016 по февраль 2018 г., 76 больных получили адъювантную терапию трастузумабом: с I стадией - 2 пациентки, 11А стадией - 27, 11В стадией - 26, IIIÁ-С стадией -21 больная. В настоящее время данные пациентки находятся на динамическом наблюдении у онкологов.
Неоадъювантное лечение, первичной целью которого было достижение операбельного статуса при неоперабельном местно-распространенном РМЖ, в настоящее время становится значимым и при ранних стадиях заболевания [13-17]. Степень морфологического регресса опухоли является важнейшим показателем непосредственной оценки эффективности неоадъювантного лечения, позволяющим повысить радикальность и косметические результаты хирургического лечения больных РМЖ [1, 4]. Последовательные комбинации антрациклинов и таксанов - наиболее часто применяемый режим неоадъювантной химиотерапии при всех биологических подтипах РМЖ, ассоциируется с высокой частотой клинического и морфологического ответа. По данным крупных рандомизированных исследований, усиление анти-ЫЕК2-блокады в неоадъювантных режимах (трастузумаб + пертузумаб) приводит к увеличению частоты полных морфологических регрессий [18, 19]. В клинике НКЦО Туркменистана за период с октября 2017 по март 2018 г. 15 пациенток с ЫЕИ-2-положительным РМЖ 11В-111С стадии получали таргетную терапию в неоадъювантном режиме. Больным проводилось 4 курса АС (доксорубицин, ци-клофосфан), с дальнейшим переключением на еженедельное введение паклитаксела 80 мг/м2, 12 введений, одновременно с введением трастузумаба ± пертузумаба каждые 3 нед. К настоящему времени прооперированы 10 больных (4 пациентки получали двойную анти-ЫЕИ2-блокаду в не-оадъювантном режиме; 6 - химиотерапию с трастузума-бом). Частота достижения полного морфологического ответа (4 степени, по классификации Г.АЛавниковой) составила 50% (3 из 6 пациенток, получивших неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом), частичный ответ (пато-морфоз 2-й степени) отмечен у 1 больной и у 2 - выраженный ответ (патоморфоз 3-й степени). У пациенток, получивших двойную анти-ЫЕИ2-блокаду в неоадъювантном режиме, доля полных морфологических регрессий составила 50% (2 из 4 пациенток), а еще у 2 женщин ответ опухоли на лечение был выраженным (3-я степень лекарственного па-томорфоза). Пациентки продолжают адъювантную терапию трастузумабом.
У 36 пациенток с метастатическим ЫЕИ2-положительным РМЖ проводилась таргетная терапия трастузумабом (20 пациенток) или комбинацией трастузумаб + пертузумаб (16 пациенток). Период наблюдения за пациентками составил 14 мес. У 8 пациенток отмечалось прогрессирование заболевания, они получали дальнейшую терапию Кадсилой; у 17 больных отмечена стабилизация заболевания, у 10 - частичный ответ и у 1 пациентки - полный регресс всех проявлений заболевания.
Одним из самых распространенных нежелательных явлений при проведении таргетной анти-ЫЕИ2-терапии является нарушение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) [3, 4, 18, 19]. В НКЦО Туркменистана проводился мониторинг ФВЛЖ каждые 3 мес. У 3 больных отмечалось снижение ФВЛЖ<50%, носившее обратимый характер, не повлекшее прекращения лечения. У 1 пациентки на лечении тра-стузумабом отмечалось нарушение сердечного ритма, спустя 1 мес после лечения кардиолога пациентка продолжила таргетную терапию.
Таким образом, благодаря комплексной национальной программе Туркменистана по улучшению морфологической диагностики и доступу к анти-ЫЕИ2-терапии появилась возможность проведения эффективной терапии больным с ЫЕИ2-положительным РМЖ. Лечение трастузумабом или комбинацией трастузумаба и пертузумаба позволило добиться высоких показателей эффективности лечения. У пациенток, получивших неоадъювантную терапию с анти-ЫЕИ2-блокадой, в половине случаев был достигнут полный морфологический ответ, что позволяет предположить высокие показатели выживаемости у данных пациенток в будущем. Активное внедрение анти-ЫЕИ2-блокады в адъювантные режимы лечения раннего ЫЕИ2-положительного РМЖ у пациенток Туркменистана позволяет надеяться на существенное снижение риска рецидива и смерти от РМЖ.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2018 I ТОМ 20 I №2
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2018 | VOL. 20 | NO. 2 43
Литература/References
1. Колядина ИВ, Поддубная ИВ, Павликова О А и др. Эволюция не-оадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная Онкология. 2017; 19 (1): 9-16. /Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Pavlikova OA et al. The evolution of neoadjuvant approach in primary operable breast cancer last decade: modern trend or a real clinical practice?? Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (1): 9-16. [inRussian]
2. Колядина ИВ, Поддубная ИВ, van de Velde CJH. и др. Биологическая и прогностическая роль размера опухоли (Т1а, T1b и T1c) при раке молочной железы I стадии (опыт международного сотрудничества). Совр. технологии в медицине. 2014; 6 (3): 28-35./Koliadina I.V., Poddubnaia I.V., van de Velde CJH. i dr. Biologiches-kaia iprognosticheskaia rol' razmera opukholi (T1a, T1b i T1c) pri rake molochnoi zhelezy Istadii (opyt mezhdunarodnogo sotrudniche-stva). Sovr. tekhnologii v meditsine. 2014; 6 (3): 28-35. [in Russian]
3. Capelan M, Pugliano L, de Azambuja E et al. Pertuzumab: new hope for patients with HER2-positive breast cancer. Ann Oncol 2013; 24 (Issue 2): 273-82. https://doi.org/10.1093/annonc/mds328
4. Колядина ИВ, Поддубная ИВ.. Современные возможности терапии HER2-положительногорака молочной железы (по материалам клинических исследований). Современная онкология. 2014; 4:10-20./Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V. Modern possibilities of HER2 positive breast cancer treatment (based on clinical trials). Journal of Modern Oncology. 2014; 4:10-20. [inRussian]
5. Франк ГА Завалишина Л.Э., Данилова НВ. и др. Морфологическое исследование HER2-статуса рака молочной железы и желудка. Методические рекомендации и атлас. Архив патологии. 2013; 75:2. /Frank GA, Zavalishina LE, Danilova NV. i dr. Morfologicheskoe issledovanie HER2-statusa raka molochnoi zhelezy i zheludka. Metodic-heskie rekomendatsii i atlas.Arkhivpatologii. 2013; 75:2. [in Russian]
6. Поддубная ИВ., Франк ГА, Ягудина РИ. и др. Результаты эпидемиологической программы скрининга HER2-статуса у пациенток с раком молочной железы в федеральных округах Российской Федерации за 2015 г. Современная Онкология. 2016; 18 (3): 19-26. /Poddubnatya I.V., Frank GA, Yagudina RI. et al. The results of epidemiological screening program of HER2 status in patients with breast cancer in the federal districts of the Russian Federation in 2015. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (3): 19-26. [in Russian]
7. Поддубная ИВ, Колядина ИВ., Калашников НД. и др. Популя-ционный «портрет» рака молочной железы в России: анализ данных российского регистра. Современная Онкология. 2015; 17 (1): 25 -9. /Poddubnaya I.V., Kolyadina I.V., Kalashnikov N.D. et al. A population-based portrait of breast cancer in Russia: a Cancer Register-based analysis in Russian. Journal of Modern Oncology. 2015; 1:25-9. [in Russian]
8. Иванов ВГ, Жильцова ЕК, Иванова О А, Бараш НЮ. Критерии оценки эффективности неоадъювантных и адъювантных методов лечения рака молочной железы. Злокачественные
опухоли 2013; 3: 35-41. DOI: 10.18027/2224-5057-2013-3-3541 /Ivanov V.G., Zhil'tsova EK., Ivanova OA, Barash NJu. Kriterii ot-senki effektivnosti neoad"iuvantnykh i ad"iuvantnykh metodov lec-heniia raka molochnoi zhelezy. Zlokachestvennye opukholi. 2013; 3: 35-41. DOI: 1018027/2224-5057-2013-3-35-41 [in Russian]
9. Колядина ИВ, Поддубная И.В., Франк ГА. и др. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение. Злокачественные опухоли. 2015; 1 (12): 31-40. /Koliadina I.V., Poddubnaia I.V., Frank GA i dr. Geterogen-nost' raka molochnoi zhelezy I stadii: biologicheskoe iprognostiche-skoe znachenie. Zlokachestvennye opukholi. 2015; 1 (12): 31-40. [in Russian]
10. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A et al. Tailoring therapies - improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015- Ann Oncol 2015; 26: 1533-46. http.//dx.doi.org/101093/an-nonc/mdv221
11. Senkus E, Kyriakides S, Onho S et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment andfollow-up. Ann Oncol2015; 26: v8-30. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv298
12. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R et al. Breast cancer (Version 2.2016) National Comprehensive Cancer Network; 2016. https://www/nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
13. Москвина Л.В., Андреева Ю.Ю., Илатовская М.Е. и др. Современный подход к диагностике и оценке лечебного эффекта не-оадъювантной терапии при раке молочной железы. Злокачественные опухоли. 2017; 1 (22): 38-41./ Moskvina L.V., Andreeva Iu.Iu., Ilatovskaia M.E. i dr. Sovremennyi podkhod k diagnostike i otsenke lechebnogo effekta neoad"iuvantnoi terapii pri rake molochnoi zhelezy. Zlokachestvennye opukholi. 2017; 1 (22): 38-41. [in Russian]
14. Cain H, Macpherson IR, Beresford M et al. Dixon Neoadjuvant therapy in early breast cancer: treatment considerations and common debates in practice. J Clin Oncol 2017; 29:642-52.
15. Woolmark N, Wang J, Mamounas E et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer lnst Monogr 2001; 2001:96-102. http://dx/doi/org/10/1093/ oxfordjournals.jncimonographs.a003469
16. Van derHageJA, van de Velde CJ,JulienJP et al. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: resultsfrom the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 2001; 29: 4224-37- http://dx.doi.org/10.1200/jco. 2001.19.224224
17. Mauri D, Pavlidis N, Iaonnidis JPA Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97.
18. Белохвостова АС., Рагулин ЮА Возможности терапии HER-2-позитивного местно-распространенного рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 1./Be-lokhvostova AS., Ragulin IuA Vozmozhnosti terapii HER-2-pozitivno-go mestno-rasprostranennogo raka molochnoi zhelezy. Opukholi zhenskoi reproduktivnoisistemy. 2015; 1. [in Russian]
19. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neo-adjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (Ne-oSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 13 (1): 25-32. DOI: 101016/S1470-2045(11)70336-9
Сведения об авторах
Бердимырадова Миве Бердимырадовна - директор НКЦ онкологии
Хаджиев Сердар Мередович - зав. научно-клиническим отд-нием маммологии НКЦ онкологии. E-mail: serdar.meredovich71@mail.ru Хоммадова Дженнет Нурмухаммедовна - врач-химиотерапевт НКЦ онкологии
Полатова Гулендам Овезовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-клинического отд-ния маммологии НКЦ онкологии
Какаджанова Айна Оджаровна - врач-патоморфолог научно-клинического отд-ния патоморфологии НКЦ онкологии
Батыров Чары Байрамович - науч. сотр. научно-клинического отд-ния маммологии НКЦ онкологии
Пенаев Дурды Назарович - мл. науч. сотр. научно-клинического отд-ния маммологии НКЦ онкологии
Агаева Бахар Гаратаевна - врач-терапевт НКЦ онкологии
Аннабердиева Галина Атаджановна - врач-химиотерапевт НКЦ онкологии
