CC BY
23
Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным ВИСА-ассоциированным раком молочной железы
DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s1-29-36
Цитирование: Гиголаева Л. П., Бессонов А. А., Криворотько П. В., Дашян Г. А., Хаджиматова Ш. М. и др. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным BRCA-ассоциированным раком молочной железы // Злокачественные опухоли 2018; 3s1:29—36
Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным BRCA-ассоциированным раком молочной железы
Л. П. Гиголаева1- 2, А. А. Бессонов1, П. В. Криворотько1- 2, Г. А. Дашян1, Ш. М. Хаджиматова1, Е. К. Жильцова1, А. В. Комяхов1, Т. Т. Табагуа1, С. С. Ерещенко1, А. С. Емельянов1, Р. С. Песоцкий1, А. В. Комяхов1, К. С. Николаев1, Е. С. Труфанова1, А. П. Соколенко1, Е. Н. Имянитов1, В. Ф. Семиглазов1, 2
1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова», Санкт-Петербург, Россия 2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия
Для корреспонденции: gigosha532@gmail.com
Резюме: Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет сохраняет первое место в структуре онкологических заболеваний среди женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. 200 тыс. новых случаев рака молочной железы и около 0,5 млн смертей от этого заболевания. В России на его долю приходится 21,0% от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных опухолей.
Существует ряд наследственных синдромов, при которых одним из клинических проявлений может явиться развитие рака молочной железы. Доля наследственного рака молочной железы составляет 5-10%, из них на ВПСА-ассоциированный рак молочной железы приходится 45%. Интерес к генетически обусловленным формам рака молочной железы объясняется высоким уровнем заболеваемости данной патологией среди женского населения во многих странах мира.
В России исследования генов ВПСА ведутся сравнительно недавно. Особенности спектра мутации сводятся к следующему: доминирующей мутацией является мутация ВРСА15382тэС. Она составляет до 90% всех мутаций гена ВПСА1 у пациенток, проживающих на территории РФ. Сведения об эпидемиологии мутаций ВПСА2 в России не столь велики.
У женщин - носителей мутации одного из аллелей гена ВПСА1 риск развития рака молочной железы составляет около 75%, повышаясь с возрастом до 85-90%. При терминальных мутациях гена ВПСА2 риск развития опухолей молочной железы составляет 65-95%
Проведение неоадъювантных и адъювантных схем химиотерапии при наследственном РМЖ также остается темой для обсуждения. Рядом зарубежных исследователей отмечается высокая эффективность фармакологических препаратов, содержащих платину, препаратов антрациклинового ряда.
В ряде работ отмечена высокая чувствительность клеток опухоли с мутациями ВПСА1/2 к митоксантрону, этопозиду, доксо-рубицину, цисплатину, в основе которой лежит усиление апоптоза клеток опухоли.
Цель исследования. Оценить эффективность различных схем неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) местнораспро-страненного РМЖ (ТШ-3, Т2-4Ш-3), ассоциированного с мутацией в гене ВПСА.
Материалы и методы. С октября 2015 по 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России проведено когортное проспективное исследование местнораспространенного РМЖ (ТШ-3, Т2-4Ш-3), ассоциированного с мутацией в гене ВПСА.
В исследование включено 23 пациента. Пациенты имели возраст от 28 до 66 лет, медиана возраста составила 43 года, первый и третий квартили возраста были равны 38 и 48 лет соответственно.
В неоадъювантном режиме пациенткам проводилась химиотерапия по схеме FAC (5-Фторурацил 500 мг/м2, Докорубицин 50 мг/м2, Циклофосфамид 500 мг/м2), последующая монохимиотерапия препаратом Карбоплатин АиС 2 (группа 1) или монохимиотерапия препаратом Паклитаксел 80 мг/м2 (группа 2) с последующим хирургическим лечением в различном объеме (радикальные мастэктомии, органосохраняющие операции, реконструктивно-пластические операции).
Выводы. В отношении рецидивирования статистически значимых различий между группами выявлено не было, в том числе по причине незначительного количества зарегистрированных исходов и небольшой численности групп сравнения.
Ключевые слова: ВПСА-мутация, трижды негативный рак молочной железы, наследственные синдромы
Введение
Продукты генов BRCA1 и BRCA2 крайне важны для активации и регуляции транскрипции факторов репарации ДНК, контроля клеточного цикла и дифференцировки [1]. В частности, белки - продукты генов BRCA1/2 играют ключевую роль в репарации двухцепочечных поломок методом гомологичной рекомбинации и поддержания стабильности ДНК [2]. Более 80% наследственного BRCA1-ассоциированного рака молочной железы является ТНРМЖ и/или базально-подобным раком молочной железы. Примерно 15% пациенток с ТНРМЖ являются носителями наследственной мутации BRCA [3-8]. Зачастую спорадический трижды негативный РМЖ разделяет характерные черты опухолей с дефектами гомологической рекомбинации, это так называемый BRCA-подобный РМЖ [9]. BRCA-подобный рак молочной железы может возникать в результате эпигенетической инактивации BRCA1 за счет метиляции промотора. Эти изменения ассоциированы с худшим прогнозом в аспекте безрецидивной и общей выживаемости после терапии антрациклинами или таксанами [10]. РМЖ, ассоциированный с BRCA1-му-тацией, а так же BRCA-подобные опухоли экспрессируют маркеры базального типа, относящие опухоли к базаль-но-подобному типу 1. Такие опухоли характеризуются высокой чувствительностью к антрациклинам и такса-нам [11,12,13]. Недавно были опубликованы результаты исследования POSH (Prospective study of Outcomes in Sporadic versus Hereditary breast cancer - проспективное исследование по сравнению результатов лечения спорадического и наследственного РМЖ). Общая 10-летняя выживаемость носителей мутации BRCA составила 78%, в то время как у пациенток с аналогичными стадиями и биологическими подтипами, но без мутации - 69%. Оказалось, что носительство мутации оказывает положительное влияние на общую выживаемость [14]. Одной из возможных причин лучших показателей выживаемости среди носителей мутации BRCA может являться чрезвычайно высокая чувствительность к действию химиотерапевтиче-ских агентов [15].
Все больше данных как in vitro, так и in vivo исследований указывают на высокую чувствительность опухолей с мутацией BRCA1 к химиотерапевтическим агентам, вызывающим двухцепочечные поломки [16-19]. Примечательно, что при проведении анализа экспрессии уровня TOP2A и BRCA1 при ТОР2А-позитивном и BRCA1-негативном подтипе частота достижения полного патоморфологического регресса pCR является самой высокой - 30% по сравнению с частотой полного регресса при других биологических подтипах (до 8%) [20]. На основании этого высказывается предположение, что как опухоли, ассоциированные с мутацией BRCA1, так и все базально-подобные опухоли демонстрируют высокую чувствительность к антрациклинам не только
из-за дисфункции BRCA1, но и из-за наличия фенотипа с высокой экспрессией TOP2A.
Трижды негативные опухоли с мутацией BRCA1 демонстрируют высокую чувствительность к неоадъювантной антрациклиновой химиотерапии [21-23]. В очень высоком проценте случаев достигается полный патомор-фологический регресс [24, 25]. Вариабельность ответа, впрочем, может отражать различия в характеристиках пациенток, отобранных в небольших ретроспективных исследованиях, а не реальные различия в чувствительности РМЖ, ассоциированного с мутациями BRCA1 /2.
Чувствительность BRCA-ассоциированного РМЖ к препаратам платины уже стала притчей во языцех. В исследовании TNT было продемонстрировано удвоение частоты объективного ответа при применении препаратов платины (в сравнении с доцетакселом) в качестве первой линии лечения у пациенток с BRCA-ассоциированным РМЖ [28, 29]. Высокая эффективность платина-содер-жащей химиотерапии при BRCA-ассоциированном метастатическом РМЖ была продемонстрирована и в других исследованиях [30]. В рамках исследования TBCR009 было продемонстрировано, что не только пациентки с мутацией BRCA 1 /2, но и пациентки с метастатическим РМЖ без BRCA-мутации с дефектами работы сигнального пути BRCA1/2 (потеря гетерозиготности, теломерный аллельный дисбаланс, крупные генетические перестановки) хорошо реагируют на терапию препаратами платины [30]. Напротив, в исследовании TNT не было отмечено повышения частоты ответов на лечение при применении препаратов платины у пациенток с ТНРМЖ и дефектом системы гомологичной рекомбинации [28]. Это различие в результатах крупных исследований указывает на необходимость дальнейшей разработки тестов на определение генетической нестабильности и подтверждения их клинической значимости.
Данные о высокой эффективности препаратов платины, полученные в результате исследования TNT, совпадают с результатами известных исследований эффективности неоадъювантной терапии с применением этих агентов [31]. Вместе с тем в более крупном исследовании GeparSixto пациентки с мутацией BRCA получали меньшую пользу от добавления к антрациклинам, таксанам и бевацизумабу препаратов платины в неоадъювантном режиме. Прирост увеличения частоты полных регрессов и улучшение показателя выживаемости без прогрессиро-вания был выше у пациенток со спорадическим ТНРМЖ. Это может объясняться тем, что больные с BRCA-ассоци-ированным РМЖ имеют очень высокую чувствительность и к стандартным схемам химиотерапии, поэтому добавление дополнительных агентов не может значимо улучшить результаты лечения.
Множественные in vitro исследования показали, что BRCA1-дефицитные опухоли являются относительно резистентными к терапии таксанами по сравнению
Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным ВИСА-ассоциированным раком молочной железы
с опухолями без мутации BRCA1 [32, 33]. В соответствии с этими данными пациенты с носительством мутации BRCA1 с меньшей частотой демонстрируют ответ на не-оадъювантное применение доцетаксела или паклитаксела по сравнению с пациентками без мутации BRCA1 [31, 34, 35]. При лечении метастатического РМЖ пациентки с мутацией BRCA1 демонстрировали худший ответ на химиотерапию с таксанами [36].
В связи с тем, что результаты исследования GeparSixto ставят под сомнение целесообразность рутинного добавления препаратов платины у носителей мутации BRCA из-за гематологической токсичности, а так же в связи с наличием данных о потенциально меньшей эффективности таксанов в НМИЦ онкологии было проведено проспективное исследование с прямым сравнением терапии таксана-ми и препаратами платины.
Цель исследования
Оценка эффективности различных схем неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) местнораспространенно-го РМЖ (ТШ1-3, T2-4NO-3), ассоциированного с мутацией в гене BRCA.
Дизайн исследования
Метод неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы, ассоциированного с мутацией гена BRCA1, с использованием препаратов платины
п
Больные местнораспространенным раком молочной железы, сТ1-3Ж-3М0, ассоциированные с мутацией гена BRCA1
_I_
Неоадъювантное лечение: химиотерапия по схеме FAC 1 р / 21 день 4 цикла
I
Плановое обследование после четырех циклов: УЗИ молочных желез, МГ, трепан-биопсия, ОФЭКТ-КТ молочных желез
_I_
Рандомизация
7
Продолжение химиотерапии Продолжение химиотерапии препаратом Паклитаксел препаратом Карбоплатин
80 мг/м2 - 12 введений АиС 2 - 12 введений
\ /
Плановое обследование после окончания химиотерапии: УЗИ молочных желез, МГ, ОФЭКТ-КТ молочных желез
Хирургическое лечение
Материалы и методы
В когортное проспективное открытое исследование были включены 23 больных раком молочной железы, ассоциированным с мутацией гена BRCA1, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России за 2015-2018 гг.
Все больные до начала терапии прошли комплексное обследование, включающее маммографию, УЗИ молочных желез с эластографией, маммолимфосцинтиграфию и трепан-биопсию с последующим гистологическим и иммуно-гистохимическим исследованием PR, AR, Ю67, HER2), анализ крови на BRCA-мутации, а также при позитивном статусе лимфатических узлов по данным инструментальных обследований выполнялась пункционная биопсия лимфатического узла с цитологическим исследованием.
В неоадъювантном режиме пациенткам проводилась химиотерапия по схеме FAC (5-Фторурацил 500 мг/м2, Докорубицин 50 мг/м2, Циклофосфамид 500 мг/м2), последующая монохимиотерапия препаратом Карбопла-тин АиС 2 (группа 1) или монохимиотерапия препаратом Паклитаксел 80 мг/м2 (группа 2), последующее хирургическое лечение.
Очередные введения химиопрепаратов проводились при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) >1,5x10 в 9/л. При возникновении эпизода фебрильной нейтро-пении больные продолжали лечение всеми препаратами в прежних дозах после восстановления АЧН>1,5х10 в 9/л, но в дальнейшем профилактически получали препараты КСФ со второго дня № 3. При возникновении других видов токсичности 3-4 ст. (гиперферементемия, панцитопения) лечение откладывалось до регрессии симптомов до <1 ст.
В исследовании также проводилась инструментальная промежуточная оценка лечебного эффекта.
Пациенты имели возраст от 28 до 66 лет, медиана возраста составила 43 года, первый и третий квартили возраста были равны 38 и 48 лет соответственно. Таким образом, подавляющее большинство включенных в исследование пациентов имели относительно молодой возраст, что в целом характерно для рака молочной железы, ассоциированного с мутацией гена BRCA1.
Статистическая обработка данных
Для описательной статистики количественных переменных, распределение которых отличалось от нормального (гауссовского), использовались медиана и квартили (Ме ^1; Q3)). Для графического представления количественных переменных использовались квартильные диаграммы («ЬохрЫ», «ящик с усами»).
Для статистического сравнения номинальных переменных использовался критерий х2 Пирсона с модификациями Йейтса и Фишера. В случае если количество ожидаемых
наблюдений в четырехпольных таблицах не позволяло использовать данные критерии, для расчета достигнутого уровня статистической значимости использовался метод Монте-Карло с доверительным уровнем 95% и количеством генерируемых выборок, равным 10 000.
Сравнение количественных данных для независимых групп проводилось с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, парные наблюдения сравнивались с помощью критерия Вилкоксона. Вследствие небольшой численности наблюдений расчет 95%-х доверительных интервалов для частот не проводился.
Для статистического анализа безрецидивной выживаемости использовался метод Каплана-Майера, для сравнения кривых функции дожития использовались логранговый критерий, критерий Бреслоу и критерий Tarone-Ware.
Для анализа данных использовался статистический пакета программ SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., USA).
Результаты
Описание выборки пациентов
Общая характеристика изучаемой выборки пациентов с оценкой опухоли по классификации TNM, степени злокачественности и экспрессии специфических рецепторов представлена в табл. 1.
Большинство из включенных в исследование пациентов имели размер опухоли T2, у них были диагностированы регионарные метастазы опухоли, большинство пациентов имели стадию заболевания от IIA до IIIA и максимальную степень злокачественности рака молочной железы. Тот факт, что опухоли у большинства пациентов не имели рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2, свидетельствуют в пользу соответствия данных наблюдения трижды негативному раку молочной железы, что по данным литературы соответствует особенностям рака молочной железы, ассоциированного с мутацией гена BRCA1.
Оценка пролиферативной активности опухоли проводилась с использованием индекса Ki-67: медиана Ki-67 составила 80 %, Q1 = 60%, Q3 = 90%. Таким образом, подавляющее большинство пациентов имели высокие значения данного показателя, что также свидетельствовало в пользу агрессивного течения опухолевого процесса.
Результаты визуализирующих методов оценки размеров опухолевого узла на момент начала наблюдения представлены в табл. 2 и на рис. 1.
Следует отметить, что в данной выборке пациентов значения размеров опухолевого узла, полученные с помощью УЗИ и маммографии, были статистически значимо меньшими, чем полученные с помощью ОФЭКТ-КТ (z = -3,121, p=0,002 и z = -2,426, p=0,015 соответственно).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов с раком молочной железы
Характеристика N (%)
Количество пациентов (всего) 23 (100,0) Размер опухоли (Т)
Т1 2 (8,7)
Т2 18 (78,3)
Т3 1 (4,3)
Тх 2 (8,7) Наличие регионарных метастазов
N0 6 (26,1)
N1 9 (39,1)
N2 7 (30,4)
N3 1 (4,4) Стадия заболевания
11А 8 (34,8)
11В 7 (30,4)
ША 7 (30,4)
ШС 1 (4,4) Степень злокачественности
G2 3 (13,0)
G3 20 (87,0) Экспрессия рецепторов к эстрогенам
ER (+) 6 (26,1)
ER (-) 17 (73,9) Экспрессия рецепторов к прогестерону
PR (+) 5 (78,3)
PR (-) 18 (21,7) Рецепторы HER2
HER2 (+) 6 (26,1)
HER2 (-) 17 (73,9)
Таблица 2. Оценка размеров опухоли с использованием
визуализирующих методов
Метод
УЗИ
Маммография 21,0 25,0 31,0
ОФЭКТ-КТ 23,0 28,0 36,0
50
40
1,30
С
0
О.
ф
1 20
ее о.
10
0
УЗИ Маммография ОФЭКТ-кт
Рисунок 1. Размер опухоли у пациентов с раком полочной железы, ассоциированным с мутацией гена BRCA1 по данным УЗИ, маммографии и ОФЭКТ-КТ
Размер узла, мм
Q1 Медиана Q3
19,0 23,0 28,0
Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным ВИСА-ассоциированным раком молочной железы
Таблица 3. Оценка динамики размера опухоли у пациентов после четырех курсов химиотерапии по схеме FAC
УЗИ
Маммография
ОФЭКТ-КТ
Момент наблюдения
Начало наблюдения
После четырех курсов химиотерапии по схеме РАС Начало наблюдения
После четырех курсов химиотерапии по схеме РАС Начало наблюдения
После четырех курсов химиотерапии по схеме РАС
Размер опухолевого узла, мм Me (Q1; Q3)
23,0 (19,0; 28,0) 15,0 (10,5; 21,5) 25,0 (21,0; 31,0) 15,0 (11,0; 21,5) 28,0 (23,0; 36,0) 19,0 (11,5; 25,0)
-3,080
-3,635
-3,915
0,002
<0,001
<0,001
50
40
; 30
| 20
10
0
На момент начала наблюдения После 4-х курсов химиотерапии по схеме FAC
УЗИ
I [
Маммография ОФЭКТ-кт
Рисунок 2. Динамика размера опухоли после четырех курсов химиотерапии по схеме РАС
Результаты неоадъювантной химиотерапии
Оценка эффективности проводилась на основании динамики размера опухоли после курсов химиотерапии, клинического эффекта и достигнутому патоморфозу по Miller-Payne. Оценка безопасности проводилась с помощью регистрации на фоне химиотерапии нежелательных явлений, потенциально связанных с данным лечением.
Оценка эффективности и безопасности четырех циклов химиотерапии по схеме FAC
После четырех циклов химиотерапии по схеме FAC наблюдался существенный регресс размера опухоли. Результаты оценки динамики размера опухоли по результатам использования визуализирующих методов представлены в табл. 3 и на рис. 2.
По результатам оценки клинического эффекта после проведения четырех циклов химиотерапии по схеме FAC, стабилизация наблюдалась у 3 (15,0%) пациентов, частичный регресс - у 12 (60,0%), в то время как полный регресс наблюдался только у 5 (25,0%) пациентов. Таким образом, после проведения четырех циклов химиотерапии по схеме FAC наиболее благоприятный эффект отмечен у 1/4 пациентов с раком молочной железы, ассоциированным с мутацией гена BRCA1.
Оценка токсичности проведенной химиотерапии продемонстрировала ожидаемо высокую частоту встречаемости нежелательных явлений - 72,7% (наблюдались
у 16 пациентов). Среди клинически значимых нежелательных явлений преобладала лейкопения III—IV ст. - у 7 пациентов (31,8%), также наблюдались нейтропения IV ст. -у 2 пациентов (9,1%), нейропатия II ст. - у 2 пациентов (9,1%), тошнота II ст. - у 1 пациента (4,5%), повышение уровня трансаминаз III ст. - у 1 пациента (4,5%). При этом у 3 пациентов наблюдались одновременно два нежелательных явления: сочетание лейкопении и нейропатии (1 пациент), сочетание нейтропении и нейропатии (1 пациент) и сочетание нейропатии и тошноты (1 пациент).
Оценка эффективности и безопасности цикла монохимиотерапии с использованием карбоплатина и паклитаксела
После четырех курсов химиотерапии по схеме РАС, которые были проведены всем включенным в исследование пациентам, пациенты получали либо карбоплатин (Группа 1, 12 пациентов), либо паклитаксел (Группа 2, 10 пациентов).
Сравнение динамики размера опухолевого узла после курса монохимиотерапии у пациентов Группы 1 и Группы 2 представлено в табл. 4.
После курса монохимиотерапии карбоплатином/ паклитакселом также наблюдалось уменьшение размеров опухоли, причем в Группе 1 оно было статистически значимым по данным всех трех методов визуализации, а в Группе 2 - только по данным УЗИ.
При сравнении динамики размера опухоли в Группе 1 и Группе 2 по данным УЗИ, маммографии и ОФЭКТ-КТ статистически значимых различий между группами выявлено не было ^ = -0,994, р=0,320, z = -0,342, р=0,732 и z = -0,381, р=0,703 соответственно).
Динамика размера опухоли на фоне проведенной химиотерапии в группах наблюдения, полученная при использовании УЗИ, маммографии и ОФЭКТ-КТ, представлена на рис. 3, 4 и 5 соответственно.
Оценка результатов проведенных курсов химиотерапии по схеме РАС с последующей монохимиотерапией карбо-платином/паклитакселом представлена в табл. 5.
Таким образом, полный регресс опухоли в Группе 1 и в Группе 2 наблюдался в сходном числе случаев, различия между группами не были статистически значимыми: X2 = 0,471, р=0,642.
z
p
Таблица 4. Оценка динамики размера опухоли у пациентов Группы 1 и Группы 2 после курса монохимиотерапии
Метод Момент наблюдения Размер опухолевого узла, Me (Q1; Q3) мм
УЗИ Маммография ОФЭКТ-КТ
Группа 1 После четырех курсов химиотерапии по схеме ГАС 16,5 (10,3; 23,0) 16,5 (11,3; 24,3) 20,5 (11,3; 26,5)
После курса терапии карбоплатином 12,0 (9,0; 15,0) 10,0 (10,0; 15,0) 11,0 (8,0; 19,0)
г -2,354 -2,137 -2,627
Р 0,019 0,033 0,009
Группа 2 После четырех курсов химиотерапии по схеме ГАС 15,0 (12,0; 21,5) 15,0 (10,5; 20,0) 18,0 (11,5; 22,5)
После курса терапии паклитакселом 8,0 (7,0; 11,0) 6,0 (4,5; 12,0) 8,0 (8,0; 15,0)
г -2,120 -1,962 -1,719
Р 0,034 0,050 0,086
40
: 30
о
|20
о
Q.
0
0
.
:
Начало наблюдения
^ После 4-х курсов химиотерапии по схеме РАС
^ После курса химиотерапии карбоплатином/ паклитакселом
Группа 1 (карбоплатин) Группа 2 (паклитаксел)
Рисунок 3. Динамика размеров опухоли в Группе 1 и в Группе 2 по данным УЗИ
40
30
= 20
о- 10
0
в
-
Начало наблюдения
После 4-х курсов химиотерапии по схеме РАС
После курса химиотерапии карбоплатином/ паклитакселом
[
т
Группа 1 (карбоплатин) Группа 2 (паклитаксел)
Рисунок 4. Динамика размеров опухоли в Группе 1 и в Группе 2 по данным маммографии
70 60
5
2_ 50
s
§
■о 40
с
о
g- 30 5
со
0L 20 10 0
Начало наблюдения
После 4-х курсов химиотерапии по схеме РАС
После курса химиотерапии карбоплатином/ паклитакселом
Т
t
Q
Группа 1 (карбоплатин) Группа 2 (паклитаксел)
Рисунок 5. Динамика размеров опухоли в Группе 1 и в Группе 2 по данным ОФЭКТ-КТ
Таким образом, в обеих сравниваемых группах имел место сходный клинический эффект - полный регресс опухоли наблюдался у большинства пациентов, получавших химиотерапию.
Помимо клинического эффекта, после проведения курсов химиотерапии по результатам исследования операционного материала оценивалась степень лечебного па-томорфоза по Miller-Payne, причем достижение V-степени патоморфо-за расценивалось как благоприятный эффект проведенной химиотерапии.
Результаты оценки патоморфоза по Miller-Payne представлены в табл. 6.
Таким образом, частота достижения V-степени патоморфоза по Miller-Payne у пациентов Группы 2 была больше, чем у пациентов Группы 1 (85,7 и 63,6% соответственно), хотя различия между группами не были статистически значимыми: X2 = 1,039, p=0,596.
В обеих группах наблюдения нежелательные явления развились у большей части пациентов, причем в Группе 2 частота нежелательных явлений была выше, чем в Группе 1 (70,0 и 50,0% соответственно).
Сравнение распространенности нежелательных явлений в Группе 1 и в Группе 2 показало отсутствие статистически значимых различий между группами: х2 = 0,833, p=0,650.
После проведения курсов химиотерапии пациентам было проведено оперативное вмешательство -
£ 10
Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным ВИСА-ассоциированным раком молочной железы
Таблица 5. Оценка клинического эффекта у пациентов Группы 1 и Группы 2
Клинический эффект — N (%)
Группа 1 Группа 2
Стабилизация 1 (9,1) 0 (0,0)
Частичный регресс 3 (27,3) 2 (33,3)
Полный регресс 7 (63,6) 7 (77,8)
Таблица 6. Оценка патоморфоза по Miller-Payne у пациентов Группы 1 и Группы 2
Степень патоморфоза N (%)
по Miller-Payne Группа 1 Группа 2
II 3 (27,3) 0 (0,0)
III 0 (0,0) 1 (14,3)
IV 1 (9,1) 0 (0,0)
V 7 (63,6) 6 (85,7)
Таблица 7. Хирургическое лечение рака молочной
железы
Операция N (%)
Группа 1 Группа 2 Всего
Мастэктомия 4 (36,4) 2 (25,0) 6 (31,6)
Органосохраняющая 3 (27,2) 4 (50,0) 7 (36,8)
операция
Реконструктивная 4 (36,4) 2 (25,0) 6 (31,6)
операция
выполнялась либо мастэктомия, либо органосохраняю-щая или реконструктивная операция (табл. 7).
Период проспективного наблюдения за пациентами групп сравнения составил от 1 до 22 месяцев. У пациентов Группы 2 не было выявлено ни одного случая реци-дивирования, в то время как у одного пациента Группы 1
был диагностирован рецидив в рубце (через 11 месяцев от начала наблюдения).
Выводы
Сравнение групп наблюдения показало отсутствие различия между кривыми дожития при использовании всех трех критериев: логрангового критерия, критерия Бреслоу и критерия Тагопе-Шаге (для всех критериев: х2 = 1,000, р=0,317).
Таким образом, в отношении рецидивирования статистически значимых различий между группами выявлено не было, в том числе по причине незначительного количества зарегистрированных исходов и небольшой численности групп сравнения.
Литература • References
1. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell. 2002; 108:171-182. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/11832208.
2. D'Andrea AD, Grompe M. The Fanconi anaemia/BRCA pathway. Nat Rev Cancer. 2003; 3:23-34. doi:10.1038/nrc970.
3. Oakman C, Viale G, Di Leo A. Management of triple negative breast cancer. The Breast. 2010; 19:312-321. doi:10.1016/j. breast.2010.03.026.
4. Chacon RD, Costanzo MV. Triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2010; 12:S3. doi:10.1186/bcr2574.
5. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1482-1485. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14519755.
6. Atchley DP, Albarracin CT, Lopez A, et al. Clinical and Pathologic Characteristics of Patients With BRCA -Positive and BRCA -Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:4282-4288. doi:10.1200/JC0.2008.16.6231.
7. Couch FJ, Hart SN, Sharma P, et al. Inherited Mutations in 17 Breast Cancer Susceptibility Genes Among a Large Triple-Negative Breast Cancer Cohort Unselected for Family History of Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015; 33:304-311. doi:10.1200/ JC0.2014.57.1414.
8. Engel C, Rhiem K, Hahnen E, et al. Prevalence of pathogenic BRCA1/2 germline mutations among 802 women with unilateral triple-negative breast cancer without family cancer history. BMC Cancer. 2018; 18:265. doi:10.1186/s12885-018-4029-y.
9. Turner N, Lambros MB, Horlings HM, et al. Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene. 2010; 29:2013-2023. doi:10.1038/onc.2009.489.
10. Sharma P, Stecklein SR, Kimler BF, et al. The prognostic value of BRCA1 promoter methylation in early stage triple negative breast cancer. J cancer Ther Res. 2014; 3:111. doi: 10.7243/2049-7962-3-2.
11. Lehmann BD, Pietenpol JA. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. J Pathol. 2014; 232:142-150. doi: 10.1002/path.4280.3
12. Masuda H, Baggerly KA, Wang Y, et al. Differential Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among 7 Triple-Negative Breast Cancer Molecular Subtypes. Clin Cancer Res. 2013; 19:5533-5540. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0799.
13. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100:8418-8423. doi: 10.1073/pnas.0932692100.
14. Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018; 19:169-180. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4.
15. Jiang T, Shi W, Wali VB, et al. Predictors of Chemosensitivity in Triple Negative Breast Cancer: An Integrated Genomic Analysis. Ladanyi M, ed. PLOS Med. 2016; 13:e1002193. doi: 10.1371/journal.pmed.1002193.
16. Bayraktar S., Gluck S. Systemic therapy options in BRCA mutation-associated breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2012. Vol. 135(2). - P. 355-366.
17. Kriege M. et al. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology. 2009. Vol. 27(23). P. 3764-3771.
18. Treszezamsky A.D. et al. BRCA1- and BRCA2-deficient cells are sensitive to etoposide-induced DNA double-strand breaks via topoisomerase II. Cancer Research. 2007. Vol. 67(15). P. 7078-7081.
19. Quinn J.E. et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Research. 2003. Vol. 63(19). P. 6221-6228.
20. Miyoshi Y. et al. Topoisomerase Ilalpha-positive and BRCA1-negative phenotype: association with favorable response to epirubicin-based regimens for human breast cancers. Cancer Letters. 2008. Vol. 264(1). P. 44-53.
21. Liedtke C. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008. Vol. 26(8). P. 1275-1281.
22. Carey L. A. et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clinical Cancer Research. 2007. Vol. 13 (8). P. 2329-2334.
23. Chappuis P.O. et al. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer. Journal of Medical Genetics. 2002. Vol. 39(8). P. 608-610.
24. Rouzier R. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clinical Cancer Research. 2005. Vol. 11 (16). P. 5678-5685.
25. Hubert A. et al. Response to neo-adjuvant chemotherapy in BRCA1 and BRCA2 related stage III breast cancer. Familial Cancer. 2009. Vol. 8(3). P. 173-177.
