CC BY
61
Медицинская помощь
ш
X
<
о.
X
о о
со <
CL Ч
о
со ш
ш ц
m <
CL
Роль профилактических операций у больных с ВПСА-ассоциированным раком молочной железы и раком яичников
С. М. Портной1, К. И. Жорданиа1, Ю. Г. Паяниди1, Л. Н. Любченко1, С. Н. Блохин1, Б. О. Толокнов1, К. П. Лактионов1, А. Н. Грицай1, Ю. А. Будик1, А. И. Василенко2, В. А. Соболевский1, И. К. Воротников1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Российской академии медицинских наук Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва, Россия
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им И. М. Сеченова», Москва, Россия
< *
О
Данная работа посвящена изучению особенностей тактики лечения больных раком молочной железы (РМЖ) и яичников (РЯ) и вопросам профилактики РМЖ у женщин-носителей мутаций генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2. В работе показаны морфологические особенности опухолей у носителей мутаций, отличия в клиническом течении, чувствительности к химиотерапии, а также показатели безрецидивной и общей выживаемости больных БЯСЛ-ассоциированным РМЖ и спорадическим РМЖ. В результате проведенного исследования показана целесообразность проведения профилактических операций, таких как удаление придатков матки и профилактическая мастэктомия, как здоровым женщинам-носителям мутаций генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2, так и больным РМЖ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЯСЛ-ассоциированный рак молочной железы, профилактика рака молочной железы и рака яичников, профилактические операции.
114
Частота наследственного рака молочной железы (РМЖ) составляет, по различным оценкам, от 5 до 15 % от общего числа больных этой патологией. Вклад мутаций генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2 в общую заболеваемость РМЖ - менее 2 % [1].
Мутации этих генов обусловливают чрезвычайно высокий риск развития РМЖ и рака яичников (РЯ), нарастающий с возрастом (табл. 1 и рис. 1 и 2).
Морфологические особенности. Значительно чаще, чем при спорадическом раке, у носителей мутаций
Таблица 1. Частота развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium, % [4]
Патология У носителей мутаций В общей популяции
BRCA1 BRCA2
РМЖ 80-85 80-95 2
РЯ 60 27 1
Контралатеральный РМЖ 64 56 4,8
Второй первичный РЯ 18 8 1,8
CL
О
Lû -û m
I
Ш
О
0
1 X
ш
0
1
ш
Рис. 1. Частота развития РМЖ и РЯ у носителей мутаций BRCA1 [3].
Рис. 2. Частота развития РМЖ и РЯ у носителей мутаций BRCA2 [4].
Таблица 2. Частота различных морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, % [17]
Морфологические формы У носителей мутаций В общей популяции больных РМЖ
BRCA1 BRCA2
Протоковый инфильтративный рак 74 71 69
Дольковый инфильтративный рак 7 13 12
Медуллярный 18 3 3
III ст. злокачественности 71 39 36
Высокая митотическая активность 74 45 33
Спонтанные некрозы 71 21 23
Таблица 3. Частота экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, % [17]
Молекулярные маркёры У носителей мутаций В общей популяции больных РМЖ
BRCA1 BRCA2
РЭ+ 21 65 66
РП+ 20 49 56
HER 2 neu + 7 6 18
Ki-67 + 56 21 22
p53+ 45 27 27
Cyclin D1 + 30 56 79
Ck5/6+ 65 7 8
BRCA1/2 наблюдаются III степень злокачественности и РЭ-негативные опухоли [2]. Данные, представленные E. Honrado и соавт. [17], являются обобщением результатов исследований, полученных в 9 работах (табл. 2 и 3). Можно отметить, что у носителей мутаций BRCA1 большинство опухолей имеют высокую степень злокачественности, высокую пролифератив-ную активность клеток, спонтанные некрозы, отсутствие рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), отсутствие маркера HER2neu. Опухоли носителей мутаций BRCA2 имеют в основном те же характеристики, что и спорадические опухоли, за исключением меньшей частоты гиперэкспрессии HER2neu.
Клинические особенности. Результаты орга-носохраняющих операций у носителей мутаций BRCA1/2 являются подтверждением первичной множественности опухолей у этих больных. По данным B.G Haffty и соавт., при средней длительности про-слеженности 12 лет частота рецидива (или второго РМЖ) составила: ипсилатерального - 49 %, контрала-терального - 42 % [14]. C.A. Garcia-Etienne и соавт. за 10-летний период наблюдения зарегистрировали ипсилатеральный рак у 27 % носителей мутаций и лишь у 4 % больных без мутаций этих генов. Частота развития контралатерального рака составила 25 % и 1 % соответственно [13]. L.J. Pierce и соавт. сообщают, что частота местного рецидива, по данным 15-летнего наблюдения, составила 23,5 %, причём адъювантная химиотерапия (ХТ) снижала этот показатель вдвое (11,9 %); частота контралатерального рака превышала 40 % вне зависимости от проведения адъювантной терапии [24].
По данным Л.Н. Любченко и соавт. [2], предоперационная ХТ у носителей мутаций BRCA1/2, значительно эффективнее (у 75 -100 % больных (75 человек) получена III-IV степень патоморфо-за), чем при спорадическом раке (только в 8 % наблюдений наблюдалась III-IV степень патоморфо-за). Эти данные получили подтверждение в работе P.O. Chappuis и соавт.[9]: после 3-4 курсов антра-циклин-содержащей ХТ полный клинический эффект наблюдался у 93 % больных РМЖ I-III стадий с указанными мутациями BRCA 1/2 и всего у 30 % больных без мутаций (р = 0,0009); полный морфологический эффект был достигнут в 44 % и в 4 % случаев соответственно (р = 0,009). При назначении антрациклин-содержащей ХТ пациентам только III стадии эффект был не столь выраженным: полный морфологический регресс наблюдался у 13 % больных с мутациями BRCA1 и ни у одной больной с мутацией BRCA2 [19]. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают T. Byrski и соавт. [7, 8]: в группе из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, полный морфологический регресс был зарегистрирован в 24 % случаев, в том числе при лечении по схеме CMF(циклофосфан,ме тотрексат,фторурацил) - в 7 %, FAC(фторурацил, адриамицин,цисплатин) - в 22 %, цисплатином - в 83 % (у 10 из 12 больных).
При ХТ диссеминированного РМЖ, проведенной с использованием антрациклина (n = 147) либо по схеме CMF (n = 68) у больных BRCA2-ассоцииро-ванным раком, по сравнению с больными споради-
ш
X
<
о.
X
о о
ta <
а. ч
о
а ш
ш ц,
а <
а.
<
о
116
Рис. 3. Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ [1].
Р
О
L0 -О Ш
I
ш
ческим РМЖ, чаще наблюдался клинический эффект (89 % против 50 %; р = 0,001), большими были время до прогрессирования заболевания и общая выживаемость. В то же время у больных BRCAl-ассоцииро-ванным раком отмечалась лишь тенденция к более частому проявлению клинического эффекта (66 % против 50 %) [22].
Безрецидивная и общая выживаемость. BRCAl-ассоциированный РМЖ и спорадический РМЖ имеют сходные показатели безрецидивной и общей выживаемости [5]. По данным Л.Н. Люб-ченко (рис. 3), при BRCA2-ассоциированном РМЖ показатели выживаемости достоверно выше, чем при BRCAl-ассоциированном РМЖ и спорадическом РМЖ [1].
Профилактические операции. Для оценки саль-пинго-офорэктомии как средства профилактики РМЖ и РЯ сошлёмся на результаты метаанализа, проведённого недавно T.R. Rebbeck и соавт. [26]. Исследование охватывает несколько тысяч женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2; Части из них производилось удаление придатков матки, а части - нет, что позволило оценить значение операции. Обнаружено, что саль-пинго-оофорэктомия снижает риск развития РМЖ на 53 % как у носителей мутаций гена BRCA1, так и у носителей мутаций гена BRCA2. Указанная операция приводит также к снижению риска РЯ у носителей мутаций этих генов на 79 %!
Эффективность профилактических мастэкто-мий по предотвращению РМЖ прежде всего была оценена в работах, выполненных в клинике Мэйо, где профилактические мастэктомии производятся с 1960 г. (преимущественно - в виде подкожной мастэктомии). Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии изучалась в двух группах: в группе с высоким риском и в группе с умеренным риском развития РМЖ. Результаты в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4 случая, снижение риска развития болезни - 89,5 %. В группе с высоким риском развития РМЖ: 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156; снижение риска развития болезни - 96 %. Кроме того, профилактическая мас-тэктомия сопровождалась снижением смертности от РМЖ не менее чем на 90 % [15].
Была проанализирована эффективность контра-латеральной профилактической мастэктомии у больных односторонним РМЖ, в семьях которых имелись случаи РМЖ и/или РЯ [23]. В группе из 388 больных репродуктивного периода (< 50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни - 94,4 %. В группе из 357 больных в менопаузе (> 50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни - 96,0 %.
° Таблица 4. Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики
Меры профилактики У носителей мутаций В общей популяции
BRCA1 BRCA2
Роды до 20 лет Риск развития рака в возрасте до 40 лет повышается в 1,71 раза по сравнению с нерожавшими [20] Риск развития рака в 2-3 раза ниже, чем у рожавших после 30 лет [6]
Тамоксифен Тенденция к повышению риска [21] Выраженное [62%], но статистически не значимое снижение риска [21] Снижение риска на 43 % [12]
ASCO Guideline: нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать тамоксифен с целью профилактики у носителей мутаций [27]
Ралоксифен ASCO Guideline: нет данных, позволяющих рекомендовать ралоксифен с целью профилактики РМЖ у носителей мутаций [27] Снижение риска на ~33 % [28]
О
0
1 х ш
0
1
а ш
Позже у женщин, вошедших в первое сравнение (двусторонняя профилактическая мастэктомия), дополнительно было оценено влияние операции на риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Снижение риска составило 89,.5 и 100 %, соответственно [16]. Об эффективности двусторонней профилактической мастэктомии равной 90-100 % сообщают также T.R Rebbeck и соавт. [25] и S.M Domchek и соавт. [10].
Профилактическая мастэктомия была выполнена нами 18 женщинам - носителям мутаций BRCA1 (n = 17) и BRCA2 (n = 1). В одном случае это была двусторонняя профилактическая мастэктомия у здоровой женщины, в 17 - удаление контралатеральной молочной железы у больных РМЖ; 13 пациенткам была произведена одномоментная двусторонняя реконструкция. В сроки от 2 месяцев до 8 лет ни в одном случае не наблюдалось развития нового РМЖ. Одна больная умерла через 6 лет от прогрессирования заболевания, остальные прослежены и живы без рецидива по настоящее время.
У женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ в «здоровой» молочной железе, удалённой профилактически, с высокой частотой находят предопухолевые изменения и преинвазивный рак, Так, сообщалось, что протоковая атипическая гиперплазия обнаруживается в 39 % случаев, дольковая атипическая гиперплазия - в 37 %, протоковый рак in situ - в 15 %, дольковый рак in situ - в 25 %, инвазив-ный рак - в 1 % [18]. По нашим данным, в удалённой профилактически молочной железе протоковый рак in situ встречается с частотой 6 %, дольковый рак in situ - 6 %, протоковая или дольковая атипическая гиперплазия - 11 %, пролиферативные формы мастопатии без атипии - 33 % случаев.
Нами была выполнена профилактическая аднексэ-ктомия 8 женщинам с мутациями BRCA1, в том числе 7 больным РМЖ. За 8-летний период наблюдения ни в одном случае не отмечалось развития РЯ. Одна больная умерла вследствие диссеминации РМЖ, остальные были живы без рецидива болезни.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 позволяет проводить целенаправленные варианты лечения и профилактики РМЖ в зависимости от индивидуального генотипа.
Хирургическое лечение РМЖ может быть направлено на достижение одной или двух целей. Цель первая - лечение имеющейся болезни. Цель вторая - профилактика развития последующих опухолей. В зависимости от физической и психологической готовности больной объём операций может варьировать от радикальной резекции до одномоментного выполнения следующих вмешательств:
модифицированной радикальной мастэктомии (на стороне болезни), профилактической мастэктомии (контралатеральной), профилактического удаления придатков матки, двусторонней реконструкции молочных желёз.
Больным РМЖ с мутацией BRCA1 показано проведение химиотерапии, наиболее эффективный режим химиотерапии пока не определён.
Как здоровым женщинам-носителям мутаций генов BRCA1 и BRCA2, так и больным РМЖ с мутациями этих генов целесообразно предлагать профилактическое удаление придатков матки и профилактическую мастэктомию. Эти профилактические операции эффективно защищают женщин от развития РМЖ и РЯ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Любченко Л. Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Автореферат диссертации д.м.н. М.: 2009.
2. Любченко Л. Н., Поспехова Н. И., Шабанов М. И. и др. Влияние терминальных мутаций гена BRCA1 на фенотипическое проявление рака молочной железы. Тезисы IV Российской Онкологической Конференции. Москва, 21-23 ноября 2000. C.84-85.
3. Antoniou A., Pharoah P., Narod S., et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72(5): 1117-1130.
4. Breast Cancer Linkage Consortium. Carrier risks in BRCA 2 mutation carriers. J Nat Cancer Inst. 1999; 91: 1310-1316.
5. Brekelmans C. T., Seynaeve C., Menke-Pluymers M., et al. Survival and prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer. Ann Oncol. 2006; 17(3): 391-400.
6. Brinton L. A., Devesa S. S. Incidence, demographics, and enviro-mental factors. In: Harris J. R., Morrow M., Lippman M. E., et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996. Pp.159-168.
7. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T., et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2010; 28(3): 375-379.
8. Byrski T., Huzarski T., Dent R., et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 2009; 115(2): 359-363.
9. Chappuis P. O., Goffin J., Wong N., et al. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer. J Med Genet. 2002; 39(8): 608-610.
10. Domchek S. M., Friebel T. M., Singer C. F. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010; 304(9): 967-975.
11. Easton D., Pharaoh P., Eccles D. BRCA1 and BRCA2. In: Oxford desk reference. clinical genetics. Oxford University Press. 2009. P. 426-429.
12. Fisher B., Costantino J. P., Wickerham D. L., et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: Current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 (22), 1652-1662.
13. Garcia-Etienne C. A., Barile M., Gentilini O. D., et al. Breastconser-ving surgery in BRCA1/2 mutation carriers: are we approaching an answer? Ann Surg Oncol. 2009; 16(12): 3380-3387.
14. Haffty B. G., Harrold E., Khan A. J., et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet. 2002; 359 (9316): 1471-1477.
15. Hartmann L. C., Schaid D. J., Woods J. E., et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med. 1999; 340(2): 77-84.
16. Hartmann L. C., Sellers T. A., Schaid D. J., et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Nat Cancer Inst. 2001;93(21):1633-1637.
17. Honrado E., Benitez J., Palacios J. The molecular pathology of hereditary breast cancer: genetic testing and therapeutic implications. Modern Pathology. 2005; 18: 1305-1320.
18. Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L. M., et al. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(1): 41-45.
19. Hubert A., Mali B., Hamburger T., et al. Response to neo-adjuvant chemotherapy in BRCA1 and BRCA2 related stage III breast cancer. Fam Cancer. 2009; 8(3): 173-177.
20. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P., et al. Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet 1999, 354 (9193), 1846-1850.
21. King M.-C., Wieand S., Hale K., et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA. 2001; 286: 2251-2256.
22. Kriege M., Seynaeve C., Meijers-Heijboer H., et al. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2009; 27(23): 3764-3771.
23. McDonnell S. K., Schaid D. J., Myers J. L., et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2001; 19(19):3938-3943.
24. Pierce L. J., Phillips K. A., Griffith K. A., et al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: comparison of breast conservation and mastectomy. Breast Cancer Res Treat. 2010; 121(2): 389-398.
25. Rebbeck T. R., Friebel T., Lynch H. T. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: The PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004; 22 (6): 1055-1062.
26. Rebbeck T. R., Kauff N. D., Domchek S. M. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Nat Cancer Inst. 2009; 101(2): 80-87.
27. Visvanathan K., Chlebowski R. T., Hurley P., et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on the use of pharmacologic interventions including Tamoxifen, Raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J Clin Oncol. 2009; 27 (19): 3235-3258.
28. Vogel V. G., Costantino J. P., Wickerham D. L., et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing breast cancer. Cancer Prev Res. 2010; 3(6): 696-706.
Сведения об авторах:
Портной Сергей Михайлович
ведущий научный сотрудник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук
Жорданиа Кирилл Иосифович
ведущий научный сотрудник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук .профессор
Паяниди Юлия Геннадиевна
врач ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук Любченко Людмила Николаевна
ведущий научный сотрудник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук
Блохин Сергей Николаевич
профессор ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им И.М Сеченова», д-р мед. наук
Толокнов Борис Олегович
ведущий научный сотрудник отделения амбулаторной диагностики и терапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук, профессор
Лактионов Константин Павлович
заведующий хирургическим отделением опухолей женской репродуктивной ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук, профессор
Грицай Анатолий Николаевич
ведущий научный сотрудник хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук, профессор
Будик Юлия Александровна
аспирант отделения сосудистой и реконструктивной хирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН
Василенко Алёна Игоревна
аспирант ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Соболевский Владимир Анатольевич
заведующий отделением сосудистой и реконструктивной хирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук, профессор
Воротников Игорь Константинович
заведующий хирургическим отделением опухолей молочных желез ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, д-р мед. наук, профессор
Адрес для переписки:
115201, Москва, Каширское шоссе, д. 23 Телефон: +7-926-111-11-17 E-mail: [email protected]
CL
i POLICY AND MANAGEMENT IN HEALTHCARE
< Medical Care
i
- The role of preventive surgery in patients with
s BRCA-associated breast cancer and ovarian
s
I cancer
o
g S. M. Portnoi, K. I. Zhordania, U. G. Payanidi, L. N. Lyubchenko, S. N. Blokhin, B. O. Toloknov,
h K. P. Laktionov, A. N. Gricay, Yu. A. Budik, A. I. Vasilenko, V. A. Sobolevskiy, I. K. Vorotnikov
LU
^ The article discusses specific treatment options available to patients with breast cancer and ovarian cancer, as well as the prevention of breast cancer in
O women who carry mutations in genes BRCA1 and BRCA2. We highlight the morphological characteristics of tumors in patients with these mutations,
3= differences in disease progression, sensitivity to chemotherapy, total and relapse-free survival rate of patients with BRCA-associated breast cancer and U sporadic ovarian cancer. The study demonstrated the value of preventive surgery, such as adnexectomy or preventive mastectomy, in both healthy women
carrying mutations in genes BRCA1 and BRCA2 and in patients with breast cancer.
■g KEYWORDS: BRCA-associated breast cancer, prevention of breast and ovarian cancer, preventive surgery.
