Современные подходы к лечению аллергического ринита Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



для практики S ^ г Ч # '

Заметки для

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Современные подходы к лечению аллергического ринита

О.И. Сидорович1, Л.В. Лусс2

ФГБУ ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России, Москва 1 К.м.н., ст. науч. сотр. 2 Д.м.н., профессор

Заболеваемость аллергопатоло-гией во всем мире катастрофически растет. Аллергический ринит (АР) — одно из наиболее частых проявлений аллергии, значительно влияющее на качество жизни. По эпидемиологическим данным, распространенность АР в разных странах варьирует от 4 до 32%, а в России — от 12,7 до 24% и продолжает увеличиваться. В США аллергический ринит является 5-м по частоте встречаемости хроническим заболеванием, им страдает 1/6 часть всех американцев, и это самое распространенное хроническое заболевание у детей.

Увеличение распространенности АР связано с такими факторами, как глобальное изменение климата, улучшение гигиены, изменение питания, образа жизни. Аллергический ринит служит проявлением системного аллергического процесса, о чем свидетельствует тот факт, что АР часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями, такими как аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.

Аллергический ринит также является фактором риска развития бронхиальной астмы (БА). Распространенность БА у больных АР варьирует от 10 до 40%, тогда как у пациентов без ринита она

составляет менее 2%. Более высокая частота БА выявлена у детей с персистирующим и более тяжелым течением АР. Примерно у 3/4 детей с БА имеет место АР, который ухудшает контроль БА. Минимальная персистенция аллергического воспаления слизистой носа приводит к более частым вирусным и простудным заболеваниям, что, в свою очередь, способствует увеличению количества госпитализаций больных БА. Поэтому для улучшения контроля БА пациенты должны получать адекватное лечение АР.

Патогенез

По современным представлениям, АР — это хроническое аллергическое заболевание, основой которого является ^Е-зависимое (^Е — иммуноглобулин Е) аллергическое воспаление, развивающееся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку носа, клинически проявляющееся ринореей, назальной блокадой, чиханием и иногда аносмией.

Причинами развития АР служат бытовые, эпидермальные, пыльцевые и грибковые аллергены, попадающие в организм человека ингаляционным путем. Формированию заболевания способствуют отягощенная наследственность, повы-

шение уровня общего и специфического IgE, вирусные инфекции и загрязнение окружающей среды.

Доказано, что в основе АР лежит IgE-зависимая гиперчувствительность (I тип аллергических реакций по P. Gell, R. Coombs, 1975). Клиническим проявлениям болезни предшествует период сенсибилизации (иммунологическая стадия), в течение которого аэроаллергены, обладающие фактором проницаемости, достигают анти-генпрезентирующих клеток (клеток Лангерганса и макрофагов). После расщепления аллергенов эти клетки представляют их антигенные детерминанты Т-хелперам (рис. 1). Следующим этапом является дифференцировка Т-хелперов 2-го типа, которые продуцируют цитокины (интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13), отвечающие за синтез реагинов B-лимфоцитами, и цитокины, активирующие эозинофилы (ИЛ-3, ИЛ-5, гранулоцитарно-мак-рофагальный колониестимулирую-щий фактор и хемокин, выделяемый Т-клетками при активации).

За счет длинного Fc-фрагмента IgE фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов слизистых оболочек дыхательных путей. Собственно аллергическая реакция начинается с взаимодействия

- Л' '

■у . I

з ■■ ""-Vi

\ ■<» г

Г

* V-V :■ - ' J—--

I .Астма и аллергия

4/2015

о 'i

i.i

. ■ о ч

• v" ;

*■ & '1

"V. • _-

http://atm-press.ru

#

ф

#

& «' ' d Заметки для практики Ч ' *'

' # Г ^ < Заметки для практики Г :

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Гистамин Лейкотриены Простагландины Брадикинины, ФАТ

Ранняя фаза

^_Зуд/чихание, ринорея/заложенность

Поздняя фаза

Заложенность носа: снижение обоняния, назальная гиперреактивность

Рис. 1. Механизмы развития АР. ИЛ— интерлейкины, ФАТ— фактор активации тромбоцитов, GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) — гранулоцитар-но-макрофагальный колониестимулирующий фактор, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) — хемокин, выделяемый Т-клетками при активации, VCAM (vascular cell adhesion molecule) — молекулы адгезии сосудистого эндотелия.

аэроаллергенов с реагинами, при котором каждый антиген связывается с двумя молекулами антител. Это является стимулом для секреции тучными клетками пре-формированных (гистамин, хе-мотаксические факторы, химаза, триптаза, гепарин и др.) и вновь образующихся (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и др.) медиаторов аллергии (патохимиче-ская стадия). В результате возникают клинические симптомы ранней фазы аллергической реакции, развивающейся спустя 15—20 мин после контакта с аллергенами (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа и др.).

Через 4—6 ч после взаимодействия с аллергеном формируется поздняя фаза реакции, в которой участвуют эозинофилы, базофилы, лимфоциты, нейтрофилы (патофизиологическая стадия). Нако-

пление этих клеток, обусловленное молекулами адгезии, приводит к развитию аллергического воспаления, ответственного за гиперреактивность слизистой оболочки носа в ответ на действие различных факторов внешней среды. Центральную роль в его формировании отводят эозинофилам. Считается, что избыток эозинофилов в тканях обусловлен повышением продукции в костном мозге, увеличением продолжительности жизни, активацией прилипания к сосудистому эндотелию и хемотаксиса этих клеток. Поздняя фаза способствует поддержанию аллергического воспаления в ткани, хронизации процесса, формированию тканевой гиперреактивности.

Диагностика

Постановка диагноза АР основывается на наличии у больных

характерных жалоб, на данных ал-лергологического анамнеза, кожных проб, провокационных тестов, определения концентрации специфических ^Е в сыворотке крови, результатах риноскопии и назальной эндоскопии, а при необходимости — рентгенологического исследования полости носа и придаточных пазух. Следует отметить важность аллергологического обследования, которое осуществляется врачом аллергологом-иммунологом. Именно его результаты позволяют подтвердить диагноз АР.

Аллергический ринит следует дифференцировать с полипозом носа, анатомическими дефектами (искривление носовой перегородки, гипертрофия носовых раковин, аденоиды, наличие инородных тел и др.), опухолями, гранулематозны-ми заболеваниями (гранулематоз Вегенера, саркоидоз, туберкулез, лепра и др.), цереброспинальной ринореей при черепно-мозговых травмах. Решающее значение при этом имеет обследование, которое проводит и результаты которого оценивает ЛОР-врач (риноскопия, назальная эндоскопия, рентгенологическое исследование носа и придаточных пазух и др.).

По рекомендации экспертов Всемирной организации здравоохранения, пациенты с персистирую-щим АР должны быть тщательно обследованы на наличие БА (анамнез, физикальное исследование, спирография и оценка обратимости бронхиальной обструкции). И поскольку недиагностирован-ный и нелеченый АР значительно ухудшает течение БА, то у больных БА, напротив, следует всегда осуществлять поиск АР.

f V* '> ? v s ; \ * ^ t W; s k k •, •»„. . ' ■■ - ' r. .Дстма и аллергия • 4/2015 v г-«. » . ж J тш >■ k Л' к.___

^ —<* ■ -'о ШША ■ . ШША 28 Wrn' iJW^ OR^ f .о',4:-- ; -: с t>

http://atm-press.ru

#

#

с (fx 6 J

^ ч - ; Заметки для '

для практики S ^ г Ч # '

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Лечение

Основными задачами в лечении АР являются устранение симптомов заболевания, снижение риска развития осложнений и повышение качества жизни пациентов. За последнее десятилетие был принят ряд международных и национальных согласительных документов, в соответствии с которыми лечение АР обязательно включает мероприятия, направленные на элиминацию действующего аллергена, рациональную медикаментозную терапию, а также аллергенспеци-фическую иммунотерапию. Таким образом, в терапии АР используются препараты, воздействующие на разные стадии аллергических реакций — иммунную, патохимиче-скую и патофизиологическую. Это антигистаминные препараты, кро-могликаты, интраназальные глю-кокортикостероиды (ИнГКС) и др.

Аллергенспецифическая иммунотерапия на сегодняшний день является основным патогенетическим методом лечения АР и атопи-ческой БА. Она не только позволяет улучшить самочувствие пациентов в сезон пыления причинно-значимых аллергенов и уменьшить

потребность в медикаментах, но и оказывает влияние на течение заболевания, предупреждая переход легких его форм в более тяжелые и трансформацию АР в БА. Аллер-генспецифическая иммунотерапия также способна предотвратить расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность.

Основными задачами в лечении аллергического ринита являются устранение симптомов заболевания, снижение риска развития осложнений и повышение качества жизни пациентов.

При выборе тактики лечения необходимо учитывать течение и сте пень тяжести заболевания, а также социальные, поведенческие и психологические аспекты, индивидуальные для каждого пациента. Безусловно, степень тяжести и течение АР зависят от концентрации аллергенов в окружающей среде. Поскольку элиминация аллергенов снижает выраженность проявлений АР и уменьшает потребность в медикаментозном лечении, первый шаг в лечении АР — минимизация

контакта с аллергеном. Это особенно важно в тех случаях, когда существуют ограничения для приема фармакологических препаратов (беременность, лактация, ранний возраст, наличие сопутствующей патологии).

Однако ограничить контакт с аллергенами (пыльцой растений, бытовыми аллергенами, спорами грибов) не всегда возможно. Поэтому приоритеты по-прежнему остаются за фармакотерапией.

Фармакотерапия

Интраназальные глюкокорти-костероиды — самые эффективные средства лечения АР и неаллергического ринита, уменьшающие все назальные симптомы (таблица). Действие ИнГКС начинается в среднем через 7 ч, но достигает максимума в среднем через 2 нед. Согласно современным рекомендациям, ИнГКС являются препаратами первой линии в лечении АР среднетяжелого/тяжелого течения.

При выборе конкретного препарата для лечения пациента с АР перед клиницистом всегда встает вопрос соотношения эффективности и безопасности лекарства.

Эффективность различных лекарственных средств при симптомах АР (van Cauwenberge P. et al. // Allergy. 2000. V. 55. № 2. P. 116)

Характеристика Пероральные антигистаминные препараты Интраназальные антигистаминные препараты Интраназальные глюкокортико-стероиды Интраназальные деконгестанты Ипратропия бромид Интраназальные кромоны

Ринорея ++ ++ +++ 0 ++ +

Чихание ++ ++ +++ 0 0 +

Зуд ++ ++ +++ 0 0 +

Заложенность носа + + +++ ++++ 0 +

Конъюнктивит ++ 0 ++ 0 0 0

Начало действия 1 ч 15 мин 7 ч 5-15 мин 15-30 мин Различное

Длительность действия, ч 12-24 6-12 12-24 3-6 4-12 2-6

+ Минимальный эффект; ++++ существенный эффект (в естественных условиях воздействия).

i ■ • s

f V

Ss,

TW^-

A 4«

JS*

1< I

f Jv

V,

аллергия • 4/2015

)

V> 35

й

1..

у*

рч Г.. ^..Ji'i* ___яч* .. ., ■ »4* ^ Z7 л.

http://atm-press.ru

ф

ф

ö- «' ' d Заметки для практики Ч ' *'

' # Г ^ < Заметки для практики Г :

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

(а)

ад

(б),

BDP BUD FF FP MF TRIAM

BDP BUD FF FP MF TRIAM

Рис. 2. Сравнительная оценка эффективности ИнГКС. а — оценка пациентами и врачами; б — суммарная эффективность. BDP — беклометазона дипропионат, BUD — будесо-нид, FF — флутиказона фуроат, FP — флутиказона пропионат, MF — мометазона фу-роат, TRIAM— триамцинолон. (По Schafer T. et al. //Rhinology. 2011. V. 49. № 3. P. 272.)

Цель разрешить этот вопрос преследовал метаанализ, выполненный T. Schafer et al., в котором сравнивалась терапевтическая эффективность интраназального будесонида, флутиказона пропионата, мометазона фуроата, триамцинолона и других ИнГКС. Согласно полученным данным, будесонид превзошел другие ИнГКС в отношении улучшения симптомов АР (рис. 2).

Следует отметить, что подавляющее большинство исследований по изучению эффективности ИнГКС при АР основаны на субъективной оценке симптомов заболевания пациентами и врачами. В связи с этим особый интерес представляет недавно опубликованное исследование A.M. Zicari et al., в котором помимо известных шкал для оценки симптомов ринита использовалась передняя риноманометрия. В исследование вошло 60 детей в возрасте 6—10 лет с персистирующим АР. В одной группе дети получали буде-сонид и физиологический раствор интраназально, в другой — только физиологический раствор, продолжительность терапии составила 2 нед. По результатам исследования было отмечено, что будесонид не только достоверно уменьшает симп-

томы АР, но и объективно улучшает проходимость полости носа.

Интраназальные глюкокортико-стероиды отличаются от перораль-ных тем, что они имеют короткий период полувыведения, местную активность и быстрый первичный печеночный метаболизм — факторы, которые обеспечивают минимальный системный эффект. В доказательных исследованиях продемонстрировано, что длительное лечение современными ИнГКС не сопровождается побочными эффектами, характерными для долговременной терапии пероральными глюкокортикостероидами.

Интраназальные глюкокорти-костероиды являются наиболее эффективными препаратами для лечения аллергического ринита, воздействующими на все симптомы заболевания.

Доказано, что продолжительная терапия ИнГКС не вызывает атрофии слизистой оболочки, а их побочные эффекты по выраженности и частоте сопоставимы с плацебо. Профиль побочных эффектов ИнГКС состоит преимущественно из сравнительно редких местных

эффектов, включающих локальное раздражение, сухость слизистой или носовые кровотечения.

Однако существуют некоторые различия в профиле безопасности между молекулами, связанные с их биодоступностью. Лучше всего переносятся препараты, обладающие низкой биодоступностью. На системную биодоступность значительное влияние оказывает липо-фильность ИнГКС. Высоколипо-фильные препараты, такие как флу-тиказона пропионат и мометазона фуроат, имеют высокий процент распределения в тканях, что приводит к длительной элиминации препаратов из организма. Препараты с низкой липофильностью, такие как триамцинолона ацетонид и будесо-нид, имеют меньший объем распределения и, соответственно, быстрее выводятся из организма.

Высокий профиль безопасности будесонида подтверждает, в частности, исследование О. Ешт е! а1., в котором применение интрана-зального спрея будесонида в средней суточной дозе 100 мг для лечения персистирующего АР у детей 7—11 лет в течение 3 лет не привело к изменению минеральной плотности костей и других ассоциированных с ней параметров.

На отечественном фармацевтическом рынке имеется несколько препаратов будесонида для назального применения, одним из которых является Тафен назаль. Многоцентровое открытое клиническое исследование этого препарата у пациентов с сезонным и круглогодичным АР было проведено ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России и

fife, ... • '->■ ЧЯ. . ' > 'i k k ». . ' ■■ - ' r. .Дстма и аллергия • 4/2015 V 4t »Ai--,. Tu„ SS-J-ti-'". ж J тш >■ k Л'

■*V .tt'/• -: С о

http://atm-press.ru

#

Ф

мяйГ "V»

^ ч - ; Заметки для '

для практики > ^ г .4 # '

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

городской клинической больницей № 7 Москвы. Положительный эффект препарата Тафен назаль в отношении всех симптомов ринита проявлялся уже на 1-й неделе лечения, а максимальный эффект был достигнут к 3-й неделе. Побочные эффекты препарата Тафен на-заль, характерные для всего класса ИнГКС (жжение, сухость в носу, першение в горле, носовое кровотечение, головная боль, головокружение), отмечались у 15,4% больных и были слабовыраженными.

Тафен назаль — назальный дозированный спрей, содержащий 50 мкг будесонида в одной дозе. Это один из немногих препаратов группы ИнГКС европейского качества (производитель — "Лек д.д."), при этом доступный по цене для широкого круга потребителей. Показаниями к назначению препарата служат профилактика и лечение АР, терапия неаллергических ринитов, полипов носа. Тафен назаль разрешен к применению у детей с 6 лет. Назначают Тафен назаль первоначально по 2 дозы (по 50 мкг будесонида) в каждый носовой ход 2 раза в сутки. Для поддерживающей терапии обычно применяют по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в сутки или по 2 дозы в каждый носовой ход 1 раз в сутки. Поддерживающая доза должна быть самой низкой эффективной, снимающей симптомы ринита.

Поскольку АР и БА являются хроническими заболеваниями, приверженность к терапии крайне важна для эффективности их лечения. Хотя существуют обширные доказательства того, что ИнГКС и ингаляционные глюкокортикосте-роиды безопасны как у взрослых,

так и у детей, некоторые пациенты могут выражать озабоченность по поводу приема "стероидов". Для того чтобы снизить потребность в назначении ИнГКС, пациентам с легкой степенью БА и сопутствующим АР может быть назначен блокатор лейкотриеновых рецепторов — препарат монтелукаст.

Важно, что монтелукаст можно использовать у детей с 2 лет, в возрасте, когда применение назальных спреев часто вызывает негативную реакцию.

Лейкотриены являются довольно мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими брон-хоконстрикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса, увеличение сосудистой проницаемости, усиление притока эозино-филов и других клеток воспаления, а также нейрональную дисфункцию. В многочисленных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность антилейкотриеновых препаратов в отношении подавления аллергического воспаления и клинических симптомов БА и АР как у взрослых, так и у детей. В частности, в исследовании J.C. Virchow е! а1., включавшем 5585 пациентов с БА и АР (средний возраст 42,8 ± 15,4 года), добавление монтелукаста в стандартные схемы терапии привело к уменьшению дневных (у 86,5%) и ночных (у 88,5%) симптомов БА, а также к выраженному уменьшению всех симптомов АР, в частности к уменьшению чихания (у 84% пациентов), ринореи (у 81,7%), заложенности носа (у 79,3%). В рамках того же исследования было доказано

существенное улучшение качества жизни у пациентов с БА и АР при использовании монтелукаста. Эти клинические эффекты сопровождались значительным снижением лекарственной нагрузки. Так, существенно сократить дозировки или отменить ИнГКС удалось у 77,1% пациентов, деконгестанты — у 75,9%, антигистаминные препараты — у 69%.

Важно, что монтелукаст можно использовать у детей с 2 лет, в возрасте, когда применение назальных спреев часто вызывает негативную реакцию. Зарегистрированный в Российской Федерации монтелукаст компании "Сандоз" (Монте-лар) имеет все необходимые для лечения АР и БА как в детском, так и во взрослом возрасте дозировки (4, 5, 10 мг). Подтверждены биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность Монтелара оригинальному монтелукасту, что существенно расширяет возможности эффективной терапии этих комор-бидных состояний с помощью более доступного по цене препарата.

Монтелар применяется 1 раз в день, что обеспечивает высокий комплайнс пациентов. Показаниями к применению препарата являются профилактика и длительное лечение БА, облегчение симптомов АР, как сезонного, так и круглогодичного, у взрослых и детей с 2 лет. На сегодняшний день в России зарегистрированы жевательные таблетки по 4 мг для детей от 2 до 6 лет, 5 мг для детей от 6 до

14 лет, а также таблетки в оболочке 10 мг для взрослых и детей старше

15 лет. Это позволяет использовать Монтелар как у взрослых, так и у детей начиная с 2-летнего возраста.

I

Г-

Л

г Г

Уч.

щ

А ч«

яг

1< I

' №

у.

Го

аллергия • 4/2015

)

V-

г 39

1.-

У

Ж

••'•V? ь

■ О '1

Ж

■»..'В ч

V ' '

Ж

■ а ■

http://atm-press.ru

31

К'%. -3

■Sft- ^ , < Заметки для практики >' Щ*' " j * ;

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Рекомендуемая литература

Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998.

Ильина Н.И. и др. // Рос. аллергол. журн. 2004. № 3. Прилож.

Курбачева О.М. и др. // Мед. совет. 2015. № 3. С. 84.

Лусс Л.В. // Леч. врач. 2002. № 4. С. 24. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 4-е изд., испр. и доп. М., 2012.

Осипова Г.Л. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 2. С. 27. Brozek J.L. et al.; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 126. № 3. P. 466. De Groot E.P. et al. // Thorax. 2012. V. 67. P. 582.

Emin O. et al. // J. Bone Miner. Metab. 2011. V. 29. № 5. P. 582.

Lipworth B.J., Jackson C.M. // Drug Saf. 2000. V. 23. № 1. P. 11. Masuda S. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2008. V. 19. P. 517.

Norjavaara E., de Verdier M.G. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 736. Schafer T. et al. // Rhinology. 2011. V. 49. № 3. P. 272.

Stanaland B.E. // Clin. Ther. 2004. V. 26. № 4. P. 473.

Virchow J.C., Bachert C. // Respir. Med. 2006. V. 100. P. 1952.

Visitsunthorn N. et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2011. V. 29. № 2. P. 127. Wong I.Y. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2010. V. 21. P. 1146.

Zicari A.M. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2015. V. 31. № 3. P. 391.

а ПРАКТИЧЕСКАЯ 4] ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"ррйктичЕскйя пульмонология"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.

Подписной индекс 81166.

Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:

"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.

Подписной индекс 45967.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

J