CC BY
205
Актуальные аспекты применения интраназальных глюкокортикостероидов
Н.А. Вознесенский, Д.П. Поляков
Интраназальные глюкокортикостероиды (ИНГКС) благодаря комплексному противовоспалительному и противоаллергическому действию являются наиболее эффективными препаратами для лечения аллергического ринита (АР) [1].
В России применяются в основном следующие ИНГКС:
• беклометазона дипропионат (БДП) - беконазе, насобек;
• будесонид - тафен назаль;
• мометазона фуроат (МФ) - назонекс;
• флутиказона пропионат (ФП) - фликсоназе, назарел.
В руководстве ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma - “Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму”), созданном под эгидой Всемирной организации здравоохранения и переработанном в 2008 г., АР классифицируют по длительности симптомов на интер-миттирующий и персистирующий, а также в зависимости от их выраженности и влияния на качество жизни - на легкий и среднетяжелый/тяжелый [2].
Эффективность ИНГКС при АР
ИНГКС служат препаратами первого выбора при среднетяжелом/тяжелом персистирующем АР, а при легких персистирующих и среднетяжелых/тяжелых интермитти-рующих симптомах ИНГКС могут быть выбраны в зависимости от клинической ситуации наряду с другими препаратами (пероральными или топическими Н1-блокаторами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов или деконгес-тантами). При недостаточной эффективности препарата первого выбора он может быть заменен ИНГКС в рамках ступенчатого подхода к лечению [2].
При наличии заложенности носа или частых симптомов ИНГКС наиболее эффективны среди всех других препаратов [2]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у больных АР с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам терапия будесонидом в течение 2 нед оказалась значительно более эффективной по сравнению с дезлоратадином [2], а МФ превосходил по эффективно-
сти топические Нгблокаторы (левокабастин) и кромоны, при этом стоимость лечения МФ оказалась наименьшей [4]. При сравнении ФП, цетиризина, монтелукаста и их различных комбинаций у больных сезонным АР оказалось, что монотерапия ИНГКС превосходит по эффективности остальные препараты, а также комбинацию цетиризина и монтелукаста, при этом добавление к ИНГКС Нгблокато-ра или антагониста лейкотриеновых рецепторов не дает достоверных преимуществ [5].
Пока не получено и достоверных подтверждений целесообразности распространенной практики сочетать ИНГКС и пероральный Нгблокатор: добавление к ФП (200 мкг/сут) левоцетиризина у пациентов с сезонным АР приводило лишь к минимальному улучшению по сравнению с добавлением плацебо [6]. При сравнении МФ, ло-ратадина и их сочетания у 702 пациентов с сезонным АР лоратадин уступал по эффективности МФ, а комбинация МФ и лоратадина достоверно не превосходила монотерапию МФ [7].
Действие ИНГКС начинается через 7-8 ч, но для достижения максимального эффекта может потребоваться до 2 нед [8]. Впрочем, получены данные о том, что у ряда пациентов облегчение симптомов может отмечаться уже через 2-4 ч после приема первой дозы ИНГКС (метаанализ данных по ФП) [9]. В связи с этим появляются сведения об использовании ИНГКС пациентами по потребности: в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании пациенты с сезонным АР могли при появлении симптомов применять ФП (или плацебо) в группе сравнения. В группе ФП произошло достоверное и выраженное улучшение всех назальных симптомов по сравнению с группой плацебо, при этом пациенты пользовались ФП в среднем в течение 62% дней исследуемого периода, а риск нежелательных эффектов (НЭ) у них не повышался [10]. Авторы заключают, что использование ИНГКС по потребности служит эффективным способом для контроля симптомов АР, позволяя повысить безопасность терапии по сравнению с ежедневным приемом препарата.
Хотя эффективность ИНГКС при АР неоднократно подтверждена в контролируемых исследованиях, интересны данные об их влиянии на симптомы в условиях повседневной практики. Такие данные были предоставлены исследованием Scadding О. а1. [11], где пациенты (п = 126) оценивали результаты лечения ИНГКС через 3 мес терапии.
Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук, зав. лабораторией НИИ пульмонологии ФМБА России.
Дмитрий Петрович Поляков - канд. мед. наук, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва.
N
Лечение помогло 79% пациентов, отметили уменьшение заложенности носа 40%, а у 24% произошло ослабление всех симптомов. Каждый 5-й пациент не заметил пользы от лечения, а у 21% возникали легкие НЭ (самым частым из них было носовое кровотечение - у 9%).
Значительно более масштабное исследование ИНГКС (Тафен назаль - интраназальный спрей будесонида) в условиях повседневной практики было проведено в России. В этом многоцентровом открытом исследовании участвовали врачи из 14 городов: Москвы, Санкт-Петербурга, Краснодара, Ростова-на-Дону, Волгограда, Самары, Нижнего Новгорода, Уфы, Челябинска, Екатеринбурга, Тюмени, Новосибирска, Иркутска, Владивостока.
В исследование было включено 6242 амбулаторных пациента со следующими диагнозами:
• сезонный АР (САР) - 39%;
• круглогодичный АР (КАР) - 31%;
• неаллергический ринит (НАР) - 13%;
• полипозный риносинусит (ПРС) - 11%;
• сочетание этих нозологий - 6%.
Верификация диагноза проводилась на основании анамнеза, симптомов заболевания, данных риноскопии и результатов кожного аллергологического тестирования. Средний возраст пациентов составил 38 лет. У 60% пациентов заболевание было диагностировано впервые. При средней тяжести заболевания (55% пациентов) назначалась монотерапия Тафеном назаль, а при тяжелом течении (45%) - комбинация Тафена назаль и лоратадина (Ломилана) 10 мг 1 раз в день. Начальная доза Тафена назаль составляла 400 мкг/сут (по 2 дозы в каждый носовой ход 2 раза в день), а поддерживающая - 200 мкг/сут (в 1 или 2 приема в сутки); длительность лечения - 30 дней.
Эффективность терапии оценивали по шкале выраженности симптомов заболевания (в баллах от 0 до 3). Врачами эффективность терапии была оценена как хорошая или очень хорошая у 90% пациентов (рис. 1). Наиболее высокая эффективность продемонстрирована при лечении САР и НАР (рис. 2), тогда как при КАР и ПРС отмечалось преобладание хороших результатов над очень хорошими, что связано с недостаточно продолжительным для данных нозологий периодом лечения (1 мес). Изначально выраженность симптомов была большей при тяжелом течении заболевания, поэтому и уменьшение симптомов было заметнее в этой группе - на фоне сочетанной терапии Тафеном назаль и Ломиланом (рис. 3).
Нежелательные эффекты на фоне лечения наблюдались лишь у 4,8% больных, из их числа 3/4 приходилось на сухость и раздражение слизистой оболочки носа, а также носовые кровотечения. Только в 0,44% случаев (28 пациентов) лечение было прекращено из-за НЭ, которые исчезали после отмены препарата без дополнительной терапии. Таким образом, терапия Тафеном назаль продемонстрировала свою эффективность и безопасность в условиях реальной практики при широком спектре показаний.
Другие показания к применению ИНГКС
Данные описанного исследования с интраназальным будесонидом соответствуют современной тенденции расширять показания для назначения ИНГКС.
50 г 45
§
40
35
30
25
20
15
10
5
О
Очень Хорошая Удовле- Плохая Без хорошая твори- эффекта
тельная
Оценка
Рис. 1. Общая эффективность лечения по оценке врача.
25
20
щ
о
I-
I
о
а
15
10
о
с! 5
САР КАР НАР ПРС Сочетание
I Очень хорошая I Хорошая
Удовлетворительная
I Плохая I Без эффекта
Рис. 2. Эффективность лечения по оценке врача в зависимости от нозологии.
До лечения
После лечения
■ Тафен назаль
■ Тафен назаль + Ломилан
Рис. 3. Степень выраженности симптомов до и после лечения.
л 1*2010
«тип». аЬпозрЬеге- ph.ru
Прежде всего, следует отметить активность ИНГКС в отношении симптомов аллергического конъюнктивита,
часто сопутствующего АР (особенно сезонному). В плаце-боконтролируемых исследованиях ИНГКС доказали свою способность уменьшать зуд, слезотечение и покраснение глаз, причем они превосходили в этом отношении как топические, так и пероральные Н1-блокаторы [12, 13].
Хорошо известна способность ИНГКС замедлять рост полипов при полипозном риносинусите и способствовать их уменьшению. Продолжается изучение оптимальной тактики нехирургического лечения ПРС. В одном из контролируемых исследований продемонстрировано достоверное уменьшение объема полипов и назальной обструкции в результате приема преднизолона перорально в течение 2 нед и последующей поддерживающей терапии будесонидом интраназально в течение 12 нед [14].
Близким к ПРС состоянием является неаллергический ринит с эозинофилией (NARES), который по своим симптомам напоминает АР, однако при этом заболевании отсутствуют признаки атопии, а при цитологическом анализе назального секрета обнаруживается выраженная эозино-филия (>20%). Отличительным клиническим признаком данной формы ринита является аносмия, нехарактерная для АР. Зачастую неаллергический ринит с эозинофилией предшествует формированию ПРС и непереносимости ацетилсалициловой кислоты, а для терапии используются ИНГКС [15].
ИНГКС всё шире применяются для лечения острого риносинусита, в том числе возникшего при вирусной инфекции, и включены в современные рекомендации [16]. Это связано с представлением о доминировании в генезе симптомов острого риносинусита воспаления, а не собственно инфекционного фактора [17].
В метаанализе четырех рандомизированных исследований (п = 1943) у больных острым синуситом, подтвержденным с помощью лучевых методов, сравнивалась терапия ИНГКС и плацебо [18]. Разрешение или уменьшение симптомов синусита наблюдалось у 73% больных, получавших ИНГКС, и у 66% - при приеме плацебо. Высокие дозы ИНГКС были более эффективными.
У детей ИНГКС позволяют уменьшить выраженность аденотонзиллярной гипертрофии (АТГ) и потенциально избежать хирургического вмешательства, но только в том случае, если АТГ возникла на фоне АР [19]. В России также изучалась эффективность будесонида (Тафен назаль) у детей с АТГ на фоне среднетяжелого персистирующего АР [20]. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании “БАЛЕТ” сравнивалась терапия будесонидом (200 мкг/сут 1 раз в день) и кромогликатом натрия. В результате 8-недельной терапии будесонидом отношение аденоиды/хоаны достоверно уменьшилось, что сопровождалось улучшением показателей передней активной рино-манометрии, тогда как в группе кромогликата эти параметры не изменились, а профиль и частота НЭ не отличались между группами.
Показано, что лечение будесонидом в течение 8 нед позволяет уменьшить выраженность нарушений сна у детей с легкими формами синдрома обструктивного апноэ во время сна, возникшими вследствие АТГ, и этот эффект сохраняется на протяжении как минимум 8 нед [21]. Нарушения сна вообще являются важной целью при лечении патологии носа. В частности, при АР снижение качества жизни в значительной степени обусловлено именно нарушениями сна и дневной сонливостью. Как было показано в метаанализе трех контролируемых исследований, ИНГКС (будесонид, ФП и флунизолид) способны нормализовать сон и уменьшать дневную сонливость, причем эти эффекты достоверно коррелируют с ослаблением заложенности носа [22].
Из ряда показаний к использованию ИНГКС выпадает одна из форм ринита, с которой часто приходится дифференцировать АР, - вазомоторный ринит, обусловленный погодными/температурными условиями. При этой форме ринита флутиказона фуроат не обнаружил преимуществ по сравнению с плацебо [23].
Сравнительная эффективность и безопасность ИНГКС
Метаанализы данных рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с 1966 по 2005 г., позволяют считать, что современные ИНГКС, применяемые один раз в сутки (будесонид, мометазона фуроат, триамциноло-на ацетонид, флутиказона пропионат), обладают эквивалентной эффективностью и безопасностью у больных АР [24, 25]. Поэтому на выбор конкретного ИНГКС существенное влияние оказывают предпочтения пациента, обусловленные органолептическими свойствами препарата (запах, вкус, послевкусие, жжение после введения в нос и т.п.), и стоимость лечения [26]. Безусловно, препараты с более благоприятными органолептическими свойствами обеспечивают лучший комплайнс к терапии. Зачастую эти свойства связаны со вспомогательными веществами, входящими в состав препарата: например, консервант бензалкония хлорид может вызывать сухость слизистой оболочки, а при длительном применении приводить к ее атрофии. Вспомогательные вещества и осмолярность раствора могут влиять и на эффективность ИНГКС, изменяя скорость его абсорбции. В уже упомянутом метаанализе [25] было выяснено, что пациенты чаще предпочитают водные спреи будесонида и триамцинолона ацетонида более новым препаратам (ФП и МФ), и, кроме того, лечение бу-десонидом характеризуется наиболее высоким комплайн-сом при минимальной стоимости.
Не вызывает сомнений, что ИНГКС благодаря низкой системной биодоступности намного безопаснее по сравнению с эквипотентными дозами пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) [2]. Тем не менее ИНГКС способны вызывать системные НЭ у ряда пациентов [27, 28]. В отдельных исследованиях показано, что ИНГКС могут угнетать ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему: так, терапия интраназальным ФП (200 мкг/сут) в течение 2 нед
N
приводила к снижению суточной экскреции кортизола на 24% и уровня остеокальцина в сыворотке на 45% [29]. Впрочем, в подавляющем большинстве исследований ИНГКС не вызывали подавления функции надпочечников и задержки роста у детей, поэтому современные рекомендации считают нецелесообразным в рутинном порядке мониторировать функцию надпочечников при терапии ИНГКС (за исключением тех случаев, когда пациент одновременно получает ингаляционные ГКС или мази, содержащие ГКС) [28].
Важным аспектом безопасности является риск применения препаратов во время беременности. При необходимости проведения терапии ИНГКС у беременных препаратом выбора служит будесонид - единственный ИНГКС, которому присвоена категория В по классификации FDA США. При метаанализе применения будесонида (интраназально-го или ингаляционного) во время беременности более чем у 6600 женщин было доказано отсутствие нежелательного влияния препарата на плод [30]. Более того, применение ИНГКС во время беременности служит независимым фактором, снижающим риск формирования бронхиальной астмы у ребенка в течение первых 10 лет жизни [31].
Данные исследований и обширный опыт клинического применения ИНГКС доказали их высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с АР и другими заболеваниями. Однако необходимо учитывать, что эти препараты способны вызывать нежелательные эффекты - как местные, так и системные (редко). В связи с этим надо остановиться на позиции Американской коллегии специалистов по аллергии, бронхиальной астме и иммунологии, которая высказалась против придания ИНГКС статуса безрецептурных препаратов [32]. Обосновывая это мнение, эксперты указывают на риск местных НЭ, а также неблагоприятного действия на костный метаболизм, линейный рост у детей и гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вую систему. Пациенты, которым назначаются ИНГКС, должны инструктироваться врачами и в дальнейшем находиться под регулярным наблюдением, так как индивидуальная чувствительность к НЭ может сильно варьировать, сами НЭ могут развиваться незаметно, и существует риск суммации дозы при использовании других топических ГКС для лечения сопутствующих заболеваний.
Список литературы
1. Weiner J.M. et al. // BMJ. 1998. V. 317. № 7173. P 1624.
2. Bousquet J. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. Geneva, 2008.
3. Bhatia S. et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. V 131. № 3. P. 223.
4. Lange B. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. V. 95. № 3. P. 272.
5. Di Lorenzo G. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. № 2. P. 259.
6. Barnes M.L. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2006. V 36. № 5. P 676.
7. Anolik R. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008. V 100. № 3. P. 264.
8. Selner J.C. et al. // Clin. Ther. 1995. V. 17. № 6. P 1099.
9. Meltzer E.O. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. № 3. P. 286.
10. Dykewicz M.S. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. V. 91. № 1. P 44.
11. Scadding G. et al. // Expert Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. 2010. V 10. № 1. P 87.
12. Anolik R. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. V. 147. № 4. P. 323.
13. Naclerio R. et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2008. V. 138. № 2. P 129.
14. Benitez P. et al. // Laryngoscope. 2006. V. 116. № 5. P 770.
15. Ellis A.K., Keith PK. // Clin. Allergy Immunol. 2007. V. 19. P 87.
16. Demoly P // Am. J. Otolaryngol. 2008. V. 29. № 6. P 403.
17. Ryan D. // Prim. Care Respir. J. 2008. V. 17. № 3. P 148.
18. Zalmanovici A., Yaphe J. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. V. 4. CD005149.
19. Varricchio A. et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2009. V. 23. № 2. P 95.
20. Ревякина В.А. и др. // Рос. аллергол. журн. 2006. № 5. С. 71.
21. Kheirandish-Gozal L., Gozal D. // Pediatrics. 2008. V. 122. № 1. P 149.
22. Craig T.J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. № 6. P 1264.
23. Jacobs R. et al. // Allergy Asthma Proc. 2009. V. 30. № 2. P 120.
24. Yawn B. // MedGenMed. 2006. V. 8. № 1. P 23.
25. Herman H. // Am. J. Rhinol. 2007. V. 21. № 1. P 70.
26. Meltzer E.O. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007. V. 98. № 1. P 12.
27. Lipworth B.J., Jackson C.M. // Drug Safety. 2000. V. 23. № 1. P 11.
28. Bruni F.M. et al. // Neuroimmunomodulation. 2009. V. 16. № 5. P. 353.
29. Knutsson PU. et al. // J. Endocrinol. 1995. V. 144. P 301.
30. Gluck PA., Gluck J.C. // Curr. Med. Res. Opin. 2005. V. 21. № 7. P 1075.
31. Martel M.J. et al. // Am. J. Epidemiol. 2009. V. 169. № 2. P 195.
32. Bielory L. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V. 96. № 4. P. 514.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166
