CC BY
20Современные подходы к комплексной терапии наружного генитального эндометриоза
Ярмолинская М. И., Рулев В. В.
ГУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН», Санкт-Петербург
Эндометриоз как гинекологическое заболевание становится проблемой века, занимая в структуре гинекологической патологии третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки. Он представляет собой патологический процесс, который формируется на фоне нарушенных гормонального и иммунного гомеостазов и характеризуется ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции эндометрию, за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки. Термин «эндометриоз» впервые был предложен в 1892 г. Blair Bell. Ряд авторов считают правильным обозначать этим термином только анатомический субстрат, заболевание же, связанное с субстратом, они рекомендуют называть эндометриоидной болезнью, подчеркивая тем самым наличие системных, полиорганных изменений при данной патологии [1].
Наиболее частой формой заболевания является гени-тальный эндометриоз, при котором патологический процесс локализуется во внутренних и наружных половых органах. При наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) гетерото-пии локализуются в области наружных половых органов, влагалища и влагалищной части шейки матки, в ретроцер-викальной области, яичниках, маточных трубах, брюшине, выстилающей углубления малого таза. Генитальный эндомет-риоз поражает 12-60% женщин репродуктивного возраста. Это хроническое, прогрессирующее и рецидивирующее заболевание, несомненно, инфильтративного и инвазивного характера, которое является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, характеризуется явлениями дисменореи, диспареунии и приводит к бесплодию. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза в 3-4 раза превышает таковую в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в первом триместре) колеблется от 10 до 50%.
Важность проблемы эндометриоза обусловила многочисленные исследования этого заболевания, однако его этиология и патогенез окончательно не установлены. Изучение генитального эндометриоза может служить яркой иллюстрацией клинических исследований нарушений функции иммунной системы и эндокринного гомеостаза. Подтверждены участие генетических факторов и роль экологической среды в его развитии [1]. Многие аспекты этиологии, патогенеза, патофизиологии и, следовательно, тактики ведения больных генитальным эндометриозом остаются нерешенными.
Общепризнано, что эндометриоз является гормонозави-симым заболеванием. Известно, что развитие всех форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. НГЭ у большинства больных сочетается с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявляющейся ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы цикла [3].
За последние 10 лет в отделении гинекологической эндокринологии ГУ НИИ АГ им. Д. О. Отта 1423 бесплодным жен-
щинам репродуктивного возраста с нормогонадотропнои недостаточностью яичников была произведена лапароскопия. У большей части обследованных (68,9%) был установлен диагноз НГЭ, в том числе 1-11 степени распространенности по пересмотренной классификации Американского общества фертильности ^^Б) — так называемые малые формы заболевания — были диагностированы у 755 больных (77%), Ш-^ степени — у 225 (23%). У 100 больных (10,2%) с НГЭ в сочетании с овариальной недостаточностью (в 26 случаях с ановуляцией и в 74 — с недостаточностью лютеиновой фазы цикла) было выполнено только лапароскопическое лечение: электрокоагуляция эндометриоидных гетеротопий и адге-зиолизис. После лечения у 55 больных в течение 6 месяцев произошло восстановление овуляторного менструального цикла, из них у 29 женщин в течение последующих 6 месяцев наступила беременность; индукция овуляции в этой группе больных не применялась. У 40 пациенток овуляторная функция яичников не восстановилась. У 5 больных с исходной ановуляцией была выявлена недостаточность лютеиновой фазы цикла. Восстановление овуляторной функции яичников после удаления эндометриоидных гетеротопий у части больных указывает на принципиальную значимость и необходимость применения лапароскопического метода как важного этапа в лечении больных с НГЭ и гормональной недостаточностью яичников. Устранение оперативным способом эндометриоид-ных имплантантов и связанных с ними многочисленных пери-тонеальных факторов является необходимым условием для дальнейшего комплексного лечения больных с перитонеаль-ным эндометриозом и овариальной недостаточностью.
Наиболее распространенной теорией патогенеза эндо-метриоза является представление об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации. Рассматривая регулярный менструальный цикл с позиций биологии, следует признать, что его непрерывное повторение в течение длительного времени — новое в эволюционном плане явление, возникшее в результате усилившихся регулирующих воздействий социальных факторов; в настоящее время женщины менструируют в среднем в 10 раз больше, чем в древности. Заброс клеток эндометрия в брюшную полость в течение длительного времени может повышать риск развития эндометриоза — эта точка зрения находит косвенное подтверждение в увеличении частоты НГЭ в последние десятилетия: оно может быть связано с повышением социальной активности женщины и, как следствие, с отсрочкой первых родов и укорочением периода лактации.
Ретроградная диссеминация клеток эндометрия продемонстрирована во множестве клинических исследований. Несомненно, этот процесс является физиологическим и происходит у всех женщин, однако эндометриоз развивается не во всех случаях. Предполагается, что у здоровых женщин клетки эндометрия не выживают при их эктопической лока-
№ 6 — 2008 год
btWhßjpfy
32
лизации вследствие процесса запрограммированной гибели клеток и влияния микроокружения. В то же время при сниженном апоптозе такие клетки могут выживать и имплантироваться, что ведет к развитию эндометриоза [8]. Было доказано, что процессы апоптоза в клетках эндометрия больных эндометриозом при их эутопической локализации протекают слабее, чем в контрольной группе, и еще более низкий апо-птоз наблюдается в эктопических очагах. Клетки эндометрия больных эндометриозом при их эктопической локализации обладают повышенной пролиферативной активностью и усиленной способностью к имплантации и выживанию. Нарушенная чувствительность ткани эндометрия к спонтанному апоптозу приводит к аномальной имплантации и росту эндометрия в эктопических очагах. Неспособность клеток эндометрия воспринимать сигнал о запрограммированной гибели и возможность избегать ее связывают с повышенной экспрессией антиапоптозных факторов (BcL-2) и сниженной экспрессией преапоптозных факторов (Bax) [8]. Большое значение может иметь и снижение ингибирующего потенциала микроокружения брюшины, в частности неспособность клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, к элиминации эктопически расположенного эндометрия. Понимание важной роли иммунной системы в развитии эндометриоза легло в основу новых путей изучения патогенеза заболевания и новых подходов к лечению больных.
Терапия генитального эндометриоза преследует три основные цели: 1) купирование болевого синдрома; 2) реализацию репродуктивной функции женщины; 3) максимальную отсрочку рецидива заболевания. Наиболее рациональным подходом к лечению НГЭ является комбинированное воздействие: хирургическое, гормональное и иммуномодулирующее.
Оперативное лечение — коагуляция или лазерная вапоризация, хирургическое удаление эндометриоидных гетеротопий, разъединение сращений — является первым и обязательным этапом комплексной терапии. Любая стадия эндометриоза подлежит хирургической коррекции, преимущественно лапароскопии. Лапароскопия играет ведущую роль и в диагностике заболевания — по образному выражению I. Brosens, она «остается золотым эталоном диагностики» эндометриоза (рис.). Преимущество данного метода перед другими обеспечивается использованием оптической системы с высокой разрешающей способностью и увеличением исследуемых объектов. Эта система позволяет обнаруживать недоступные при обычном осмотре очаги эндометриоза и применять в ходе операций фактически микрохирургическую технику, посредством которой могут выполняться микрокоагуляция, прицельная деструкция, точный разрез. Минимальные инвазия и операционная травма являются профилактикой образования спаек в брюшной полости, что особенно важно после реконструктивных операций на гениталиях у пациенток репродуктивного возраста.
Группы гормональных препаратов, применяемых для лечения генитального эндометриоза:
1) агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ);
2) антагонисты люлиберинов;
3) антигонадотропины;
4) прогестагены;
5) андроген с антипрогестероновым и антиэстрогенным эффектами (гестринон);
• . *
Ж 1
* I
Рис. Эндометриоидные гетеротопии
6) комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы;
7) ингибиторы ароматаз;
8) антиэстрогены;
9) селективные модуляторы прогестероновых рецепторов.
Выбор гормонального препарата, дозы и длительности
лечения определяется многими факторами: возрастом больной, локализацией и распространенностью эндометриоза, клиническими проявлениями заболевания, состоянием органов-мишеней (молочных желез, эндометрия, костной ткани), переносимостью и наличием побочных эффектов препаратов. Кроме того, лечебная тактика зависит от репродуктивных планов, особенностей хирургического лечения, а также состояния внутренних органов, свертывающей системы крови, центральной нервной системы. При выборе метода гормональной терапии важным аспектом является его эффективность. Однако следует помнить: чувствительность рецепторов стероидных гормонов в эктопических очагах снижена или изменена, что проявляется резистентностью некоторых очагов эндометриоза к действию гормональных препаратов. Обзор литературы показывает, что у 52-78% больных, получивших гормональную терапию, отмечается персистенция заболевания.
В последние годы сформировалось понимание необходимости изучения иммунной системы у женщин с эндометриозом в связи с ее патогенетической ролью в развитии заболевания. В патогенез эндометриоза вовлекаются различные компоненты иммунной системы, которые в те или иные периоды заболевания могут иметь первостепенное значение или отодвигаться на второй план. Наиболее важным является изучение иммунной системы с позиций ее надзорных функций, и в этом отношении представляют интерес следующие параметры:
• контроль пролиферации и локализации клеток;
• участие в механизмах неоангиогенеза;
• регуляция процессов апоптоза.
Нарушение регуляции названных процессов — неконтролируемая пролиферация клеток эндометрия, активация неоангиогенеза и торможение апоптоза — в конечном счете приводит к формированию эндометриоидных гетеротопий. Эти компоненты патогенеза эндометриоза определяют его сходство с опухолевыми процессами.
К факторам, регулирующим пролиферацию и локализацию клеток, относятся молекулы адгезии, ростовые факторы, цитотоксические клетки и интерфероны (ИФН).
Более 10 лет назад на базе лаборатории иммунологии ГУ НИИ АГ им. Д. О. Отта началось изучение роли иммунной системы в патогенезе эндометриоза с оценкой цитотоксической активности NK-клеток и изменений интерферонового статуса [4, 5]. Данные звенья иммунной системы во многом определяют ее надзорные функции.
Были обследованы 736 пациенток в возрасте от 23 до 44 лет с НГЭ. Степень распространенности заболевания определяли в баллах по пересмотренной классификации R-AFS, основанной на оценке глубины инвазии, площади эндометриоидных очагов и выраженности спаечного процесса. У всех больных диагноз НГЭ был подтвержден во время лапароскопии или чревосечения, а также результатами гистологического исследования. Контрольную группу составили 46 здоровых фертильных женщин — доноров.
Интерфероновый статус — это характеристика функционального состояния системы ИФН, основанная на анализе значений некоторых ее параметров. Об активности системы ИФН нельзя судить по одному показателю — адекватная оценка ее состояния возможна только при учете совокупности данных о содержании ИФН во внутренних средах организма и о способности клеток продуцировать различные типы ИФН при соответствующих условиях [3].
У всех больных перитонеальным эндометриозом были выявлены снижение функциональной активности NK-клеток периферической крови и уменьшение способности лейкоцитов продуцировать ИФН-a/ß и ИФН-у в зависимости от степени распространенности процесса. Эти данные послужили основой для разработки методов интерферонозаместитель-ной и интерфероногенной терапии.
Однако, несмотря на несомненную важность определения системных изменений иммунитета, можно предполагать, что основное значение имеет местное взаимодействие компонентов иммунной системы и патологически измененных клеток. Несомненно, что для выяснения патогенеза эндо-метриоза необходимо изучать молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за рост и развитие эндометриоидных клеток в брюшной полости. Недавно было обнаружено, что у женщин с эндометриозом повышена эмбриотоксичность перитонеальной жидкости (ПЖ). Это объясняет высокую частоту бесплодия при данном заболевании [7].
В последние годы в литературе встречается большое количество противоречивых данных о роли цитоки-нов в патогенезе перитонеального эндометриоза [2, 4]. Цитокины являются биологически активными молекулами, способными влиять на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. Каждый цитокин служит индуктором экспрессии каскада других цитокинов и/или их рецепторов. На этом базируется концепция цитокиновой регуляторной сети, которая объединяет позитивные и негативные эффекты цитокинов, их индукторов и ингибиторов в рамках определенного биологического ответа. Актуальным представляется изучение возможностей селективной стимуляции защитных функций мононуклеарных фагоцитов и цитотоксических лимфоцитов с использованием активирующих цитокинов и их ансамблей.
На базе лаборатории иммунологии ГУ НИИ АГ им. Д. О. Отта проведено определение уровней интерлейкинов (IL) IL-8, IL-6, IL-2, IL-1 и фактора некроза опухоли (TNF) в кондиционированных средах, полученных при культивировании эндометриоидных гетеротопий и образцов эндометрия больных НГЭ [4]. Были выявлены достоверные различия между уровнями IL-8 и IL-6 в супернатантах эндометриоидных гетеротопий в зависимости от степени распространенности заболевания.
Сравнение уровня IL-2 в супернатантах эндометриоидных гетеротопий и степени тяжести заболевания показало прямую зависимость: возрастание значений IL-2 соответствовало увеличению степени распространенности эндометриоза.
При оценке уровней IL-6, IL-8 в супернатантах, полученных при культивировании образцов эндометрия пациенток с эндометриозом, было определено их достоверное повышение по сравнению с контрольной группой.
При исследовании образцов ПЖ пациенток с НГЭ и в контрольной группе отмечались значимые различия в содержании провоспалительных цитокинов. Так, уровни IL-1 и IL-6 в ПЖ больных эндометриозом более чем в 2 раза превышали таковые в контрольной группе. Уровень TNF в ПЖ больных НГЭ был в 7 раз выше, чем в контрольной группе. Следует отметить, что показатели IL-2 в ПЖ пациенток с эндометриозом практически не отличались от показателей контрольной группы.
Полученные данные свидетельствуют об утрате иммунной системой надзорных функций при НГЭ и необходимости назначения патогенетически обоснованной иммуномодули-рующей терапии. Они подтверждают также представление об эндометриозе как о системном заболевании («эндомет-риоидной болезни») с нарушенными процессами иммуно-регуляции и развитием системной воспалительной реакции. Важно отметить, что назначение иммуноориентированной терапии не должно проводиться эмпирически — необходимо учитывать конкретные параметры иммунологического обследования.
С целью повышения эффективности терапии генитального эндометриоза в качестве иммуномодулятора направленного действия нами был использован меглумина акридон-ацетат (МА) («Циклоферон», ООО НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург) — индуктор ИФН-a и ИФН-у, препарат акридо-нового ряда.
На основании выявленных изменений параметров иммунной системы лечение МА получили 498 пациенток. Терапия препаратом состояла из 10 в/м инъекций по разработанной нами схеме начиная с первого дня менструального цикла. МА применялся после хирургического лечения (коагуляции очагов эндометриоза, цистэктомии, адгезиолизиса и т. д.) в качестве монотерапии (у 37 пациенток) и в сочетании с агонистами гонадотропин-рили-зинг-гормона (Люкрином депо, Золадексом, Бусерелином), или антагонистами гонадотропинов (даназолом), или про-гестагенами (Оргаметрилом, Норколутом, Дюфастоном).
У 203 больных назначение МА было нецелесообразным в связи с чрезвычайно низкой способностью к продукции лейкоцитами ИФН-a/p и ИФН-у in vitro. Пациентки этой группы в качестве заместительной интерферонотерапии получали ректальные свечи или инъекции человеческого рекомби-нантного ИФН-а2.
Эффективность лечения оценивалась как клинически, так и на основании повторных лабораторных исследований. После терапии МА у всех пациенток отмечалось возрастание цитотоксической активности натуральных киллерных клеток практически до нормальных значений. Следует отметить, что у 10 женщин, получавших терапию антигонадотропинами без добавления иммуномодулято-ров, цитотоксический индекс NK-клеток практически не изменялся или наблюдалось снижение функциональной активности NK-клеток.
Терапия МА оказывала существенное положительное влияние и на показатели интерферонового статуса. Для количественной оценки ее эффективности мы применяли коэффициент стимуляции, с помощью которого можно рассчитывать прирост способности лимфоидных клеток к продукции ИФН. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение МА приводило к положительным результатам во всех случаях, за исключением повышения способности к продукции ИФН-a/ß у больных с IV степенью распространенности перитонеального эндометриоза. Можно предполагать, что длительная и интенсивная стимуляция лимфоид-ных клеток при тяжелой степени заболевания приводит к их устойчивой резистентности к другим стимулам. Возможно также, что именно предшествующие дефекты лимфоидных клеток, характеризующиеся низкой способностью к ответу на индуцирующие факторы, способствуют прогрессирова-нию заболевания.
У 7 больных, получавших только МА, через 6 месяцев после окончания курса лечения были проведены контрольные лапароскопии: в 4 случаях очагов эндометриоза обнаружено не было, у 3 пациенток наблюдалось значительное уменьшение степени распространенности процесса. У остальных женщин, получавших монотерапию МА, контрольные лапароскопии не проводились в связи с полным отсутствием клинических проявлений эндометриоза. У 9 больных после проведения монотерапии МА наступила беременность.
Наиболее перспективной для назначения индукторов ИФН представляется группа больных, резистентных к проведенному ранее комбинированному лечению эндометриоза (хирургическому лечению с последующим приемом анти-гонадотропинов в течение 6 месяцев). У 4 больных из этой группы через полгода после проведения монотерапии МА были выполнены контрольные лапароскопии: у 1 пациентки очагов эндометриоза обнаружено не было, у 3 были выявлены лишь единичные гетеротопии. Следует отметить, что десятилетний опыт применения иммуномодуляторов у пациенток с генитальным эндометриозом позволяет оценить их достаточно высокую эффективность и констатировать отсутствие у них тератогенного и эмбриотоксического влияний [4].
Для повышения цитотоксического потенциала перитонеального микроокружения 74 пациенткам с различной степенью распространенности НГЭ в послеоперационном периоде в качестве иммуномодулирующей терапии назначалась инъекционная форма рекомбинантного интерлейкина-2 — РИЛ-2. Препарат вводился в суточной дозе 500 тыс МЕ в/в капельно в течение 4-6 часов, трехкратно с интервалом в 1 день. Проведенный анализ иммунологических показателей после проведенной терапии выявил отчетливую тенденцию к нормализации измененных компонентов иммунной
системы. Комбинированное лечение НГЭ с использованием РИЛ-2 позволило у всех больных с перитонеальным эндометриозом добиться достоверного увеличения цитотоксической активности NK-клеток и достичь уровня аналогичных показателей в контрольной группе. Способность к продукции ИФН-a/ß и ИФН-у после лечения также возросла. Клинический эффект РИЛ-2 характеризовался стойким уменьшением болевого синдрома или полным его устранением. Возможно, что купирование болевого синдрома под влиянием иммуномодулятора являлось следствием ограничения со стороны иммунной системы местных воспалительных процессов. Полученный положительный клинический опыт применения РИЛ-2 был подтвержден повторными лапароскопиями.
Таким образом, эффективность использования индукторов ИФН, интерферонозаместительной терапии и рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексной терапии НГЭ получила практическое подтверждение. В зарубежной литературе последних лет также отмечается интерес к применению иммуномодуляторов для лечения НГЭ и встречаются указания на его результативность [6, 9].
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что лечение перитонеального эндометриоза должно быть комплексным. Хирургическому лечению НГЭ принадлежит ведущая роль. При этом гистологическая верификация эндометриоидных очагов является обязательной, а определение объема оперативного вмешательства, выбор гормональных и иммуно-модулирующих средств и длительности лечения должны проводиться индивидуально для каждой больной с учетом возраста, степени распространенности заболевания, сопутствующих соматических заболеваний, состояния конкретных параметров иммунной системы.
С нашей точки зрения, алгоритм ведения больных с НГЭ и бесплодием должен быть следующим: при подозрении на НГЭ следует проводить лапароскопию с необходимым объемом оперативного вмешательства (деструкцию очагов эндометриоза, разделение сращений, удаление кистозных образований) и в течение последующих 6 месяцев — лекарственную терапию гормональными препаратами (преимущественно аГнРГ) и иммуномодуляторами. Затем на протяжении 12-18 месяцев необходимо вести динамическое наблюдение за пациентками. При ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы надлежит проводить стимуляцию овуляции, поддержку лютеиновой фазы и наступившей беременности гестагенами. При отсутствии беременности в течение этого периода показано экстракорпоральное оплодотворение.
Литература
1. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Ю. Эндометриозы: Pуководство для врачей. — М.: Медицина, 2006. — 416 с.
2. Киселев О. И., Мазуров В. И., Малиновская В. В. и др. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореак-тивности при различных формах патологии: Пособие для врачей. — СПб., 2002. — 25 с.
3. Рулев В. В., Абашова Е. И. Лапароскопия в диагностике и терапии гормонального бесплодия // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». — М., 2006. — С. 604.
4. Сельков С. А., Ярмолинская М. И., Павлов О. В. и др. Системный и локальный уровни регуляции иммунопатогенетических процессов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. — 2005. — Т. LIV. — Вып. 1. — С. 20-28.
5. Ярмолинская М. И., Сельков С. А. Иммунокорригирующая терапия наружного генитального эндометриоза: Методическое пособие для врачей. — СПб., 2007. — 36 с.
6. Aden P., Quereda F., Campos A. et al. Use of intraperitoneal interferon alpha-2b therapy after conservative surgery for endometriosis and postoperative medical treatment with depot gonadotropin-
releasing hormone analog: a randomized clinical trial// Fertil. Steril., 2002; 78 (4): 705-711.
7. Gomez-Torres V.-J., Aden P., Campos A. et al. Embryotoxicity of peritoneal fluid in women with endometriosis. Its relation with cytokines and lymphocyte populations// Human Reprod., 2002; 17: 777-781.
8. Meresman G. F., Vighi S., Buquet R. A. et al. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis// Fertil. Steril., 2000; 74: 760-766.
9. Velasco I., Quereda F., Bermejo R. et al. Intraperitoneal recombinant interleukin-2 activates leukocytes in rat endometriosis // J. Reprod. Immunol., 2007; 74 (1, 2): 124-132. ■
