CC BY
229
ОБЗОРЫ
© Е. А. Михнина1, Н. И. Давыдова2, Н. М. Калинина 2, В. Н. Эллиниди 2
1 НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург:
2 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт-Петербург
ГОРМОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ ЭНДОМЕТРИЯ УЖЕНЩИН С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ
■ В данной статье представлен обзор научных публикаций, посвященный особенностям синтеза половых стероидов и экспрессии
их рецепторов в эндометрии при наружном генитальном эндометриозе и нарушении фертильности, роли местного (эутопического, эктопического, перитонеального) и системного иммунитета в патогенезе заболевания, современным методам диагностики и терапии.
■ Ключевые слова: эндометриоз; бесплодие; эндометрий; половые стероиды и их рецепторы; показатели иммунитета; факторы роста; агонисты гонадолиберина; антигестагены
Заболевание, характеризующееся распространением ткани эндометрия вне функционального слоя матки, названное «эн-дометриоидной болезнью» [7], встречается у 12-50 % женщин репродуктивного возраста 25-40 лет и является в таком же проценте случаев причиной бесплодия [101]. Первичное и вторичное бесплодие при наружном генитальном эндометриозе встречаются одинаково часто [6]. Эндометриоз в 34 % случаев сочетается с миомой матки и гиперпластическими процессами эндометрия [10]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний женских гениталий и миомы матки [3, 13]. Распространенность и тяжесть патологии, отрицательно сказывающейся на состоянии больных, их репродуктивной и менструальной функциях, стойкий болевой синдром придают проблеме «эндометриоидная болезнь» особую актуальность [5].
Различают генитальный эндометриоз наружный и внутренний. К наружному генитальному эндометриозу (НГЭ) относятся: перитонеальный, при котором поражаются яичники, маточные связки и трубы, брюшина малого таза, и экстраперито-неальный, сопровождающийся поражением влагалища, шейки матки, наружных половых органов. Внутренний эндометриоз (аденомиоз) характеризуется поражением матки.
НГЭ развивается из функционального слоя эндометрия [13]. До настоящего времени нет четкого понимания этиологии и патофизиологии заболевания.
Эндометриоз является воспалительным заболеванием, которое характеризуется имплантацией и разрастанием эндомет-риальной ткани вне полости матки, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, неоангиогенезом, аномалиями «заброшенного» эктопического эндометрия, механизмом возникновения которого является рефлюкс менструальной крови [97], и неадекватной функцией клеточной составляющей иммунного ответа [75]. Ряд авторов относят эндометриоз к аутоиммунным заболеваниям ввиду выявления аутоантител к эндометрию, ассоциации с другими аутоиммунными заболеваниями и повторяющимися иммуноопосредованными прерываниями беременностей [3, 24, 47, 90, 103, 112].
Роль ангиогенеза в патогенезе НГЭ подтверждена И. Д. Соколовым и соавт., которые при изучении цитокинов в эутопи-ческом, эктопическом эндометрии и ПЭ (перитонеальном эксудате) выявили повышение уровня 1Ь-1р (интерлейкин-1Р), 1Г-6, УЕСГ (васкулоэндотелиальный фактор роста) [33]. 1Г-1Р способствует деградации базальной мембраны эндоте-лиальных клеток, индуцирует синтез и секрецию макрофага-
ми и эндотелиальными клетками факторов роста: FGF-ß (фактор роста фибробластов), VEGF, IGF-I (инсулиноподобный фактор роста-1), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), G-CSF (грану-лоцитарный), GM-CSF (гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующие факторы). IL-6 инициирует ангиогенез через индукцию экспрессии VEGF. VEGF стимулирует миграцию, пролиферацию и протеолитическую активность эндотелиальных клеток. Неадекватная продукция как факторов роста, так и медиаторов воспаления приводит к дисбалансу процессов пролиферации и апоптоза [71].
Главными этиологическими факторами, лежащими в основе нарушения фертильности при эндометриозе являются: нарушение процессов созревания ооцита [11, 87] и нарушение имплантации [12, 30, 32, 89].
Особенности гормональной функции яичников и рецепция эстрогенов и прогестерона в эндометрии
Как и любой процесс в гормонозависимых органах, эндометриоз находится под постоянным влиянием половых стероидов (эстрогенов и прогестерона). Некоторые авторы считают, что одним из ведущих компонентов патогенеза бесплодия при перитонеальном эндометриозе является хроническая овариальная недостаточность, приводящая к нарушениям морфофункционального состояния эпителиоцитов эндометрия [29].
Эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием. Высокий уровень продукции IL-lß, оказывающего сходный с эстрадиолом стимулирующий эффект на экспрессию RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) Т-лимфоцитами, обеспечивает высокий уровень их экспрессии в течение менструального цикла в эндометриоидной ткани независимо от меняющегося уровня эстрадиола в крови [41].
У большинства больных с НГЭ выявлена нор-могонадотропная недостаточность яичников, которая в 1/3 случаев сопровождалась ановуляцией, а в 2/3 — выраженной недостаточностью желтого тела [1, 35]. Л. В. Адамян и Е. И. Абашова выявили умеренную гиперэстрогенемию в крови в раннюю фолликулярную фазу и в течение лютеино-вой фазы цикла [1, 2]. Они обнаружили снижение уровня эстрадиола в преовуляторную фазу, тогда, как Старцева Н. В. отмечала гипоэстрогенемию в лютеиновую фазу цикла [2, 35, 37].
Нарастание тяжести заболевания (от I—II степени к III-IV, классификация Американского общества фертильности — R-AFS (Revised Classification of American Fertility Society), 1996) [96] сопровождалось увеличением уровня эстрадиола в крови,
снижением уровней пролактина и ФСГ (фолли-кулостимулирующий гормон) [95]. Другими авторами не найдено повышение уровней пролактина и тестостерона в крови у женщин с НГЭ [28, 35]. Л. В. Адамян выявила повышение уровня ЛГ (лю-теинизирующий гормон) на протяжении менструального цикла, появление дополнительных пиков ЛГ в крови, равных или превышающих по величине овуляторный пик, которые в ряде случаев сопровождались выбросами ФСГ [2].
При НГЭ уровень прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла снижен [1, 28, 37].
При эндоскопическом обследовании персис-тенция зрелого фолликула выявлена в 37,2 % случаев, незрелого — в61,3 %, атрезию обнаружили у 1,5 % женщин с «малыми» формами эндомет-риоза в сочетании с поликистозом яичников [37]. Гистологическое исследование яичников выявило наличие мелкоочаговой гиперплазии стромы яичника и лютеинизацию фолликулов (гипертекоз) у 18,4 % женщин с «малыми» формами НГЭ [28], что свидетельствует о нарушении стероидогенеза в яичниках.
Следствием нарушения стероидогенеза при НГЭ является возникновение мелких полипов или базальной гиперплазии эндометрия, которые имели место у 52,9 % обследованных и сочетались с секреторной трансформацией эндометрия [2]. Установленная функциональная неполноценность эндометрия при НГЭ выражалась в задержке секреторной трансформации, отсутствии содружественной реакции желез, нарушении рецепции прогестерона и усилении биологического действия андрогенов на эндометрий, и как следствие — ухудшение условий нидации эмбриона [6]. Гиперпластические процессы эндометрия выявлялись от 15 % [8] до 95,6 % [37] женщин с НГЭ.
Bergqvist А. й а1. выявили снижение экспрессии рецепторов эстрогенов (ИЕ) и рецепторов прогестерона (КР) в эндометриоидной ткани на протяжении цикла [50]. По данным других авторов [73, 79], количество ЯР в лютеиновую фазу цикла было повышенным, однако их функциональная активность была сниженной, что приводило к нарушению гормональной регуляции [3]. ВеИагё А. й а1. также выявили снижение экспрессии ЯЕ и ЯР на протяжении менструального цикла в эпителии эндометриоидной ткани [49], но не в стро-ме, особенно в фолликулярную фазу цикла [50].
Экспрессия ЯЕ и ЯР в эутопическом эндометрии была максимальной в течение преовуляторной фазы как в строме, так и в эпителии. Корреляции между экспрессией молекул адгезии и этих рецепторов не найдено, что, по-видимому, связано с появлением молекул адгезии в эндометрии (кадге-рины и р1-интегрин) в позднюю лютеиновую фазу
цикла, когда они, по мнению Р. J. Van der Linden et al., ответственны за «прилипание» фрагментов эндометрия к перитонеальным клеткам в результате ретроградной менструации [67].
Наиболее полно данные о рецепции половых стероидов при НГЭ представлены R. К. Jones, J. N. Bulmer, которые показали, что экспрессия RE и RP в эутопическом эндометрии у здоровых женщин и больных НГЭ не отличалась [79]. Стро-мальные клетки эндометрия при НГЭ в 60 % экс-прессируют mRNA (матричная рибонуклеиновая кислота) RE-a [93].
Экспрессия RE при НГЭ в эктопическом эндометрии увеличивалась от фолликулярной к лютеиновой фазе цикла, тогда как экспрессия PR в железах снижалась в течение цикла. При этом экспрессия RE в строме и железах была достоверно выше в эктопическом эндометрии, чем в эутопическом эндометрии. Экспрессия RP в строме характеризовалась тенденцией к снижению в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим. Экспрессия эпителиальных RP была повышена в поздней секреторной фазе [73,79].
Хотя пролиферативная активность эпителия желез у здоровых женщин в эутопическом эндометрии снижалась от пролиферативной к секреторной фазе, пролиферативная активность стромы не менялась. Пролиферативная активность эктопического эндометрия не менялась, оставаясь низкой в течение цикла. В фолликулярной и ранней лютеиновой фазах цикла пролиферативная активность эутопического эндометрия была выше, чем в эктопическом, но в позднюю секреторную фазу цикла уровни их были сопоставимы [79].
По экспрессии рецепторов андрогенов эндо-метриоидные очаги не отличались от эутопического эндометрия [3].
Антипролиферативный и дифференцировоч-ный эффекты прогестерона слабо выражены в ткани эндометриоза и в эндометрии женщин с эндометриозом [73]. У этих больных в ткани эндометрия выявлено снижение рецепторов к прогестерону и уменьшение количества фермента 17ß-HSD тип 2 (17Р-гидроксистероид-дегидроге-наза), ответственного за конвертацию эстрадиола в эстрон [64].
Выявлено присутствие ферментного комплекса ароматазы цитохрома Р450 в эндометрии женщин с эндометриозом [56], следствием чего является локальное образование эстрадиола из тестостерона и эстрона из андростендиона [64].
В. Г. Скопичевым и соавт. было обнаружено формирование специфических микроворсинок, препятствующих адгезии, на апикальной поверхности клеток эндометрия под влиянием эстрадиола и редукция их при нарастании уровня прогесте-
рона [32]. Сохранение микроворсинчатого покрова эндометрия, выявленного при НГЭ в позднюю лю-теиновую фазу цикла, препятствует полноценной нидации яйцеклетки [12, 30] и способствует прерыванию беременности в ранние сроки.
Особенности местного иммунитета эндометрия при НГЭ
Ю. С. Анциферова и соавт. высказали мнение, что на формирование и рост эндометриоидных гетеротопий в большей степени влияют иммунологические изменения, происходящие в эндометрии [25].
D. I. Lebovic et al. признают особую роль в этио-патогенезе эндометриоза нарушений процессов апоптоза [83], а именно Fas — Fas Ligand (FasL) опосредованному механизму [70]. Fas -трансмембранная молекула суперсемейства рецепторов факторов некроза опухолей, связываясь со своим лигандом (CD95L), индуцирует апоптоз.
Так, на поверхности стромальных клеток эутопического эндометрия и клеток в очаге эндометриоза выявлена повышенная экспрессия CD95L и сниженная экспрессия Fas-антигена, эти клетки характеризовались повышенной эспрессией mRNA TGF-P-фактора, супрессирующего ци-тотоксическую активность клеток-эффекторов, в том числе CD8+. В очагах эндометриоза снижено количество С08+-лимфоцитов, что с учетом повышенной экспрессии mRNA TGF-P-фактора в клетках очагов эндометриоза является, по-видимому, одним из механизмов формирования эндометриоидных гетеротопий [26]. Эндометриоид-ные очаги характеризовались сниженным уровнем р53 (ген, отвечающий за репарацию ДНК) и повышением уровня bcl-2 (антиапоптотическо-го белка) и уровня остеопротегерина, ответственного за реализацию TRAIL-TRAIL-L опосредованного механизма апоптоза [4, 25, 49, 53].
Снижение чувствительности эндометриоидных клеток к апоптозу приводит к их диссемина-ции и имплантации в эктопических очагах [49].
Эутопический эндометрий у женщин с НГЭ также оказался резистентным к апоптозу [70], несмотря на высокий уровень sFasL (секреторный уровень Fas лиганда) в крови [86] и отличался от эндометрия здоровых женщин [45].
Хемотаксическая активность нейтрофилов и макрофагов эндометрия здоровых женщин была выше в фолликулярную фазу цикла по сравнению с лютеиновой фазой цикла, а у больных с НГЭ этот показатель оставался высоким в обеих фазах цикла.
Не найдено достоверных различий в количестве CD4+-, CD8+-, CD68+-, CD56+-, CD16+-лимфоцитов [19] в эндометрии женщин с НГЭ по сравнению со здоровыми. Однако количество
лимфоцитов CD56+CD38+ и макрофагов CD68+ увеличивалось от ранней к поздней лютеиновой фазепри НГЭ [81].
Б. И. Брагиным было выявлено повышенное количество NK-клеток CD56+ и активированных NK-клеток CD16+CD25+ в эутопическом эндометрии при НГЭ [9].
При эндометриоидных кистах яичников в отличии от ретроцервикального эндометриоза количество NK-клеток CD56+ в эндометрии было выше [3].
Эутопический эндометрий фолликулярной фазы цикла не инвазивен, экспрессия sICAM-1 клетками эндометрия невысока, но может увеличиваться под влиянием INF-y [102].
Эутопический эндометрий при НГЭ характеризуется доминированием Th-I типа, регулятор-ных Т-лимфоцитов CD4+CD25+, усилением продукции ростовых факторов эндометриальными макрофагами, что определяет высокую инвазив-ность и имплантационный потенциал эндометри-альных клеток [25, 110] увеличением количества В-клеток CD20+, активированных клеток, несущих антигены CD20+CD25+, что может обусловить аутоиммунный характер эндометриоза [9].
Инвазия эндометриальных клеток во внеклеточный матрикс опосредуется металлопротеина-зами (ММР), уровень которых регулируется 1Г-1 nTNF-a, причем последний способен снижать экспрессию эндогенного тканевого ингибитора ме-таллопротеиназ (TIMPS), таким образом, увеличение уровня ММР и снижение TIMPS способствуют инвазивному росту эндометриоидных им-плантатов, что подтвердили данные Н. W. Chung et al. [91]. На уровень ММР влияет гемопексин (антиген, несущий сывороточный протеин, который связывает Jacalin). Гемопексин, связываясь с аутоантителами к антигенам внеклеточного мат-рикса у женщин с НГЭ, приводит к дизрегуляции экспрессии ММР и TIMPS в эктопических очагах, способствуя повышению инвазии эндометриоза [112].
Выявлен пониженный уровень IGF-1 в эндометрии [59].
В строме эктопического эндометрия увеличена популяция зрелых Т-лимфоцитов как за счет Т-хелперов, так и за счет специфических цитоток-сических лимфоцитов, также увеличено количество активированных Т-клеток, которые характеризуются повышенной экспрессией молекул адгезии УГА-1 (интегрин alpl), что подтверждает участие лимфоцитов в процессах клеточной регуляции эндометриоидной ткани [110]. Ю. С. Анциферова и соавт. выявили повышенную продукцию TGF-P (трансформирующий фактор роста), основными продуцентами которого являются
лимфоциты ТЬ-Ш типа, подавляющего функцию СТГ в эндометриоидной ткани и тем самым влияющих на жизнеспособность клеток эктопического эндометрия [25].
Повышенная экспрессия Р1 интегрина (СБ29) протеинами внеклеточного матрикса, особенно СТУ (коллаген 4), способствует пролиферации зрелых Т-лимфоцитов, что также влияет на развитие очагов эндометриоза [104].
В нормальном эндометрии под влиянием прогестерона усиливается экспрессия интегрина аурз и остеопонтина (ОРМ), взаимодействие которых приводит к усиленной продукции ЕОР и/или НВ-ЕОЕ У женщин с НГЭ экспрессия аурз интегрина ослаблена, а остеопонтина не нарушена. Эндометрий женщин с эндометриозом дисфункционален, процессы имплантации нарушены [85].
Особенности системного иммунитета при НГЭ
К. БгуПо е! а1. не выявили различий в распределении Т- и В-лимфоцитов в периферической крови в зависимости от степени эндометриоза по классификацииАБ8 [105]. По данным других авторов [16], в периферической крови женщин с НГЭ снижено количество лимфоцитов с маркером СБЗ+, СБ4+, макрофагов СБ14+, Ж-клеток, однако увеличено содержание В-клеток. Б. И. Брагиным не выявлено увеличение в периферической крови содержания В-лимфоцитов, однако отмечено повышение количества Т-хелперов с фенотипом С04+С025+ [9]. По данным С. М. Куата е! а1., количество лимфоцитов с этим фенотипом увеличивается в периферической крови при НГЭ от 1-11 к Ш-1У степени [82].
Количество НЕА-ВЯ+-клеток в периферической крови снижено [9, 23] так же, как и количество лимфоцитов с фенотипом СОЗ+НЕА-ОК+.
Ряд авторов не выявил различий ни в относительном, ни в абсолютном количестве субпопуляции МК-клеток СБ16+ и СБ56+ в крови женщин с НГЭ как между 1-11, Ш-1У степенями заболевания, так и между этими показателями женщин с НГЭ и контролем. При НГЭ одни авторы отмечают снижение числа МК-клеток [105], другие — повышение уровня МК-клеток С016+ [9, 23] в крови.
Однако при нарастании тяжести заболевания (от 1-11 к Ш-1У) отмечалось снижение цитотокси-ческой функции МК-клеток [31, 95], что, по мнению Б. Г Оо81ег1упск е! а1., способствует пролиферации эндометриоидных имплантатов [88].
N. Маеёа е! а1. выявили повышенную экспрессию 1ЫК-клетками крови молекул адгезии 1САМ-1 и С0158а (ЮЯ-ингибитор), что, по их мнению, является фактором риска при эндометриозе
[40, 80], экспрессия адгезионной молекулы С011р на поверхности лимфоцитов снижена [23].
Ряд авторов выявил преобладание ТЬ II типа ответа при оценке параметров иммунитета в периферической крови [62]. Б. И. Брагиным было выявлено увеличение количества Т-хелперов, внутриклеточно экспрессирующих 1Ь-4 как в периферической крови, так и в очагах эндометриоза. При НГЭ значительно снижена индуцированная продукция ^N-7 лимфоцитами периферической крови и повышен уровень индуцированной продукции 1Ь-4 [101].
Уровень в сыворотке вУЕОБ (растворимая форма васкулярного эндотелиального фактора роста) повышен, а уровни зЕОБ-Я (растворимая форма рецептора эпидермального фактора роста), зОМ-СББ, зЮБ-1 и 1Б]Ы-у в не изменены [59, 89]. Повышенное содержание провоспалительных ци-токинов 1Е-6 и ТОТ-а в крови способствует пролиферации эндометриоидных клеток [105].
По данным М. П. Ярмолинской и соавт., у женщин с Ш-1У степенью эндометриоза снижена продукция 1Б№/р и у-стимуляторов цитоток-сической функции МК-клеток, однако, различий между уровнем общего сывороточного интерферона и степенью распространенности процесса не выявлено [31].
Моноциты периферической крови в культуре клеток стимулируют пролиферацию и цитотокси-ческий эффект перитонеальных макрофагов при НГЭ [60]. Отмечено повышение уровня спонтанной бактерицидности и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при НГЭ [23].
Иммунологические показатели перитонеальной жидкости при НГЭ
Продуцируемый перитонеальными макрофагами 1Е-1 является основным индуктором экспрессии гена КАКТЕБ эндометриальными стромальными клетками, что способствует их распространению и миграции моноцитов в ПЭ [52].
Перитонеальный эндометриоз характеризуется повышенной миграцией макрофагов С014+, которые составляют 70 % клеточной популяции, тогда как в норме соотношение макрофаги / лимфоциты составляет 4:1 [65], как следствие повышается стимуляция активности МК-клеток [36]. Экспрессия молекулы адгезии 1САМ-1 перитонеальными макрофагами снижена [40], что позволяет им поддерживать толерантность к имп-лантационной ткани в перитонеальной полости. У здоровых женщин перитонеальные макрофаги подавляют пролиферацию эндометриальных клеток. С увеличением степени заболевания наблюдается стимуляция пролиферативной и снижение цитотоксической и регуляторной функций
макрофагов, что рассматривается Г Б. Н. Еуеге как одна из причин развития эндометриоза [66], которая контролируется уровнем простагланди-нов [60].
Внедрение эндометриального имплантата сопровождается активацией (повышение экспрессии КАКТЕБ), пролиферацией, секрецией Т-лимфоцитами цитокинов, МСР-1 (моноцит-хе-мотаксический протеин 1), уровень которого при НГЭ в ПЭ повышен. Продуцируемые цитокины обуславливают процессы апоптоза, ангиогене-за, хемотаксис, связываясь с рецепторами ССЯ5 и ССЯ2, экспрессированными на Т- и В-клетках, участвуют в воспалительных реакциях [43].
Независимо от степени эндометриоза содержание активированных С08+- и С04+-лимфоцитов в ПЭ снижено [105]. В ПЭ увеличено количество Т-лимфоцитов, ТСЯ которых представлен у8-це-пями, лимфоцитов СБ71+, снижено количество наивных и увеличено количество коммитирован-ных С08+-лимфоцитов [38].
Экспрессия молекулы 1САМ-1 на МК-клетках с фенотипом СБ16+ в ПЭ повышена [40].
При НГЭ и бесплодии в ПЭ было выявлено повышенное содержание С056+-, активированных МК-клеток С016+, клеток, экспрессирующих СОНЬ молекулу (рецептор комплемента СЯЗ) и увеличение пула аутореактивных лимфоцитов с фенотипом С020+С05+, ответственных за продукцию аутоантител, в том числе антиэндо-метриальных и антиспермальных. По-видимому, активация локальных гуморальных реакций лежит в основе нарушения фертильности у женщин с НГЭ [16, 38].
В ПЭ женщин с эндометриозом превалируют ТЪ-11 типа, ответственные за продукцию 1Е-4 и 1Е-10, что сочетается с супрессией ТЬ-1 типа (синтезирующих 1БМ-у и 1Е-2) [62] и, как следствие, снижение цитотоксичности Т-, МК-клеток, более выраженное при эндометриозе Ш-1У степени — благоприятные условия имплантации эндометриоидных клеток в перитонеум [74]. Усиление ТЬ-И типа приводит также к повышенной продукции как 1Е-4, так и 1Е-6 [39], обеспечивающих гуморальную составляющую иммунного ответа.
Распространенность эндометриоза связана с увеличением склеротических процессов и пролиферации эндотелия сосудов как внутри, так и вокруг очагов [98], обусловлена повышенным уровнем в ПЭ ТОБ-а и Р- (трансформирующий фактор роста альфа и бэта), ангиотензина, Т№-а и БОБ (фактора роста фибробластов), ЮБ-1, обеспечивающих превалирование процессов пролиферации над апоптозом эндометриоидных клеток [84]. В фиброзных элементах перитоне-
альных спаек отмечается повышенная экспрессия IGF-II [14, 58].
У женщин с III-IV степенью эндометриоза на уровень хемокина IP-10 (protein-10- CXCL 10), обладающего антиангиогенной активностью и нивелирующего активность IL-8 и FGF, влияет, снижая его, IFN-y, продукция которого выше у женщин с I—II степенью эндометриоза, что обуславливает дальнейшее прогрессирование заболевания [54].
Медиаторы межклеточных взаимодействий — цитокины синтезируются не только перитоне-альными макрофагами, лимфоцитами, но и эктопическими эндометриальными имплантатами и мезотелиальными клетками перитонеума [106], продуцируемые ими TNF-a и IL-1 стимулируют синтез хемокина IL-8 — промотора ангиогенеза и RANTES [42]. О. N. Richter et al., подчеркивая роль TNF-a в патогенезе эндометриоза, предлагают этот цитокин использовать в качестве маркера активности и степени эндометриоза [107]. Продуцентами высоких уровней TNF-a также являются клетки гранулезы при НГЭ, к числу эффектов которого относятся стимуляция адгезии и пролиферации эндометриальных клеток, усиление экспрессии металлопротеаз. TNF-a, по данным Р. Vigano, цитотоксичен для гамет [108] и как IL-1, повреждая ооцит, способствует бесплодию [87]. Наблюдаемый при НГЭ высокий уровень 1Г-1 в ПЭ, стимулируя синтез простагландинов, пролиферацию фибробластов, накопления коллагена и образования фибрина, способствует образованию спаек и развитию фиброза [20].
В ПЭ повышены уровни 1Г-18 [113], IL-12 при III-IV степенях НГЭ. IL-12 секретируется Th-I типа и активирует цитотоксичность NK-клеток [74]. Уровень 1Г-13, секретируемого Th-II типа, снижается с прогрессированием заболевания [57].
При бесплодии и НГЭ в ПЭ отмечен высокий уровень sFasL, способного запустить в апоптоз клетки, экспрессирующие Fas-антиген [86]. В эн-дометриоидных очагах яичников интенсивность апоптоза в строме выше, чем в железах. Уровень bcl-2 повышен в эпителиальных клетках желез. Экспрессия маркеров апоптоза bcl-2 и Ьах в эн-дометриоидных очагах яичников не зависит от фазы цикла и степени эндометриоза [44]. Белки семейства bcl-2 ингибируют апоптоз, а Ьах — активируют. В ПЭ уровень эстрадиола у больных с НГЭ (эндометриоидные кисты яичников) в середине лютеиновой фазы цикла в три раза выше, чем в овуляторной фазе [3]. Уровень прогестерона в ПЭ в лютеиновой фазе цикла снижен, что обусловлено сниженной прогестерон-секретирующей активностью желтого тела. У здоровых женщин
концентрация прогестерона в ПЭ высокая, что препятствует выживанию, имплантации и пролиферации клеток эндометрия.
В ПЭ выявлено повышение уровня простагландинов F2a и Е2, ухудшающих перистальтику и транспортную функцию маточных труб, что способствует нарушению сократительной деятельности маточных труб при их проходимости [6].
Высокие уровни IL-6 и IL-6R в ПЭ у женщин с эндометриозом способствуют бесплодию, так как взаимодействие комплекса IL-б/ IL-6R с gpl30 (субъединицы рецептора IL-6P), экспрессируе-мого сперматозоидами, нарушает подвижность спермы [39].
Наиболее высокий уровень лептина — стимулятора пролиферативных и ангиогенных процессов при эндометриозе, обнаружен в ПЭ женщин I-II степени НГЭ [77].
Имплантаты эндометриоза
Увеличение уровня эстрогенов может происходить в результате конверсии андрогенов, обусловленной повышенной экспрессией mRNA ароматазы в очагах эндометриоза, на уровень которой кроме простагландина PGE2 [94], влияют IL-1, IL-6 и TNF-a [112], продуцируемые пери-тонеальными макрофагами, активированными продуктами метаболизма, образующимися при циклической трансформации очагов эндометриоза или аутоантителами к антигенам эндометрио-идных клеток [6, 112]. Результатом повышенной экспрессии mRNA ароматазы является превращение Т в Е2, на уровень которого также влияет сниженная продукция как прогестерона, так и 17Р-гидроксистероид дегидрогеназы (17P-HSD), т. е. при нарастании НГЭ имеет место ФСГ-неза-висимая продукция эстрадиола [18].
Антиэндометриальные аутоантитела (АЕА) в крови при НГЭ выявлены у 83 % больных [3], при этом уровень антител и тяжесть заболевания не коррелировали, также АЕА выявлялись в сыворотке здоровых женщин [3]. Несмотря на отсутствие различий в уровне этих антител, авторы предполагают, что АЕА препятствуют имплантации и раннему эмбриогенезу.
A. Iborra et al. выявили АЕА у 45,4 % женщин с III степенью эндометриоза, которые не реагировали с антигенами гамет (ооцит или сперматозоид), при этом у 8,7 % выявлялись антиспермаль-ные антитела (ASA), у 10,9 % — антитела к zona pellucida (AZPA) [47].
Перитонеальные клетки и яичниковые эндометриоидные имплантаты характеризуются высокими экспрессией mRNA ICAM-1 и уровнем sICAM-1 [102].
Экспрессию молекул адгезии эндометриаль-ных клеток повышает TNF-a, продуцируемый самими эндометриальными клетками [51], IL-8, влияющий на адгезию их к фибронектину, экспрессию mRNAKOToporo повышает TNF-a, так же, как и IL-6, стимулирующий пролиферацию эндо-метриальных стромальных клеток [106].
Распространенность эндометриоза характеризуется более высоким уровнем продукции IL-2, IL-6, IGF-1 и VEGF в очагах эндометриоза, но значительно более низкой продукцией эндомет-риоидными клетками IL-1 и TGF-P [34].
В очагах эндометриоза количество макрофагов, Т- и В-, NK-клеток CD56+ сопоставимо с эутопи-ческим эндометрием, но количество NK-клеток CD16+ было значимо выше. Вариации, связанные с менструальным циклом, в очагах менее выражены [3]. В эндометриоидных имплантатах, независимо от тяжести НГЭ, количество CTL снижено [9].
Как правило, это сочеталось с увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации CD25+ и HLA-DR+, лимфоцитов, экспрессирующих внутриклеточно IL-4, при низком содержании лимфоцитов, экспрессирующих внутриклеточно IFN-y. В очагах НГЭ повышены не только уровни В- (CD20+) и В1- лимфоцитов (CD20+CD5+), но и активированных В-клеток с фенотипом CD20+CD25+ и CD20+HLA-DR+.
Предполагается, что NK-клетки при эндомет-риозе могут осуществлять аутоагрессию по отношению к эпителию эндометрия матки, в том числе в месте имплантации трофобласта, при этом механизм аутоагрессии может быть опосредован взаимодействием комплекса антиген-антитело и CD16, являющегося низкоаффинным рецептором для Fc-фрагмента аутоантител [103].
В строме эктопического эндометрия увеличено количество NK-клеток (CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD25+) [9].
В очагах эндометриоза обнаружена популяция T-NK-KneTOK(CD3+CD16+CD56+), характеризующаяся значимыми цитотоксическим и регулятор-ным потенциалом, эти клетки способны продуцировать как IL-4, так и IL-10, играющие важную роль в регуляции аутоиммунитета [109].
Особая популяция NK-клеток способна осуществлять цитотоксическую функцию в отношении аутологичных дендритных клеток (DCs), ответственных за презентацию эндо- (ауто)анти-генов аутореактивным клонам Т-лимфоцитов. В этом случае NK-клетки участвуют в элиминации аутологичных DCs, препятствуя аутоагрессии. Несостоятельность NK-клеток в выполнении этой функции является одной из причин развития эндометриоза, а иммунный ответ носит аутоиммунный характер [90].
Ослабление иммунного надзора при эндометриозе
Лимфоциты взаимодействуют с эндометриальными клетками через экспрессированную на их поверхности молекулу (лимфоцит-функ-
ционально-ассоциированный антиген 1), связывающуюся с 1САМ-1 (межклеточной молекулой ад-гезии-1). Растворимая форма 1САМ-1 (81САМ-1) секретируется как эктопическими, так и эутопи-ческими эндометриальными клетками и может соединяться с ГБА-1. Комплекс 81САМ-1/ГРА-1 способствует нарушению распознавания эндомет-риальных клеток лимфоцитами и предотвращает последующую NK-клeтoчнyю цитотоксичность [68]. 1Г-6, секретируемый эндометриоидными клетками, совместно с регулирует продук-
цию макрофагами 81САМ-1 у женщин с эндомет-риозом [69]. В результате повышенной секреции 81САМ-1 нарушается контакт эндометриоидных фрагментов с лимфоцитами, что помогает им уклониться от иммунного надзора, обуславливает их выживание и имплантацию.
Диагностика и терапия эндометриоза
Ведущий метод диагностики эндометриоидных поражений — лапароскопия. При диагностике эндометриоза яичников чувствительность метода составляет 97 %, при поражении брюшины — 100 %. Лапароскопию выполняют с целью разделения спаек, коагуляции очагов эндометриоза, удаления ретроцервикального эндометриоза или эндометриоидных кист яичников. Для «выпаривания» эндометриоидных очагов используют С02-неодимовый лазер и электрическую энергию, что позволяет производить селективное разрушение видимых очагов без повреждения окружающей ткани. Вапаризация очагов эндометриоза может стать альтернативой в лечении эндометриоза 1-11 степени. Техника бескровна, обеспечивает высокую точность при минимальной глубине разреза.
Биомаркеры, такие как аутоантитела к эндометрию, тИ^А ароматазы Р450 [82], цитокины, определяемые в процессе заболевания, могут быть использованы в нехирургической диагностике эндометриоза.
Онкомаркер СА-125 является основным маркером, используемым для диагностики и контроля поздних степеней эндометриоза, диагностическая точность в идентификации ранних степеней СА-125 ограничена [48].
По мнению М. А. Bedаiwy ^ а1. [48] у женщин с эндометриозом выявлен повышенный уровень 1Б-6 в сыворотке крови и ТОТ-а в перитонеальной жидкости. По мнению авторов эти два показателя являются информативными при эндометриозе.
Оперативное лечение может приводить к иммуносупрессии: к снижению количества нейтрофилов и моноцитов, их поглотительной и переваривающей способности. В ранний послеоперационный период снижается экспрессия HLA-II класса на моноцитах/макрофагах, как следствие нарушается антиген-презентирующая функция этих клеток. Наблюдается уменьшение общего количества лимфоцитов, при этом соотношение CD4+/CD8+ сохраняется, снижается функциональная активность Т-лимфоцитов — способность продуцировать ростовой фактор IL-2 и рецептор этого цитокина (CD25), усиливается шеддинг (сбрасывание) IL-2R с поверхности активированных Т-лимфоцитов с маркерами HLA-DR. Изменение показателей гуморального звена заключается в понижении уровня всех классов иммуноглобулинов (G, А, М). Супрессия звеньев иммунной системы, ответственных за специфический иммунный ответ, продолжается от 7 до 28 дней, наиболее выраженные изменения наблюдаются на 2-й день после операции [17], однако неспецифическая иммунная защита страдает меньше, так, по данным J. Hirata et al. [63], у женщин с эндометриозом после оперативного лечения активность NK-клеток периферической крови повышается.
Лапароскопическая операция наиболее эффективна при эндометриозе брюшины и поверхностном эндометриозе яичников. При глубоких поражениях с вовлечением соседних органов симптомы быстро появляются вновь (в 68 % случаев через 2-5 лет имеет место рецидив эндометрио-за). Эффективность терапии бесплодия при эндометриозе колеблется от 40 до 65 % [22].
С целью подавления секреции эстрадиола яичниками в первые месяцы после операции назначаются лекарственные препараты. В настоящее время используются препараты нескольких классов: аналоги гонадотропных гормонов, антигестагены, антигонадотропные препараты и прогестагены.
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов (GnRH) эффективнее других препаратов предотвращают рецидивы заболевания. Применяется 6 препаратов агонистов GnRH: декапептиды — нафарелин, трипторелин, гозорелин и нонапеп-тиды — бузерелин, лейпролерин, гисторелин. После первоначальной фазы активации гипофиза (7-10-й день) наступает его десенситизация, что сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением стимуляции яичников. Уровень эстрогенов, тестостерона и прогестерона резко снижаются, происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов. Через 3-6 месяцев после окончания терапии у 60,3 % больных восстанавливается овуляторная функция яичников,
в 27,9 % наступает беременность [28]. Из-за риска возникновения остеопороза свыше 6 месяцев терапия a-GnRH не используется.
Экспрессия ингибирующего киллерного рецептора CD158a HaNK-клетках CD16+ не снижается после комбинированной терапии: хирургической лапароскопии и a-GnRH, что можно рассматривать как фактор риска развития эндометриоза и его рецидивов после терапии [80]. Послетерапии a-GnRH цитотоксичность NK-клеток у женщин с эндометриозом остается сниженной [111], по данным Л. В. Адамян и соавт. — повышенной [3].
Терапия a-GnRH приводит к гипоэстрогене-мии, которая сопровождается снижением экспрессии mRNA ароматазы цитохрома Р450 в эутопи-ческом эндометрии у женщин с эндометриозом, однако, Н. Ishihara et al. не выявили изменения количественного содержания ароматазы [72].
Терапия a-GnRH в течение 4-х месяцев приводила к стойкой гипоэстрогенемии, которая сопровождалась изменениями количества циркулирующих иммунокомпетентных клеток, их проли-феративной функции, а также цитотоксической активности NK-клеток, наблюдаемые явления отличались стабильностью в период от 6 до 10 месяцев [99].
Результатом действия a-GnRH является усиление процессов апоптоза в эндометрии и снижение продукции цитокинов: IL-ip и VEGF [105].
Даназол — изоксазоловое производное синтетического стероида 17-а-этинилтестостерона, агонист рецепторов тестостерона, в отношении рецепторов прогестерона действует и как антагонист, и как агонист рецепторов глюкокортико-идов. Даназол вызывает снижение выброса го-надотропин-рилизинг-гормона, ингибирует все шесть ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов, в том числе: 3P-HSD (ЗР-гидроксистероид дегидрогеназу), 17-P-HSD (17Р-гидроксистероид дегидрогеназу), Р450с17 (17,21-лиазу), Р450с21 (21р-гидроксилазу), Р450с11 (lip-гидроксилазу). Соединяясь со сте-роидсвязывающим глобулином (SHBG), вытесняет тестостерон, чем способствует снижению уровня SHBG, за счет этого эффекта даназол снижает экспрессию mRNA ароматазы цитохрома Р450 в эутопическом эндометрии [72], но не ингибирует ароматазу (P450scc — эстрогенсинтета-зу), увеличивает концентрацию свободного тестостерона. Являясь агонистом глюкокортикоидов, даназол способен подавлять аутоиммунные процессы [82]. Побочные эффекты — анаболические и андрогенные. Отмечено снижение уровня ли-попротеинов высокой плотности в крови на 25 %, повышается уровень в крови липопротеинов низкой плотности на 20 %.
Иммунологические эффекты даназола были изучены у женщин с эндометриозом и включали понижение в крови иммуноглобулинов, снижение аутоантител против различных фосфолипидных антигенов, снижение уровня СЗ-компонента комплемента и повышение уровня С4 [61], понижение уровня СА-125 в плазме крови.
Даназол подавляет пролиферативный ответ периферических лимфоцитов на ФГА (фитогема-глютинин) в культуре, но не влияет на макрофаг-зависимую активацию В-лимфоцитов [76]. Даназол дозозависимо подавляет продукцию 1Ь-1 и Т№-а моноцитами и ингибирует макрофаг-мо-ноцит-обусловленную цитотоксичность клеток-эффекторов в отношении клеток-мишеней у женщин с 1-11 степенями эндометриоза [92]. Даназол снижает уровень зУЕОБ и повышает содержание вЕОР-Я [89] и цитотоксичность МК-клеток [3].
Антагонисты прогестерона — мифепристон и модулятор рецепторов прогестерона — азопри-снил [46]. Длительное применение антагонистов рецепторов прогестерона приводит к значительному блокированию всех прогестерон-зависимых эффектов, включая регуляцию экспрессии ЕЯ, РЯ и АЯ и супрессию секреторной функции желез, и эстроген-зависимой пролиферации и рост эн-дометриальных клеток. Этот эндометриальный антипролиферативный эффект является основой в клиническом использовании антагонистов рецепторов прогестерона. Уровень сывороточного эстрадиола остается на уровне ранней-средней фолликулярной фазы [100], что позволяет использовать модуляторы рецепторов прогестерона без побочных действий — гипоэстрогенемии и потери костной массы.
Антипрогестин Яи 486 (мифепристон) обладает как функцией чисто прогестеронового антагониста, так и модулятора рецепторов прогестерона, что характеризует его как смешанного агонис-та — антагониста. Мифепристон обладает контрацептивным потенциалом, подавляя развитие фолликула, блокируя повышение ЛГ и замедляя эндометриальное созревание [100]. N. №гуекаг е! а1. выявили индуцированную мифепристоном повышенную экспрессию АЯ в железах и строме эндометрия, с чем связывают антипролиферативный эффект Яи 486.
Азоприснил — оригинальный селективный модулятор стероидных рецепторов.
Его главный метаболит — 1912 характеризуется высокой степенью гомологии с РЯ, имеет свойства агониста и антагониста. Азоприснил характеризуется высокой рецепцией и тканевой чувствительностью, незначительной (умеренной) аффинностью для глюкокортикоидного рецептора (ОЯ), низкой аффинностью для андрогенного
рецептора (АЯ) и не связывается с рецепторами эстрогенов и минералкортикоидов. У самцов мышей, азоприснил показал слабые андрогенные и антиандрогенные свойства. Выявлен дозозави-симый эффект супрессии эстрогенов [46].
Гестринон (неместран) — производное 19-нор-стерона, обладает не только антипрогестерон-ным, но и проандрогенным, антигонадотропным, а значит, и антиэстрогенными свойствами. Снижает преовуляторные пики ЛГ и ФСГ, способствуя понижению уровня эстрадиола до 50 %, прогестерона до 70 %, что приводит к прогрессирующей атрофии эндометрия. Гестринон, связывая рецепторы прогестерона, оказывает выраженное антипрогестероновое действие, подавляя секрецию эндометрия. Гестринон снижает уровень стероидсвязывающего глобулина (БНВО) и тиреоидсвязывающего глобулина, что способствует снижению уровней Т и Т4 в крови, уровень свободных фракций гормонов остается неизменным. Гестринон, являясь агонистом андрогено-вых рецепторов, обладает анаболическим и анд-рогенным эффектами, потенциально атерогенен: снижается уровень липопротеинов высокой плотности в крови на 40 %, и повышается уровень в крови липопротеинов низкой плотности на13 %.
Прогестины, неоднородная группа соединений, производные как 17а-гидроксипрогестерона (медроксипрогестерона ацетат (МПА) и окси-прогестерон), так и 19-нортестостерона (норэти-нодрел, норэтистерон (норколут), линестренол (оргаметрил), дидрогестерон (дуфастон), каждое из которых отличается от прогестерона активностью. Препараты оказывают разнонаправленное действие на эндометрий: строма резко васкуля-ризируется, становится отечной и приобретает признаки децидуальной трансформации; железы атрофируются и теряют секреторную способность, при этом при электронной микроскопии структурных признаков функциональной активности клеточных элементов не обнаружено [15]. Прогестины подавляют секрецию ЛГ, в меньшей степени ФСГ [27], проявляют минимальную эст-рогенную, андрогенную и анаболическую активность. Прогестины снижают внутриклеточный уровень эстрадиола за счет повышения 17-Р-Н80, а значит метаболизма эстрадиола в эстрон; снижают уровень БНВО, способствуя повышению свободного тестостерона в крови. При лечении прогестинами не наблюдается снижения уровня рецепторов эстрогенов [21]. Ни один синтетический прогестаген (кроме дроспиренона) не обладает антиальдостероновым эффектом. Особенностями действия прогестинов является: избыток массы тела с перераспределением жировой ткани; нарушение карбогидратного метаболизма
(инсулинорезистентность); увеличение сосудистой резистентности (|АД); нарушение липидного обмена. Основное применение прогестинов: терапия НЛФ, лечение гиперпластических процессов эндометрия, заместительная гормональная терапия и гормональная контрацепция.
Клиническая эффективность комбинированных эстроген-гестагенных ОК в отношении симптомов заболевания НГЭ, особенно при распространенных степенях поражения, низкая [89].
К. В. Краснопольская и соавт. предложили и используют на этапе индуцируемой а-ОпЯН десентизации гипофиза до начала использования гонадотропинов, для подавления базальной «автономной» продукции эстрадиола, ингибитор ароматазы в программе ЭКО аримидекс [18].
Ни один препарат не ликвидирует морфологического субстрата эндометриоза, а лишь оказывает опосредованное влияние на него. Выявлено отсутствие достоверных корреляций между любыми эндометриоидными имплантатами и сопутствующим лечением [78].
Терапия эндометриоза ограничена побочными эффектами и частыми рецидивами. Комбинированная терапия (операция и 6 месячный курс гормон-модулирующей терапии) приводила у женщин с НГЭ к повышению в периферической крови количества активированных и неактивированных как ТЬ-хелперов, так и специфических цитотоксических лимфоцитов, а также ЯК-клеток СБ16+ и СБ56+ [3] и усилению индуцированной секреции ШЯ-у [101].
В перитонеальной жидкости отмечалось повышение количества ЯК- клеток СБ16+ и СБ56+, клеток, экспрессирующих молекулы адгезии С018+, макрофагов СБ14+ и В-лимфоцитов С019+.
В эндометрии повышалось содержание ЯК- клеток СБ56+ [3].
После комбинированной хирургической и фармакологической терапии наблюдалось снижение продукции 1Г-4, в ответ на стимуляцию СопА (сопкапауаНпе А), уровни цитокинов 1Г-2, 1Г-10 и 1Г-12 в сыворотке не менялись [101].
Частота восстановления репродуктивной функции при статистическом анализе после моно-и комбинированной терапии, в состав которой входили различные гормональные препараты, колебалась от 26,7 до 40 %.
Использование циклоферона усиливало ци-тотоксическую активность ЯК-клеток и продукцию ШЯа/р у пациентов с I, II и III степенью НГЭ [31].
Использование рекомбинантных препаратов человеческого Т№-а -связывающего протеина-1 (г-ЬТВР-1) и растворимой формы рецептора Т№-а
типа-1 при экспериментальном эндометриозе приводило к регрессу перитонеальных очагов эндометриоза на 62 % [108].
Пентоксифиллин редуцировал рост эндомет-риоидных имплантатов без индукции гипоэстро-генемии [74].
В перспективе в терапии эндометриоза могут быть использованы цитокины, металлопроте-иназы, адгезионные молекулы и факторы роста [55, 74], но их применение требует дальнейшего изучения.
НГЭ — заболевание, приводящее к нарушению фертильности у женщин репродуктивного возраста, характеризующееся нарушением продукции половых стероидов и экспрессии их рецепторов в эндометрии, что обуславливает его морфофункциональную неполноценность, в патогенезе которого участвуют иммунологические механизмы с вовлечением различных звеньев иммунитета на системном и местном (локальном) уровне, нередко приобретающие аутоиммунный характер, что обуславливает использование иммунологических маркеров в качестве дополнительных информативных методов диагностики и включение в комплексную терапию заболевания иммуномодуляторов.
Литература
1. АбашоваЕ. ЯНаружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: автореф. дис. ... канд.мед.наук. — СПб., 1999. — 23 с.
2. АдамянЛ. В. Репродуктивная функция у больных эндометриоидными кистами яичников до и после лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1977. — 22 с.
3. АдамянЛ. В. Эндометриозы / Адамян Л. В., Кулаков В. И. — М.: Медицина, 1998. — 320 с.
4. АнцифероваЮ. С. Регуляция экспрессии FAS и FASL молекул эндометриальными стромальными клетками при эндометриозе /Анциферова Ю. С., Сотникова Н. Ю., Посисее-ва Л. В., Богатова И. К. // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3-5. — С. 373.
Б. Баскаков В. П. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе / Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. — СПб., 1998. — 33 с.
6. Баскаков В. П. Состояние репродуктивной функции женщины при эндометриозе / Баскаков В. П. // Проблемы репродукции. — 1995. — №2. — С. 15-18.
7. Баскаков В. П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. — СПб., 2002. — 452 с.
8. БоровковаЛ. В. Репродуктивная функция у больных с гени-тальнымэндометриозом: автореф. дис.... д-рамед. наук.— М., 2004. — 34 с.
9. Брагин Б. .^.Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов и активация Т-хелперов на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста при раз-
личных формах генитального эндометриоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Иваново, 2004. — 19 с.
10. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Вихляева Е. М. — М., 2004.
11. Воробьева О. А. Особенности оплодотворения ооцитов и развитие эмбрионов в культуре у женщин с недостаточностью яичников / Воробьева О. А., Кирсанов А. А., По-тин В. В. // Проблемы репродукции. — 1999. — № 4. — С.17-21.
12. Горбушин С. М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели: дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1998. — 153 с.
13. ДамировМ. М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение / Дамиров М. М. — М., Тверь: Триада, 2002. — 294 с.
14. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза / Бурлеев В. А., Волков Н. И., Стыгар Д. А. [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. —1999— №1. — С. 51-57.
15. Калашникова Е. П. Изменения, обусловленные экзогенными гормонами и внутриматочными контрацептивами / Калашникова Е. П. // Хмельницкий О. К. Патоморфоло-гическая диагностика гинекологических заболеваний: Руководство / Хмельницкий О. К. — СПб.: Сотис, 1994.— С. 169-185.
16. Качалина Т. С. Состояние клеточного иммунитета при наружном генитальном эндометриозе / Качалина Т. С., Бо-ровкова Л. В., Учайкина В. Д., Китаева Е. В. // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». — М., 2001. — С. 363.
17. Корсакова М. И. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургической инфекции / Корсанова М. И., Юдина Т. И., Пине-гин Б. В. // Мед. иммунология. — 1999. — Т. 1, № 1-2. — С. 119-132.
18. КраснопольскаяК. В. Использование ингибиторов аромата-зы в программе ЭКО у пациенток с тяжелым перитоне-альным эндометриозом / Краснопольская К. В., Калугина А. С. // Современные подходы к лечению бесплодия: сб. науч. трудов. — Екатеринбург, 2002. — С. 87-88.
19. Кулаков В. ЯИммунокомпетентные клетки в эндометрии пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом /Кулаков В. И., Волков Н. И., Беспалова Ж. В. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2003. — Вып. 4. — С. 12-16.
20. Махмудова Г. М. Роль некоторых факторов перитонеальной жидкости в патогенезе эндометриоза / Махмудова Г. М., Попов А. В. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. — Т. 4, № 2. — С. 27-30.
21. Моисеенко В. М. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тю-ляндин С. А. — СПб.: Грифон, 1997. — 255 с.
22. Назаренко Т. А. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия у женщин / Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Перминова С. Г. // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 6. — С.323-325.
23. Особенности популяционного состава и функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферичес-
кой крови у женщин с различными формами эндометриоза / Сотникова Н. Ю., Посисеева Л. В., Анциферова Ю. С. [и др.] //Акуш. и гин. — 1999. — №6,— С. 33-36.
24. Радецкая Л. Е. Аутоиммунные механизмы патогенеза эндометриоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Минск, 1988. — 17 с.
25. Роль иммунных механизмов в развитии эндометриоид-ных очагов различной локализации / Анциферова Ю. С., Сотникова Н. Ю., Посисеева Л. В. [и др.] // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, № 2-3. — С. 180-181.
26. Роль локальных иммунных нарушений в формировании очагов эндометриоза/АнцифероваЮ. С., Сотникова Н. Ю.: Посисеева Л. В. [и др.] // Russian Journal of immunology. — 2005. — Vol. 9, Suppl. 2. — P. 187-188.
27. Романовский О. Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде / Романовский О. Ю. // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 6. — С. 296-302.
28. Рулев В. В. Агонист гонадотропин-рилизинг гормона (Бу-серелина ацетат) в терапии нормогонадотропной недостаточности яичников / Рулев В. В., Абашова Е. И. // Клиническая эндокринология — достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения проф. Д. Я. Шурыгина. — СПб., 2003. — С. 342.
29. Савицкий Г. А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: новые аспекты патогенеза/Савицкий Г. А., Горбушин С. М., Скопичев В. Г. // Вестник акуш. и гинек. — 1997. — № 4. — С. 32.
30. Савицкий Г. А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клинико-морфологическиеисследования)/СавицкийГ.А., Горбушин С. М. — СПб., 2002. — 176 с.
31. Система интерферонов и цитотоксических клеток в регуляции пролиферативных процессов при эндометриозе / Ярмолинская М. И., Григорьева В. В., Аникин В. Б. [и др.] // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3-5. — С. 394-395.
32. Скопичев В. /".Морфологические характеристики эндометрия женщин при эндометриозе / Скопичев В. Г., Савицкий Г. А., Горбушин С. М.//Морфология, — 1998, — №6,— С. 67-73.
33. СоколовЯД.Нарушениебалансацитокиновпри наружном генитальном эндометриозе / Соколов И. Д., Павлов О. В., Солодовникова Н. Г., Сельков С. А. // Russian Journal of immunology. — 2005. — Vol. 9, Suppl. 2. — P. 73-78.
34. СолодовниковаН.ГМсспецов&те'т vitro особенностей секреции цитокинов при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ)/СолодовниковаН. Г., Павлов О. В., Сельков С. А., Ниаури Д. А. // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3-5. — С. 390.
35. Старцева Н. В. Дифференцированная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-имму-нологических аспектов: дис. ... д-ра мед.наук. — Пермь, 1994. — 288 с.
36. СтрижаковА. ^.Клиническое значение цитокинов перитонеальной жидкости в патогенезе перитонеального эндометриоза / Стрижаков А. Н., Дрампян А. Ф., Акопов С. Н.,
Бонто Ж. // Материалы Международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. — М., 1996. — С. 55-57.
37. Туляганов Т. Э. Комплексная диагностика и лечение женщин с бесплодием при поликистозе яичников и его сочетании с «малыми» формами эндометриоза: автореф. дис. ... д-ра мед.наук. — Ташкент, 1994. — 33 с.
38. Шишков Д. Н. Характер локального иммунного ответа у женщин с бесплодием при наружном генитальном эндомет-риозе / Шишков Д. Н., Посисеева Л. В., Сотникова Н. Ю., Анциферова Ю. С. // Russian Journal of immunology. — 2005. — Vol. 9, Suppl. 2. — C. 213-214.
39. A combination of interleukin-6 and its soluble receptor impairs sperm motility: implication in infertility associated with endometriosis/YoshidaS., HaradaT., IwabeT. [et al.]//Hum. Reprod.-2004.-Vol. 19, N8. — P. 1821-1825.
40. Aberrant expression of intercellular adhesion molecule-1 and killer inhibitory receptors induces immune tolerance in women with pelvic endometriosis / Maeda N., Izumiya C., Oguri H. [et al.] // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77, N4. — P. 679-683.
41. Akoum A. Estradiol and lnterleukin-16 Exert a Synergistic Stimulatory Effect on the Expression of the Chemokine Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed, and Secreted in endometriotic /Akoum A., Lemay A., Maheux R. // Cells. J. Clin. Endocrinol and Metabolism. — 2002. — Vol. 87, N 12. — P. 5785-5792.
42. Altman G. B. RANTES production by cultured primate endometrial epithelial cell / Altman G. В., Gown A. M., Luch-tel D. L., Baker C. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol.42.-P. 168-174.
43. Analysis of the involvement of CCR5-Delta32 and CCR2-V64I variants in the development of endometriosis / Antinolo G., Fernandez R. M., Noval J. A. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10, N3. — P. 155-157.
44. Apoptosis and differential expression of apoptosis-related proteins in endometriotic glandular and stromal cells / Goumenou A. G., Matalliotakis I. M., Tzardi M. [et al.] //J. Soc. Gynecol. Investig.-2004.-Vol. 11, N5.-P.318-322.
45. Apoptosis in human endometrium and endometriosis / HaradaT., Kaponis A., IwabeT. [et al.] //Hum. Reprod. Update. — 2004. — Vol. 10.N1. — P. 29-38.
46. Asoprisnil (J867): a selective progesterone receptor modulator for gynecological therapy / DeManno D., Elger W., Garg R. [et al.] // Steroids. — 2003. — Vol. 68, N 10-13. — P. 10191032.
47. Autoimmune response in women with endometriosis/ Iborra A., Palacio J. R., Ulcova-Gallova Z. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2000. — Vol. 44, N4. — P. 236-241.
48. Bedaiwy M. A. Laboratory testing for endometriosis / Bedai-wy M. A., Falcone T. // Clin Chim Acta. — 2004. — Vol. 340, N. 1-2. — P. 41-56.
49. Beliard A. Reduction of apoptosis and proliferation in endometriosis/Beliard A., Noel A., Foidart J. M.//Fertil.Steril.— 2004. — Vol. 82, N 1. — P. 80-85.
50. Bergqvist A. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison of
different cycle phases and ages / Bergqvist A., Ferno M. // Hum. Reprod. — 1993. — Vol. 8. — P. 2211-2217.
51. Berkkanoglu M. Immunology and endometriosis / Berkkanog-lu M., Termeer C., Schmidt R. E., Brocker E. B. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2003. — Vol. 50. — P. 48-59.
52. Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial stromal cells and peritoneal fluid / Hornung D., Bentzien F., Wallwiener D. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. —
2001. — Vol. 7,N2. — P. 163-168.
53. Concentration of osteoprotegerin (OPG) in peritoneal fluid is increased in women with endometriosis / Harada M., OsugaY., HirataT. [et al.]//Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 19, N 10,— P.2188-2191.
54. Concentrations of interferon-gamma-induced protein-10 (IP-10), an antiangiogenic substance, are decreased in peritoneal fluid of women with advanced endometriosis / Yoshino O., Harada T., Iwabe T. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2003. —Vol.50,N1. — P. 60-65.
55. D'Hooghe T. M. Immunomodulators and aromatase inhibitors: are they next generation of treatment for endovetriosis? / D'Hooghe T. M. II Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 15. — P. 243-249.
56. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis / Kitawaki J., Kusuki I., Koshiba H. [et al.] // Fertility and steririli-ty. — 1999. — Vol. 72, N6. — P. 1100-1106.
57. Different concentrations of interleukins in the peritoneal fluid of women with endometriosis: relationships with lymphocyte subsets / Gallinelli A., Chiossi G., Giannella L. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2004. — Vol. 18.N3. — P. 144-151.
58. Differential expression of IGF-I and IGF-II in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis and in women without endometriosis / Sbracia M., Zupi E., Alo P. [et al.] // Amer. J. Reprod. Immunol. — 1997. —Vol. 37, N 4. — P. 326-329.
59. Druckmann R. IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002 / Druckmann R., Rohr U. D. // Maturitas. — 2002. — Vol.41, Suppl. 1.-P.S65-83.
60. Dwowski W. P. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis / Dwowski W. P., Gebel H. M., Braun D. P. II Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1994. — Vol. 159, Suppl. — P. 7-14.
61. Effects of danazol at the immunologic level in patients with adenomyosis, with special reference to autoantibodies: a multicenter cooperative study / Ota H., Maki M., ShidaraY. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 167. — P. 481-486.
62. Endometriosis and discouragement of immunology cytotoxic characteristics / Guerrero C. A., Tlapanco Barba R., Ramos Perez C. [et al.]//Ginecol. Obstet. Mex. —2003, —Vol. 71,— P. 559-574.
63. Endometriotic tissues produce immunosuppressive factors / Hirata J., Kikuchi Y., Imaizumi E. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 1994. —Vol.37,N1. — P. 43-47.
64. Estrogen production and metabolism in endometriosis / Bu-lun S.E., Yang S., Fang Z. [et al.] //Ann. N. Y. Acad. Sei. —
2002. -Vol.955.-P. 75-85.
65. Evalution of activation of peritoneal macrophages in patent with endometriosis/FukymatsuY., NakamuraM., Katabuchi H. [et al.] // 3-rd WCE: Abstr. — Brussels, 1992. — P. 29.
66. Evers J. L. H. Endometriosis does not exist all women have endometriosis / Evers J. L. H. // Hum. reprod. — 1994. — Vol.9, N 12. — P. 2206-2207.
67. Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle / Van der Linden P. J., de Goeij A. F., Dunselman G. A. [et al.] II Fertil. Steril. —1995. — Vol.63, N6. — P. 1210-1216.
68. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 mRNA and protein is enhanced in endovertiosis versus endometrial stromal cells in culture /Vigano P., Gaffuri B., Somigliana E. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 1998. — Vol. 4. — P. 1150-1156.
69. Fukaya T. Intercellular adhesion molecule-1 and hepatocyte groqth factor in human endometriosis: origin investigation and a review of literature / Fukaya T., Sugawara H., Murakami T., Yajima A. // Gynecol. Odstet. Invest. — 1999. — Vol. 47. — P. 11-16.
70. Garcia-Velasco J. A. Apoptosis and the pathogenesis of endometriosis / Garcia-Velasco J. A., Arici A. //Semin. Reprod. Med. — 2003. — Vol. 21. — P. 165-172.
71. GazvaniR. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis / Gazvani R., Templeton A. // Reproduction. — 2002. — Vol. 123, N 2. — P. 217-226.
72. Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with endometriosis, adenomyosis, or leiomyomas / Ishihara H., Kitawaki J., Kado N. [et al.] // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 79, Suppl. 1. — P. 735-742.
73. Gurates B. Endometriosis: the ultimate hormonal disease / Gurates B., Bulun S. E. // Semin. Reprod. Med. — 2003. — Vol.21, N2. — P. 125-134.
74. Harada T. Role of cytokines in endometriosis/HaradaT., IwabeT., Tarakawa N. // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 76. — P. 1-10.
75. Hastings J. M. Future directions in endometriosis research / Hastings J. M., Fazleabas A. T. // Semin. Reprod. Med. — 2003. — Vol. 21.N2. — P. 255-262.
76. Hill J. A. Immunosupressive effects of danazol in vitro / Hill J. A., Barbieri R. L., Anderson D. J. // Fertil. Steril. — 1987. — Vol. 48. — P. 414-418.
77. Increased leptin levels in serum and peritoneal fluid of patients with pelvic endometriosis / Matarese G., Alviggi C., Sanna V. [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87, N 3. — P. 1085-2007.
78. Inflammatory reaction in endometriotic tissue: an immunohistochemical study / Cirkel U., Ochs H., Mues B. [et al.] II Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1993. — Vol.48, N 1. — P. 43-50.
79. Jones R. K. Immunohistochemical characterization of proliferation, oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometriosis: comparison of eutopic and ectopic endometrium with normal cycling endometrium / Jones R. K., Bulmer J. N., Searle R. F. // Hum. Reprod. — 1995. — Vol. 10, N 12. — P. 3272-3279.
80. Killer inhibitory receptor CD158a overexpression among natural killer cells in women with endometriosis is undiminished by laparoscopic surgery and gonadotropin releasing hormone agonist treatment/MaedaN., IzumiyaC., KusumT. [et al.]//Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — Vol.51,N5. — P. 364-372.
81. Klentzeris L. D. Endometrial leukocyte subpopulations in women with endometriosis / Klentzeris L. D., Bulmer J. N., Liu D.T., Morrison L.//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1995. — Vol. 63.N1. — P. 41-47.
82. Kyama C. M. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis / Kyama C. M., Debrock S., Mwenda J. M., D'Hooghe T. M. II Reproductive Biology and Endocrinology. — 2003. — Vol. 1. — P.123.
83. Lebovic D. I. Immunology of endometriosis / Lebovic D. I., Muller M., Taylor R. // Fertil.Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 1-10.
84. Lembessis P. Glucocorticoid receptor function suppresses insulin-like growth factor 1 activity in human KLE endometrial-like cells / Lembessis P., Kalariti N., Koutsilieris M. II In Vivo. — 2004. — Vol. 18, N 1. — P. 43-47.
85. Lessey B. A. Implantation defects in infertile women with endometriosis/Lessey B. A. //Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 955. — P. 265-280.
86. Linghu H. Changes of soluble fas and soluble fas ligand in serum and peritoneal fluid of infertile patients with endometriosis / Linghu H., Xu X., Luo J., Zhuang L. II Chin. Med.Sci.J. — 2004.—Vol. 19, N 1.-P.56-59.
87. Lornage J. Biological aspects of endometriosis in vitro fertilization / Lornage J. //J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. — 2003. — Vol. 32, N 8, Pt. 2. — P. 48-50.
88. Lymphokine-activated killer activity in women with endometriosis / Oosterlynck D. J., Lacquet F. A., Waer M. [et al.] II Gyn. Obstet. Invest. — 1994. — Vol. 37, N 3. — P. 185-190.
89. Matalliotakis I. M. Serum concentrations of growth factors in women with and without endometriosis: the action of anti-endometriosis medicines/Matalliotakis I. M., Goumenou A. G., Koumantakis G. E. // Int. Immunopharmacol. — 2003. — Vol. 3, N 1. — P. 81-89.
90. Matarese G. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease / Matarese G., De Placido G., Nicas Y., Alviggi C. //Trends Mol. Med. — 2003. — Vol. 9, N. 5. — P. 223-228.
91. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiveness/Chung H. W., Wen Y., Chun S. H. [et al.] // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75.N1. — P. 152-159.
92. Mori H. Danazol suppresses the production of interleukin-1b and tumor necrosis factor by human monocytes / Mori H., Nakagawa M., Itoh N., TamayaT.//Am. J. Reprod. Immunol. — 1990. — Vol. 24. — P. 45-50.
93. Oestrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta isoforms in normal endometrial and endometriosis-derived stromal cells / Brandenberger A. W., Lebovic D. I., Tee M. K. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 5, N7. — P. 651-655.
94. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells / Noble L. S., Nakaya-ma K., Putman J. M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 600-606.
95. Relationship between 17-beta-estradiol and prolactin in the regulation of natural killer cell activity during progression of endometriosis / Provinciali M., Di Stefano G., Muzzioli M. [et al.] // J. Endocrinol. Invest. — 1995. — Vol. 18, N 8. — P. 645-652.
96. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 // Fertil. Steril. — 1997. — Vol.67, N5. — P. 817-821.
97. Seli E. Endometriosis: interaction of immune and endocrine systems / Seli E., Arid A. // Semin. Reprod. Med. — 2003. — Vol.21, N2. — P. 135-144.
98. Shaw R. W. Endometriosis: Current Understanding and Management Brit./Shaw R. W. — London, 1995. — P. 302.
99. Short-term suppression of ovarian function and immune measures in healthy women / Flory J. D., Matthews K. A., Sistilli C. G. [et al.] // Psychoneuro endocrinology. — 2002. — Vol.27, N6. — P. 749-768.
100. Spitz I. M. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview / Spitz I. M. // Steroids. — 2003.—Vol.68, N 10-13. — P. 981-993.
101. Szyllo K. Effect of combined surgical and pharmacologic treatment on peripheral blood cytokine concentrations in women with endometriosis /Szyllo K., Tchorzewski H., Kamer-Bartosinska A., Lewy J. // Ginekol. Pol. — 2003. — Vol. 74, N 10. — P. 1379-1385.
102.The differential expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and regulation by interferon-gamma during the pathogenesis of endometriosis/Wu M. H., Yang B.C., LeeY. C. [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — Vol. 51, N5,— P. 373-380.
103. The effect of endometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embryo transfer success rates / Dmowski W. P., Rana N., Michalowska J. [et al.] // Fertil. Steril. — 1995. — Vol. 63. — P. 555-562.
104. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apoptosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma / Chrobak A., Gmyrek G. B., Sozanski R. [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol. — 2004. — Vol. 51, N 2. — P. 123-129.
105. The involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis/Szyllo K.,Tchorzewski H., BanasikM. [etal.]// Mediators Inflamm. — 2003. — Vol. 12,N3. — P. 131-138.
106. Tumor necrosis factor — alpha promotes proliferation of endometriotic stromal cell by inducing interleukin-8 gene and protein expression / Iwabe T., Harada T., Tsudo T. [et al.] //
J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 824829.
107. Tumor necrosis factor alpha secretion by peritoneal macrophages in patients with endometriosis / Richter O. N., DornC., Rosing B. [etal.]//Arch. Gynecol. Obstet.— 2005. — Vol. 271, N2. — P. 143-147.
108. Vigano P. Perspectives on endometriosis: new physiopatho-logic approaches and treatments / Vigano P. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. — 2003. — Vol. 32, N 8, Pt. 2. — P. 28-31.
109. WilsonM. T. Natural killer T cells as targenets for therapeutic intervention in autoimmune diseases / Wilson M. Т., Van Ka-er L. // Curr. Pharm. Des. — 2003. — Vol. 9. — P. 201-220.
110. Witz C. A. Characterization of lymphocyte subpopulation and T-cell activation in endometriosis / Witz C. A., Montoya I. A., DeyT. D.,SchenkenR.S.//Gynecol. Obstet. Invest. —2002,— Vol. 53, Suppl. 1. — P. 52-62.
111. Wong K. H. In vitro effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on natural killer cell cytolysis in women with and without endometriosis / Wong К. H., Simon J. A. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 190, N1. — P. 44-49.
112. Yeaman G. R. Autoantibody responses to carbohydrate epitopes in endometriosis / Yeaman G. R., Collins J. E., Lang G. A. // nn. N.Y.Acad.Sci. — 2002. — Vol.955. — P. 174-182.
113. Zhang X. Decreased levels of interleukin-18 in peritoneal fluid but not in serum of patients with endometriosis/ZhangX., Lin J., Qian Y., Deng L. // Fertil. Steril. — 2004. — Vol. 81, N 5. — P. 1229-1234.
Статья представлена M. И. Ярмолинской
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Огта РАМН,
Санкт-Петербург
HORMONAL AND IMMUNECHANGES IN FORMATION OF ENDOMETRIUM PATHOLOGY IN WOMEN WITH EXTERNALGENITAL ENDOMETRIOSIS
Mikhnina E. A., DavidovaN. I., KalininaN. M., Ellinidi V. N.
■ Summary: The article revues the scientific publications dedicated the features of sex steroid hormones synthesis and their receptors expression in endometrium in external genital endometriosis and fertility disorders, role of local (eutopic, ectopic, peritoneal) and systematic immunity in pathogenesis of disease, modern methods of diagnosis and treatment.
■ Key words: endometriosis; infertility; endometrium; sex steroid hormones and their receptors; indicators of immunity; growth factors; agonists GnRH; antigestagen
