CC BY
121
© Е. А. Михнина 1, Н. И. Давыдова 2 В. Н. Эллиниди 2, Н. М. Калинина 2
1 НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург;
2 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт-Петербург
ОСОБЕННОСТИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ, МЕСТНОГО И СИСТЕМНОГО ИММУНИТЕТА ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПРИ ВНУТРЕННЕМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ (АДЕНОМИОЗЕ) И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ
■ В данной статье представлен обзор научных публикаций, посвященный вопросам состояния местного иммунитета, роли половых стероидов и их рецепторов в эу- и эктопическом эндометрии женщин с аденомиозом, вклад аденомиоза в нарушение репродуктивной функции, современные методы диагностики и терапии.
■ Ключевые слова: аденомиоз; эндометрий; половые стероиды и их рецепторы; местный и системный иммунитет
Внутренний эндометриоз (аденомиоз) характеризуется поражением матки, различают формы узловую, очаговую, диффузную. В отличие от других локализаций эндометриоза, развивающихся в основном из функционального слоя эндометрия, внутренний эндометриоз возникает из базального слоя эндометрия [4, 15], характеризуется прогрессивным инвазивным ростом желез эндометрия в толщу миометрия тела и перешейка матки, в интерстициальные отделы маточных труб [36]. Процесс гиперплазии проявляется не только в разрастании гетеротопических очагов, он сопровождается и гиперплазией мышечных элементов маточной стенки [11].
Частота аденомиоза достигает 70-90 % [4] среди всех случаев эндометриоза. Глубина поражения миометрия при аденомиозе, его форма не зависят от возраста больных [1].
Среди всех причин женского бесплодия на долю аденомиоза приходится около 20 % [36]. Вторичное бесплодие при аденомиозе наблюдается в 4 раза чаще первичного [5]. В 96 % случаев женщины остаются бесплодными, несмотря на лечение [13].
Сопутствующим патологическим процессом при аденомиозе в 49-85 % [1, 4, 8] является миома матки. Сочетание аденомиоза с эн-дометриозом других половых органов, преимущественно яичников, отмечено у 25,2 % [1]. У 31,4 % больных с аденомиозом выявлена гиперплазия эндометрия. Схожесть с симптомами других заболеваний приводит к тому, что специфичность гинекологического обследования не позволяет установить диагноз в 88 % случаев [23].
Ведущее значение в диагностике придается морфологическим исследованиям, однако точность обнаружения гетеротопического эндометрия не превышает 70-85 % [15, 17] даже при исследовании материала после гистерэктомии [6]. Ультразвуковая диагностика позволяет заподозрить аденомиоз при его диффузной форме, определить локализацию и размер очагов при его узловой форме [16], точность диагностики не превышает 62-86 % [14], возможности ее ограничены [49]. Для гистероскопической диагностики аденомиоз является наиболее трудным видом патологии [14], верифицировать диагноз удается от 70 % [1] до 90,8 % [30].
Гистологически очаги аденомиоза представлены эпителием и цитогенной стромой, идентичной эндометрию. Эндометриальные железы представлены базальным типом строения, строма, окружающая железы, имеет цитогенный характер и состоит из фиброблас-тных клеток с вариабельным содержанием коллагеновых волокон, лимфоцитов, гистиоцитов и мелких тонкостенных кровеносных сосудов [19]. Гетеротопическое смещение эндометрия объясняется активацией тканевых и лизосомальных протеаз, в том числе и кол-лагеназ фибробластических элементов пролиферирующей межмышечной соединительной ткани миометрия, под влиянием локальных гормональных нарушений (гиперэстрогения); характеризуется скоп-
лением тканевых базофилов вокруг эндометриод-ных гетеротопий, продуцирующих биологически активные вещества: серотонин, гистамин и др. По данным Inagaki N. и соавт. при аденомиозе в полости матки отмечается не только повышение уровня металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), но и TGF-ß1 (трансформирующий фактор роста ß), IL-1ß (ин-терлейкин) [64].
Развитие очагов эндометриоза в мышечной стенке матки при аденомиозе связано с активацией системных и локальных воспалительных реакций, обусловленных Th-I (Т-хелперы 1) типом иммунного ответа. Это проявляется увеличением количества активированных лимфоцитов с маркером CD25+ (CD — кластер дифференциров-ки), как хелперов (CD4+CD25+), так и NK-клеток (NK — натуральные киллерные) (CD16+CD25+) в крови, что сопровождается усилением синтеза и продукции IFN-y (интерферон). В эутопическом эндометрии имеет место увеличение активированных CD20+HLA-DR+ и повышение количества различных субпопуляций NK-клеток в эктопическом эндометрии, которое сопровождается повышенной продукцией провоспалительных ци-токинов эндометриальными макрофагами [10].
По данным Сотниковой Н. Ю. и соавт. выявленные изменения в субпопуляциях NK-клеток сопровождаются нарушением цитотоксической функции этих клеток, что сочетается со снижением этой функции специфических цитотоксиче-ских лимфоцитов CD8+, так как авторами выявлено снижение экспрессии HLA II класса (HLA-DQ) эндометриоидными клетками [26]. При аденомио-зе отмечено повышение HCT (бактерицидность) позитивных нейтрофилов.
В очаге аденомиоза снижено количество CD8+-лимфоцитов, В- (CD20+), В1-лимфоци-тов (CD20+CD5+), активированных В-клеток (CD20+CD25+ и CD20+HLA-DR+), однако повышено содержание Т-хелперов как экспрессирую-щих внутриклеточно IL-4, так и синтезирующих IFN-y, NK-клеток CD16+ и CD56+ [10].
В эутопическом эндометрии увеличено количество Т-хелперов, экспрессирующих внутри-клеточно IL-2, снижено содержание Т-хелперов, синтезирующих IL-4. Как и при наружном гени-тальном эндометриозе (НГЭ), в эндометрии при аденомиозе увеличено количество как зрелых Т-лимфоцитов с маркером CD25+, так и Т-хел-перов CD4+CD25+, также увеличено количество зрелых Т-лимфоцитов CD3+HLA-DR+ [37]. По данным Брагина Б. И. количество В-кле-ток CD20+, CD20+CD5+ и CD20+HLA-DR+ снижено, а В-клеток CD20+CD25+ повышено, также повышено содержание NK-клеток CD16+, CD16+CD25+ и CD56+ [10].
Содержание факторов роста и уровни рецепции половых стероидов в эндометрии при аденомиозе сходны с НГЭ. При аденомиозе в эндометрии в фолликулярную фазу уровень RE (рецепторы эстрогенов) и RP (рецепторы прогестерона) выше, чем в лютеиновую фазу цикла. Концентрация RE повышена и в фолликулярную, и в лютеиновую фазы цикла. В миометрии и очагах аденомиоза экспрессия IGF-I-R (рецептор инсулиноподобно-го фактора роста 1) в фолликулярную фазу выше, чем в лютеиновую фазу цикла, в эндометрии различия не выявлены. Экспрессия EGF-R (рецептор фактора роста фибробластов) в эндометрии в фолликулярную фазу в 2 раза выше, чем в лютеиновую фазу цикла. Не выявлено различий в экспрессии EGF-R в очагах аденомиоза и миометрия на протяжении менструального цикла [45].
Железистый эпителий в эндометриоидных гетеротопиях при аденомиозе характеризуется низкой функциональной активностью, поскольку уровень рецепторов половых стероидов, особенно RP, в них снижен, независимо от уровня половых стероидов в крови [19]. По мнению Стрижа-кова А. М., Давыдова А. И. структурно-функциональные особенности железистого эпителия генетически запрограммированы, подверженность их гормональному влиянию является вторичной, обусловленной дифференцировкой клеток [36]. Под влиянием прогестерона в очагах аденомиоза не происходит полноценной секреторной трансформации, которая присутствует в эутопическом эндометрии [17]. При гистохимическом исследовании в клетках железистого эпителия очагов аде-номиоза в секреторную фазу цикла количество гликогена незначительно, однако имеет место высокий уровень экспрессии РНК, что подтверждает слабое влияние прогестерона. Очаги аденомиоза характеризуются как локальной, так и распространенной гетерогенностью функционального состояния железистого и стромального компонентов [1], при этом уровень рецепции эстрогенов и прогестерона также характеризуется асинхрон-ностью и мозаичностью [27]. Эти изменения авторы объясняют автономностью и относительной гормональной независимостью очагов аденомио-за. Циклические изменения в очагах аденомиоза неполноценны и, по мнению Thomas E. J., зависят от уровня их клеточной дифференцировки, а не от гормональной стимуляции [42, 63]. Novak E. R. и соавт. отмечают, что ткань в очагах аденомио-за чувствительна к эстрогенам, но не реагирует на прогестерон [57], что косвенно подтверждается данными Tamaya T. и соавт., которые выявили постоянные уровни экспрессии RE, RA (рецепторы андрогенов) при значительном снижении или отсутствии экспрессии RP [60].
Таким образом, особенностью эндометрия при аденомиозе является функциональная несостоятельность при нормальной экспрессии рецепторов эстрогенов, приводящая к неадекватной передаче сигнала и индукции эстрогенчувствительных генов, в конкретном случае — гена рецепторов прогестеронов [7] и, как следствие, снижение или отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона [28, 54].
Отсутствие циклических колебаний в очагах аденомиоза содержания RE, RP, RA и RG (корти-костероидов) отметили Краснопольский В. И. и соавт. [21]. Однако Куценко И. И. при изучении морфологических особенностей очагов аденоми-оза у 66,6 % больных выявил пролиферирующий аденомиоз [23]. Реакция очагов аденомиоза на эстрогены, способствующая преобладанию пролифе-ративного эпителия, сопровождающаяся митоти-ческой активностью, отмечена Железновым Б. И., Стрижаковым А. Н. [17]. Печеникова В. А., отметившая мозаичность экспрессии RE и RP, сопровождающуюся гормонально инертными и активными формами аденомиоза, высказывает мнение о возможном сохранении гормональной чувствительности неактивного аденомиоза [27].
В очагах аденомиоза выявлены высокая проли-феративная активность и низкий уровень апоптоза стромальных и эпителиальных клеток, что по мо-лекулярно-биологическим особенностям приближает их к гиперплазированному эндометрию [25].
Установлено, что на поверхности стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия снижена экспрессия Fas-антигена (трансмембранная молекула суперсемейства рецепторов факторов некроза опухолей) и повышена экспрессия FasL (CD95L — лиганд Fas, взаимодействие которого с Fas индуцирует апоптоз), что свидетельствует о нарушении готовности этих клеток к апоптозу и может быть одним из механизмов, обусловливающих способность клеток очагов аденомиоза избежать атаки со стороны цитоток-сических лимфоцитов [3], отправив их в апоптоз при условии экспрессии ими CD95+ или Fas-ан-тигена. Выявлена повышенная экспрессия mRNA (матричная рибонуклеиновая кислота) TGF-P [29]. Таким образом, при нормальной экспрессии рецепторов эстрогенов и нормальном уровне эстрадиола в крови при аденомиозе имеет место нарушение баланса процессов пролиферации и апоптоза клеток очагов в сторону пролиферации, следствием чего может явиться толерантность к прогестерону [52].
Гиперпластические процессы эндометрия были выявлены у 31,4-32,7 % больных с аденомиозом [8, 36]. Среди гиперпластических процессов преобладали железистая или железисто-кистозная гиперплазия (ЖКГ) в сочетании с полипами эн-
дометрия (56,2 % больных), железистые полипы эндометрия на фоне неизмененной слизистой тела матки (25-51 %) [36, 38]. При изучении рецепции половых стероидов в фиброзно-железис-том полипе эндометрия и эндометрии с задержкой развития была выявлена низкая пролиферативная активность и в железах и в строме. Уровень ЯЕ и РЯ был высок и соответствовал пролифератив-ному эндометрию [59]. В периферической крови и аспирате из полости матки при полипах и ЖКГ эндометрия выявлено снижение экспрессии гена PTEN (способствующего дефосфорилированию липидов, в частности, PIP-3 (фосфотидил-инози-тол (3, 4, 5) трифосфат), основная мишень PI3К (фо сфотидил-инозитол-3'-киназы), участвующе -го в регуляции клеточного цикла и апоптоза). Отмечено понижение активности функции ферментов стероидогенеза цитохрома Р450 — CYP19 (эстрогенсинтетаза), CYPl7 (17а-гидроксилаза) и KOMT (катехол-О-метилтрансфераза) [35].
Повышение экспрессии Ь^-2 (протоонкоген, кодирует цитоплазматический и мембранный белок клеток, ингибирующих апоптоз) и прекращение апоптоза является важным механизмом, лежащим в основе патогенеза эндометриальных полипов. Так повышение экспрессии Ьс1-2, выявленное в фолликулярную фазу цикла при сниженном или почти отсутствующем уровне ЯР приводит к тому, что в течение поздней секреторной фазы полип, имея повышенную экспрессию ЯЕ, не сбрасывается эндометрием в течение менструации [61]. При наличии эндометриальных полипов, так же как и при аденомиозе, в полости матки выявлено повышение уровня №N-7, содержания металлопротеиназ и ^-1р [64].
Стрижаков А. Н. и Давыдов А. И. придают самостоятельное значение рецидивирующей гиперплазии в патогенезе аденомиоза как начальной стадии развития заболевания, которая инициирует гиперпластические изменения в других тканях матки и способствует высокой сочетаемости аденомиоза с доброкачественной патологией эндо- и миометрия [15, 36]. Гиперплазированный, интенсивно развивающийся эндометрий обладает повышенной инвазивной активностью и становится фактором риска развития гиперпластических процессов в миометрии [32, 33].
Наиболее часто при аденомиозе диагностируется миома матки [1, 4, 8, 39], что отражает наличие общих патогенетических факторов в формировании и развитии этих заболеваний [12, 17, 20]. В яичниках гиперпластические процессы при аденомиозе наблюдаются в 2 раза чаще, чем в эндометрии [19]. Отмечена прямая зависимость между частотой гиперпластических процессов в яичниках и степенью распространения аденомиоза.
По мнению Савицкого Г. А. «приобретение гор-моннезависимости тканями органов половой сферы человека... связано с длительными нарушениями локального гормонального гомеостаза, в первую очередь, с аномалиями концентрацион-но-временных параметров специфической гормональной регуляции» [31, 34].
По мнению Кудриной Е. А. параллельное существование гиперпластической патологии эндо-и миометрия следует считать единым состоянием репродуктивной системы с развитием доброкачественных гиперпластических изменений гормонально зависимых органов [22].
В эндометрии и миометрии при аденомиозе, эндометриозе и миоме матки эстрогены синтезируются из андрогенов под действием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы), основным компонентом которой является ароматаза цитохрома Р450 Р45019 ^Р19). В ткани эндометрия эст-радиол превращается в катехолэстрогены (2- или 4-гидроксиэстрадиол), которые метаболизируют-ся в семихиноны и хиноны, катализируемые ци-тохромами Р4501А (гидроксилазы эстрогенов), способные взаимодействовать с молекулярным кислородом, образуя супероксидные радикалы. В итоге ДНК подвергается ковалентной модификации продуктами альдегидной обработки липо-перекисей, гидроксильными радикалами или в результате связывания с хинонами [53]. Дериваты 2-катехолэстрогенов (2,3-хиноны) образуют с ДНК стабильные аддукты, сохраняющиеся в молекуле ДНК до репарации. Производные 4-катехолэстро-генов (3, 4-хиноны) образуют с ДНК депуриниру-ющие аддукты, оставляя после себя беспурино-вые нерепарируемые участки, и способствуя тем самым «закреплению» генотоксического повреждения [55]. Катехолэстрогены (4-гидроксиэстра-диол) связываются с ЯЕ-Р и вызывают повреждение ДНК. В тканях миом активность 4-гидрокси-лазы выше, чем активность 2-гидроксилазы, что обу-словливает способность эстрогенов индуцировать процессы пролиферации. В эндометрии 4-гидроксилазы эстрогенов выявлялись преимущественно в строме [65]. Дальнейший метаболизм катехолэстрогенов протекает с участием КОМТ и глутатионтрансферазы (ГТ) с образованием неактивных и немутагенных производных. Выявлено, что активность КОМТ в эндометрии и миометрии стимулируется прогестероном [51]. Инициация опухолей под действием катехолэстрогенов возможна, когда вызванные ими повреждения ДНК затрагивают онкогены или гены-супрессоры [46].
Таким образом, эстрогены в эндометрии при аденомиозе, эндометриозе, миоме матки оказывают два механизма воздействия: промоторный (физиологический — стимуляция пролиферации) и
генотоксический (повреждение ДНК). Эстрогены обеспечивают репликацию поврежденной клетки до того, как эти повреждения будут восстановлены [24]. Генотоксический эффект на эндометрий реализуется со временем. Индуцируют геноток-сические повреждения не эстрогены, циркулирующие в крови, а экстрагонадные эстрогены, то есть тканевые [58], возможно, за счет факторов лимфоцитарно-макрофагальных инфильтратов и генерации свободнорадикальных реакций [40].
Аденомиоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия расцениваются как фактор риска онкологической патологии [9].
Терапия аденомиоза
Ведущее значение в терапии аденомиоза отводится гистероскопической электрокоагуляции очагов эндометриоза при небольших размерах матки и глубине железистой инвазии до 5 мм с предварительной гормонотерапией в течение 8-10 месяцев. Эффективность терапии 78-89 %, беременность наступает у 42 % женщин [2, 18].
При обширных поражениях выполняется гистероскопическая аблация (резекция), клинический эффект отмечен в 88,5 % [2].
При выраженной клинике и неэффективности гормонотерапии больным с аденомиозом выполняется оперативное вмешательство в объеме гистерэктомии.
Основой фармакотерапии манифестных форм аденомиоза является гормонотерапия с целью достижения временной аменореи [6, 43]. Лекарственные препараты, используемые для терапии аденомиоза, совпадают с лечением НГЭ (аналоги гонадотропных релизинг-гормонов, антигеста-гены, антигонадотропные препараты и прогес-тагены), но эффективность их меньше, чем при использовании традиционной гемостатической терапии [18, 41]. Необходимость назначения гормонотерапии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии сомнительна.
Авторы многоцентрового исследования показали, что в 93 % случаев фармакотерапия аденомиоза малоэффективна, неэффективна или приводит лишь к временному улучшению состояния женщин [50]. По данным Рухляда Н. Н. эффективность гормональной терапии при аденомиозе составляет 66,7 %, число рецидивов после отмены препаратов достигает 83,5 % [30].
При рецидивирующей гиперплазии эндометрия и аденомиозе используется гормональная внутриматочная система «Мирена», содержащая левоноргестрел [44].
Иммунологические эффекты даназола схожи у женщин с эндометриозом и аденомиозом [47, 48, 56, 62].
С целью снижения эндогенных эстрогенов в онкологии используют ингибиторы ароматазы. Наибольший интерес представляют ингибиторы ароматазы, блокирующие только конверсию андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. К этим препаратам относятся лекарственные вещества второго поколения селективных нестероидных ингибиторов: фадразол (CGS 16949А), летразол (CGS 20267) и анастрозол (арамидекс). Препараты не обладают прогестагенной и андрогенной активностью, не влияют на синтез альдостерона и кортизола. В гинекологии ингибиторы ароматазы не используются.
Таким образом, из представленного обзора очевидно, что внутренний эндометриоз — тяжелое заболевание, характеризующееся морфофункци-ональной перестройкой эутопического эндометрия, наличием очагов аденомиоза, резистентных к регуляторным влияниям как эндокринной, так и иммунной систем, характеризующихся дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза, нарушением структуры и функции органа, неблагоприятным прогнозом излеченности и восстановления репродуктивной функции.
Статья представлена М. И. Ярмолинской НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, Санкт-Петербург
Литература
1. АдамянЛ. В. Эндометриозы / Адамян Л. В., Кулаков В. И. — М.: Медицина, 1998. — 320 с.
2. Алгоритм лечения больных с внутренним эндометриозом / Кузьменко Е. А., Казаков Б. А., Кузьменко В. А. [и др.] // Материалы III российского форума «Мать и дитя»: Тез. докл. — М., 2001. — С. 377-378.
3. АнцифероваЮ. С. Регуляция экспрессии FAS= и FASL= молекул эндометриальными стромальными клетками при эн-дометриозе / Анциферова Ю. С., Сотникова Н. Ю., Посисе-ева Л. В., Богатова И. К. // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3-5. — С. 373.
4. Баскаков В. П. Клиника и лечение эндометриоза / Баскаков В. П. — Л.: Медицина, 1990. — 240 с.
5. Баскаков В. П. Состояние репродуктивной функции женщины при эндометриозе / Баскаков В. П. // Проблемы репродукции. — 1995. — № 2. — С. 15-18.
6. Баскаков В. П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. — СПб.: Нева-Люкс, 2002. — 452 с.
7. Бернштейн Л. М. Гормональный канцерогенез / Бернш-тейн Л. М. — СПб.: Наука, 2000. — 200 с.
8. БоровковаЛ. В. Репродуктивная функция у больных с гени-тальным эндометриозом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2004. — 34 с.
9. Бохман Я. В. Онкологические аспекты эндометриоза / Бо-хман Я. В., Баскаков В. П., Колосов А. Е. // Акуш. и гин. — 1979. — № 10. — С. 47-49.
10. Брагин Б. И. Особенности внутриклеточного синтеза цито-кинов и активация Т-хелперов на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста при различных формах генитального эндометриоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Иваново, 2004. — 19 с.
11. Брауде И. Л. Эндометриоз (аденомиоз, аденомиома) / Брауде И. Л., Малиновский М. С., Серебров А. И. // Бра-уде И. Л. Неоперативная гинекология / Брауде И. Л. — М.: Медицина, 1957. — С. 219-230.
12. Вихляева Е. М. Миома матки / Вихляева Е. М., Василевская Л. Н. — М.: Медицина, 1981. — 159 с.
13. ГазазянМ. Г. Эффективность различных видов гормональной терапии при внутреннем эндометриозе / Газазян М. Г., Иванова Т. С. // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродуктологии человека: материалы 1-го Кубанского конгресса по гинекологии. — Анапа, 2001. — С. 192-193.
14. Гистероскопия / Савельева Г. М., Бреусенко В. Г., Каплу-шева Л. М. [и др.] — М.: ГЗОТАР Медицина, 1999. — 176 с.
15. ДамировМ. М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение / Дамиров М. М. — М.: Триада, 2002. — 294 с.
16. Демидов В. Н. Эхография органов малого таза у женщин: практическое пособие. Вып. 1. Эндометриоз / Демидов В. Н., Гус А. И, Адамян Л. В.. Хачатрян А. К. — М.: НИКИЭТ, 1997.
17. ЖелезновБ. И. Генитальный эндометриоз / Железнов Б. И., Стрижаков А. Н. — М.: Медицина, 1985. — 160 с.
18. Катушева Л. М. Эффективность современных методов лечения внутреннего эндометриоза (аденомиоза) / Кап-пушева Л. М., Бреусенко В. Г. // Ж. акуш. жен. болезн. — 2002. — Т. Ы, Вып. 3. — С. 73-77.
19. Кондриков Н. И. Аденомиоз: некоторые клинико-морфологи-ческие особенности / Кондриков Н. И., Адамян Л. В., Моги-ревская О. А., Бобкова М. В. // Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки (с курсом эндоскопии): материалы международного конгресса. — М., 1997. — Т. 2. — С. 13-15.
20. Кондриков Н. И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин: дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1991. — 370 с.
21. Краснопольский В. И. Изменение рецепторов стероидных гормонов при распространенных формах генитального эндометриоза, гиперпластических и злокачественных процессах / Краснопольский В. И., Ищенко А. И., Кузьмина З. В., Герштейн Е. С. // Акуш. и гин. — 1994. — № 5. — С. 35-38.
22. КудринаЕ. А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза: дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1999. — 280 с.
23. Куценко И. И. Клинико-морфологическая диагностика и особенности лечения различных по активности форм генитального эндометриоза: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1995. — 52 с.
24. Моисеенко В. М. Современное лекарственное лечение мес-тно-распространенного и метастатического рака молочной железы/МоисеенкоВ.М.,СемиглазовВ.Ф.,ТюляндинС.А.— СПб.: Грифон, 1997. — 255 с.
25. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза) / Сидорова И. С., Коган Е. А., Заиратьянц О. В. [и др.] // Акуш. и гин. — 2002. — № 3. — С. 32-38.
26. Особенности популяционного состава и функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферической кровиуженщинсразличнымиформамиэндометриоза/Сот-никова Н. Ю., Посисеева Л. В., Анциферова Ю. С. [и др.] // Акуш. и гин. - 1999. - № 6. - С. 33-36.
27. Печеникова В. А. Клиника, морфофункциональная характеристика аденомиоза и его опухолевой трансформации: дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2005. — 180 с.
28. Резников А. В. Физиологические аспекты рецепции андро-генов / Резников А. В. // Физиология гормональной рецепции / Ред. Шаляпина В. Г. — Л.: Наука, 1986.
29. Роль локальных иммунных нарушений в формировании очагов эндометриоза / Анциферова Ю. С., Сотникова Н. Ю., Посисеева Л. В. [и др.] // Russian Journal of immunology. — 2005. — Vol. 9, Suppl. 2. — С. 187-188.
30. РухлядаН. Н. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза / Рухляда Н. Н. — СПб.: ЭЛБИ, 2004. — 204 с.
31. Савицкий Г. А. Локальная гиперэстрадиолемия матки как основной фактор патогенеза прогрессирования гормонза-висимых гиперпластических процессов эндометрия и ми-ометрия / Савицкий Г. А. // Состояние и пути совершенствования специализированной акушерско-гинекологичес-кой помощи: Сб. трудов. — Л., 1987. — С. 49.
32. Савицкий Г. А. Локальная гормонемия и некоторые гипер-пластическиепроцессыматки/СавицкийГ.А.,ГерманМ.С.— Кишинев: Шниинца, 1987. — 146 с.
33. Савицкий Г. А. Локальная гормонемия матки и гиперпластические процессы эндометрия / Савицкий Г. А., Свечни-кова Ф. А. // Акуш. и гин. — 1985. — № 11. — С. 37-41.
34. Савицкий Г. А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) / Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. — СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 240 с.
35. Семенова Е. Д. Роль опухолевых супрессоров в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пре-менопаузе / Семенова Е. Д., Кипич Н. В., Кулагина Н. В. // Russian Journal of immunology. — 2005. — Vol. 9, Suppl. 2. — P. 208.
36. Стрижаков А. Н. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты / Стрижаков А. Н., Давыдов А. И. — М.: Медицина, 1996. — 330 с.
37. Ткаченко Э. Р. Комбинированное лечение распространенных форм генитального эндометриоза и его влияние на иммунную систему: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1995.
38. Уварова Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование врачебной тактики при сочетанных доброкачественных гиперпластических процессах матки у больных репродуктивного возраста / Уварова Е. В. // Акуш. и гин. — 1989. — № 7. — С. 19-24.
39. Уварова Е. В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — М., 1993. — 46 с.
40. Ability of lymphocytes infiltrating breast-cancer tissue to convert androstenedione / Berstein L. M., Poroshina T., Zimarina T. [et al.] // Int. J Cancer. — 1998. — Vol. 77. — P. 485-487.
41. BarbieriR. L. Endometriosis and the estrogen threshold theory. Relation to surgical and medical treatment / Barbieri R. L. // J. Reprod. Med. - 1998. - Vol. 43, N 3. - P. 287-292.
42. Bergquist A. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison according to localisation and recurrence / Bergquist A., Ferno M. // Fertility and Sterulity. - 1993. - Vol. 69. - P. 63-68.
43. Bergqvist A. Changes in quality of life after hormonal treatment of endometriosis / Bergqvist A., Theorell T. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2001. - Vol. 80. - P. 628-637.
44. Cameron I. T. The levonorgestrel intrauterine system: the benefits of reduced bleeding / Cameron I. T. //Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. - 2001. - Vol. 6. - P. 27-32.
45. Changes in the concentration of receptors of insulin - like growth factor-1, epithelial growth factor, oestrogens and progestagens in adenomyosis foci, endometrium and myometrium of women during menstrual cycle / Konopka B., Skasko E., Kluska A. [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1998. -Vol. 19, N 1. - P. 92-97.
46. Cavalieri E. L. Initiation of cancer and other diseases by catechol orto-quinones: a unifying mechanism / Cavalieri E. L., Rogan R. C., Chakrarti D. // Cell. Mol. Life Sci. - 2002. -Vol. 59. - P. 665-681.
47. Effects of danazol at the immunologic level in patients with adenomyosis, with special reference to autoantibodies: a multi-center cooperative study / Ota H., Maki M., Shidara Y. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 167. -P. 481-486.
48. HillJ. A. Immunosupressive effects of danazol in vitro / Hill J. A., Barbieri R. L., Anderson D. J. // Fertil. Steril. - 1987. - Vol. 48. -P. 414-418.
49. HulkaC. A. Sonographic findings in patients with adenomyosis: cansonographyassistinpredictingextentofdisease?/HulkaC.A., Hall D. A., McCarthy K., Simeone J. //Am. J. Roentgenol. -2002. - Vol. 179, N 2. - P. 379-383.
50. JonesK. D. Endometriosis on medical treatment is misleading / Jones K. D., Sutton C. // BMJ. - 2002. - Vol. 12. - P. 324329.
51. Kennedy J. A. Effect of progesterone on metabolism of noradrenalinebyrabbituterineendometriumandmyometrium/ Kennedy J. A. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1986. - Vol. 333, N 4 - P. 368-376.
52. Kiess W. Hormonal control of programmed cell death apopto-sis / Kiess W., Gallaher B. // Eur. J. Endocrinol. - 1998. -Vol. 138. - P. 482-491.
53. LiehrJ. G. Hormone-associated cancer: mechanistic similarities between human breast cancer and estrogen-induced kidney carcinogenesis in hamsters / Liehr J. G. // Environ. Health Perspect. - 1997. - Vol. 105, Suppl. 3. - P. 565-569.
54. Manni A. Uterine oestrogen and progesterone receptors in the ovariectomized rat / Manni A., Baker R., Arafah B. M., Pearson O. H. // J. Endocrinol. - 1981. - Vol. 91, N 2. - P. 281-287.
55. Molecular origin of cancer: catechol estrogen 3,4-quinones as endogenous tumor initiators / Cavalieri E. L., Stack D. E., Devanesan P. D. [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1997. -Vol. 94. - P. 10937-10942.
56. Mori H. Danazol suppresses the production of interleukin-lb and tumor necrosis factor by human monocytes / Mori H., Nakagawa M., Itoh N., Tamaya T. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1990. — Vol. 24. — P. 45-50.
57. NovakE. R. Adenomyosis uteri / Novak E. R., Woodruff J. D. // Gynecologic and obstetric pathology. — Philadelphia: WB Saunders Co, 1974. — P. 261.
58. Santen R. J. Biological basis of the carcinogenic effects of estrogens / Santen R. J. // J. Obstet. and Gynecol. Surv. — 1998. — Vol. 53, Suppl. — P. 18-21.
59. Steroid receptors and proliferative activity in non-neoplastic and neoplastic endometria / Pickartz H., Beckmann R., Fleige B. [et al.] // Virchows. Arch. Pathol. Anat. Histopathol. — 1990. — Vol. 417, N 2. — P. 163-171.
60. Steroid receptor levels and histology of endeometriosis and adenomyosis / Tamaya T., Motoyama T., Ohono Y. [et al.] // Fertility and Sterility. — 1979. — Vol. 31, N 4. — P. 396-400.
61. TaylorL. J. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps / Taylor L. J., Jackson T. L., Reid J. G., Duffy S. R. // Br. J. Obstet. Gyn. — 2003. — Vol. 110, N 9. — P. 794-798.
62. The development of cytotoxicity in peritoneal macrophages from women endometriosis / Braun D. P., Gebel H., Rotman C. [et al.] // Fertil. Steril. — 1992. — Vol. 57, N 6. — P. 1203-1210.
63. Thomas E. J. Endometriosis and infertility / Thomas E. J. // Modern Approaches to Endometriosis/ Ed. E. Thomas, J. Rock. — London: Kluwer academic publishers, 1991. — P. 113-128
64. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp / Inagaki N., Ung L., Otani T. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol. 111, N 2. -P. 197-203.
65. Zhu B. T. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / Zhu B. T., Conney A. H. // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19. - P. 1-27.
FEATURES OF MORPHOFUNCTIONAL STATE OF ENDOMETRIUM, LOCAL AND SYSTEM IMMUNITY IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH INTERNAL ENDOMETRIOSIS (ADENOMYOSIS) AND MODERN METHODS OF THERAPY
Mikhnina E. A., Davidova N. I., Ellinidi V. N., Kalinina N. M.
■ Summary: The article revues the scientific publications, dedicated to state of local immunity, role sex steroid hormones and their receptors in ectopic and eutopic endometrium in women with internal endometriosis, holding adenomyosis in breakdown of reproductive function, modern diagnostic methods and therapy.
■ Key words: adenomyosis; the endometrium; sex steroid hormones and them receptors; local and systematic immunity
