CC BY
105
УДК 618.145-007.415-07 Н.Г. Солодовникова, Д.А. Ниаури
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО
ЭНДОМЕТРИОЗА
(обзор литературы)
Актуальность исследования механизмов развития наружного генитального эндо-метриоза (НГЭ) связана с высокой частотой заболевания у женщин репродуктивного возраста. Наружный генитальный эндометриоз сопровождается бесплодием, нарушением менструальной функции, стойким болевым синдромом, снижением трудоспособности больных. По наблюдениям Г.А. Савицкого и соавторов (2002), среди женщин, подвергнувшихся лапароскопическому обследованию по причине бесплодия за период 1989-2000 гг. частота наружного генитального эндометриоза составила 18-47 % [1].
Эндометриоз — дисгормональное, иммунозависимое и генетически обусловленное заболевание, которое характеризуется доброкачественным разрастанием ткани, сход-ной.по своей структуре и функциям с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [2].
Концепции о происхождении эндометриоза. Существует ряд концепций о происхождении эндометриоза. Согласно эмбриональной теории, выдвинутой в конце прошлого столетия, эндометриоидныегетеротопии возникают из остатков парамезонефраль-ных протоков или зародышевого материала, из которого формируются половые органы женщин, эндометрий. В пользу данной теории свидетельствует выявление эндометриоза у детей и подростков, а также частое сочетание заболевания с врожденными аномалиями развития полового аппарата [2].
В гипотезе метапластического происхождения эндометриоза, предложенной Н.С. Ивановым [3] и разработанной R. Меуег (1919), предполагается развитие эндомет-риоидных гетеротопий в результате метаплазии эмбриональной брюшины или целомического эпителия. Однако убедительных данных в пользу данной гипотезы нет. Так, по мнению ряда авторов, если эпителий брюшины обладает значительными метапласти-ческими возможностями, то следовало бы ожидать широкого распространения заболевания среди мужчин, вместе с тем имеются лишь единичные сообщения о выявлении эндометриоза у мужчин, получивших курс терапии эстрогенсодержащими препаратами в высоких дозах [2].
Наибольшее признание в настоящее время получила имплантационная теория развития наружного генитального эндометриоза, предложенная J.A. Sampson в 20-е годы прошлого столетия [4]. Данная концепция основана на предположении о возможной жизнеспособности клеток эндометрия, поступивших через маточные трубы в полость малого таза и способных к имплантации на брюшине. Анатомическое расположение очагов эндометриоза подтверждает эту теорию. Наиболее часто поражаются участки брю-
Н.Г. Солодовникова, Д.А. Ниаури, 2006
шины, расположенные близко к фимбриальным отделам маточных труб: задние листки широких маточных связок, крестцово-маточные связки, дугласово пространство. Частыми местами имплантации эндометриальных клеток являются яичники [1].
По мнению многих исследователей, ретроградный заброс менструальной крови происходит у всех менструирующих женщин с проходимыми маточными трубами. На1те и соавторы обнаружили окрашенную кровью перитонеальную жидкость у 90 % женщин во время менструации [5]. Действительно, «ретроградная менструация» встречается у каждой здоровой женщины, однако только у 10 % из них развивается эндометриоз.
Таким образом, можно предположить, что для имплантации и дальнейшего развития «трансплантата» необходимы определенные условия. Известно, что одним из факторов, способствующих приживлению клеток эндометрия в брюшной полости, является нарушение целостности мезотелия. По мнению ряда авторов, адгезия эндометриальных комплексов происходит на участках инвагинированного и истонченного мезотелия. Было высказано предположение, что на участке адгезии эндометриального имплантата возникает цитопатическая реакция, направленная на разрушение антигена (клеток эндометрия) сенсибилизированными лимфоцитами при участии макрофагов. При длительной антигенной стимуляции эта реакция завершается повреждением клеток мезотелия, развитием иммунного воспаления [6].
Содержащиеся в перитонеальной жидкости эпителиальные клетки эндометрия должны проявлять способность к адгезии и пролиферации. На апикальной поверхности эпителиоцитов функционально незрелого эндометрия в лютеиновую фазу цикла со-храненяются реснички и микроворсинки [1]. Считается, что в основе подобных нарушений лежит хроническая эстрогенная стимуляция эндометрия, не компенсированная адекватным прогестероновым влиянием. Действительно, Е.И. Абашовой (1997) у подавляющего большинства больных с НГЭ выявлена нормогонадотропная недостаточность яичников, проявляющаяся либо ановуляцией, либо выраженной недостаточностью желтого тела [7]. Сохранение микроворсинок на апикальных поверхностях клеток инициирует проникновение «агрессивных» эпителиоцитов в расширенные межклеточные пространства мезотелиального пласта. Прикрепление этих клеточных элементов к мезотелию может происходить с участием адгезивных гликопротеинов, прежде всего ламинила и фибронектина, а также интегринов [8]. Проведены исследования, результатами которых доказано, что во время менструации в эндометрии образуется большое количество металлепротеиназ, принимающих участие в восстановлении нормального эндометрия. В брюшной полости локальное образование металлопротеиназ способствует повреждению мезотелия и установлению более прочной связи эндометриальных фрагментов с перитонеальными сосудами [9].
Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс» регургетированного эндометрия. М. ^пеэки и Б. Рореэки впервые в 1975 г. предположили, что «блуждающие» эндометриальные клетки имплантируются на «новом месте» в связи с подавлением тканевого иммунитета, обусловленного гиперэстрогенией и гиперсекрецией кортикостероидов [10]. По мнению авторов, нарушения в перитонеальной «системе устранения» создают благоприятные условия для имплантации эндометриальных клеток.
В настоящее время установлено, что у больных с НГЭ увеличено содержание перитонеальных макрофагов [11], усилена их активность [12]. Стимуляция активности перитонеальных макрофагов может быть обусловлена эндогенными причинами — гормональным влиянием или локальным снижением концентрации кислорода, отмечаю-
щимся при НГЭ [13]. Гиперактивация макрофагов способствует увеличению продукции ими провоспалительных цитокинов.
Участие цитокинов в развитии наружного генитального эндометриоза. Цитоки-ны представляют собой эффекторные молекулы, которые принимают участие в регуляции иммунного ответа, межклеточных взаимодействиях. Воздействуя на клетку, цито-кины связываются со специфическими рецепторами на ее поверхности, вызывая этим каскадную реакцию, ведущую к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов [14]. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной и кроветворными системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [15]. В результате сложного комплекса межклеточных взаимодействий достигается равновесная концентрация цитокинов в межклеточной среде. Смещение баланса цитокинов разнонаправленного действия приводит к изменению функциональной активности макрофагов и лежит в основе развития патологического процесса [14]. Можно предположить, что изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов создает в перитонеальной полости благоприятные условия для имплантации и последующего роста жизнеспособных фрагментов эндометрия.
Интерлейкин-1. В перитонеальной жидкости больных с НГЭ установлено высокое содержание провоспалительного цитокина интерлейкина-1 (IL-1) [12]. Согласно имеющимся в литературе сведениям, с повышением уровня этого цитокина сопряжены активация эндотелиальных клеток с увеличением экспрессии на них адгезионных молекул, активация нейтрофилов, повышенный синтез острофазовых белков [16]. Кроме того, IL-1 оказывает стимулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, способен активизировать синтез других цитокинов (IL-2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, TNF, IFN-g). В супернатантах эндометриоидных гетеротопий с тяжелыми формами НГЭ установлены более высокое содержание IL-1 по сравнению с образцами I—II степени НГЭ [17]. Рядом исследователей выявлена способность IL-1 индуцировать ангиогенный фенотип эндометриальных клеток in vitro [18]. Перечисленные свойства цитокина могут определять его участие в процессах имплантации эндометриальных клеток, активации ангиогенеза при НГЭ.
Интерлейкин-6. В перитонеальной жидкости больных с НГЭ установлено высокое содержание интерлейкина-6 (IL-6) [19-22], причем максимальные значения цитокина отмечены при тяжелых формах заболевания. Высокий уровень содержания IL-6 выявлен в супернатантах эндометриоидных гетеротопий при тяжелых формах НГЭ [17].
Наряду с IL-1, IL-8, TNF-a, IL-6 относится к провоспалительным цитокинам, одновременно это фактор, активирующий В-лимфоциты и проявляющий некоторые противовоспалительные эффекты. Продуцентами IL-6 являются моноциты/макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и многие другие, включая клетки некоторых опухолей. По данным L. Giudice, IL-6 стимулирует клеточную пролиферацию [23]. Интер-лейкин-6 секретируется активированными клетками несколько позднее, чем IL-1, TNF-a, проявляет способность ингибировать синтез последних [14]. Возможно, биологический смысл этого эффекта заключается в ограничении избыточной продукции провоспалительных цитокинов.
Интерлейкин -8. Высокое содержание другого провоспалительного медиатора — интерлейкина-8 (IL-8), в перитонеальной жидкости при эндометриозе, согласно результатам проведенных исследований, обусловлено синергичной стимуляцией IL-1 и эстрогенами синтеза этого цитокина в эндометриоидных очагах [11].
Интерлейкин-8 - представитель семейства хемокинов. Основными клетками-про-дуцентами IL-8 являются моноциты/макрофаги, эндотелиальные клетки [14, 24]. К наиболее сильным индукторам синтеза цитокина относятся бактериальный ЛПС и провос-палительные цитокины IL-1 и TNF. Главное свойство IL-8 — стимуляция направленной миграции нейтрофилов. Кроме того, цитокин может стимулировать ангиогенез путем активации пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Ангиогенные свойства цитокина подтверждены в опытах in vivo, когда его введение вызывало ускорение формирования новых сосудов в сетчатке кроликов [24]. Установлено, что IL-8 выступает одним из ростовых факторов для эндометриальных клеток [25].
Ангиогенез в развитии наружного генитального эндометриоза. Для развития и инвазивного роста эндометриоидных очагов необходима их васкуляризация. После имплантации эндометриальных клеток на поверхность брюшины развитию эндометриоидных гетеротопий способствуют ангиогенные медиаторы, синтезированные макрофагами перитонеальной жидкости, эндотелиальными клетками, ретроградно поступившими эндометриальными клетками [3].
Процесс ангиогенеза регулируется множеством цитокинов, ростовых факторов, характером взаимодействия эндотелиальных клеток друг с другом, с компонентами эк-страцеллюлярного матрикса и с клетками микроокружения: макрофагами, гладкомышечными клетками, фиб роб ластами. Инициация, течение и завершение ангиогенеза зависят от баланса про- и антиангиогенных факторов в микроокружении эндотелиальных клеток. Ангиогенез состоит из нескольких сменяющих друг друга этапов. Каждый этап контролируется цитокинами и ростовыми факторами, секретируемыми эндотелиальными клетками и клетками микроокружения. S.M. Hyder и соавторы (1999) выделяют следующие этапы ангиогенеза:
1) деградация базальной мембраны эндотелиальных клеток под воздействием металлопротеиназ;
2) миграция эндотелиальных клеток в строму и протеолитическая деградация экстрацеллюлярного матрикса;
3) пролиферация эндотелиальных клеток; формирование новых капилярных трубок и базальной мембраны;
4) угнетение пролиферации и миграции эндотелиальных клеток под влиянием антиангиогенных факторов: TGFp, IL-12, IFNy, IFNa [26].
Таким образом, на ранних этапах ангиогенеза макрофаги секретируют проангио-генные факторы, влияющие на пролиферацию, миграцию и дифференцировку эндотелиальных клеток, а также ферменты, действующие на структуру экстрацеллюлярного матрикса, стимулируя рост и развитие сосудистой сети. Затем макрофаги переключаются на секрецию антиангиогенных факторов, обеспечивающих терминацию ангиогенеза. Нарушение переключения с проангиогенного фенотипа на антиангиогенный может приводить к неконтролируемой неоваскуляризации и в итоге к таким патологическим состояниям, как опухолевый рост [27]. Кроме того, макрофаги могут активно влиять на повышение жизнеспособности эндотелиальных клеток через секрецию VEGF, (3FGF или вызывать их апоптоз через секрецию TNFa [14].
Регуляцию ангиогенеза можно представить как динамическое взаимодействие ингибиторов и активаторов. К факторам, модулирующим рост сосудов при их новообразовании, относятся ростовые факторы — клеточные белки, способные стимулировать или тормозить рост клеток, а также приводить к изменению их функции. Влияние ростовых факторов реализуется путем взаимодействия со специфическими рецепторами
клеточных мембран, что приводит к изменению активности цитоплазматических ферментов тирозинкиназ. При участии тирозинкиназ происходит фосфорилирование внутриклеточных белков, регулирующих экспрессию генов, метаболизм и деление клеток [28].
Эти факторы обладают широким спектром биологического действия на многие клетки — стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис, дифференцировку. Факторы роста продуцируются неспециализированными клетками, находящимися во всех тканях, и обладают эндокринным, паракринным и аутокринным действием. Биологический ответ клетки на действие того или иного фактора роста зависит от типа клетки и от других влияний, оказываемых на нее. Фактор роста, известный как высокомитоген-ный для клеток одного типа, может действовать как ингибитор на клетку другого типа [29].
Факторы роста принимают участие в регуляции репродуктивной функции женщин. Медиаторы местно опосредуют действие эстрогенов и прогестерона на железистый и стромальный элементы эндометрия [30], обеспечивая циклические преобразования в нормальном эндометрии.
На основании характерных особенностей экспрессии ростовых факторов в эндометрии, перитонеальной жидкости, эндометриоидных очагах у больных с различной степенью тяжести НГЭ было высказано предположение об участии этих медиаторов в имплантации эндометриальных клеток и последующем росте эндометриоидного очага. К наиболее изученным медиаторам ангиогенеза относятся васкуло-эндотелиальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-р.
Васкуло-эндотелиальный фактор роста. По мнению МсЪагеп и соавторов (1995), васкуло-эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), секретируемый активированными макрофагами, является первичным фактором, способствующим развитию эндо-метриоза. Концентрация ростового фактора в перитонеальной жидкости у больных с эндометриозом выше, чем у здоровых женщин, и максимальное содержание цитокина приходится на пролиферативную фазу менструального цикла. При этом в группе здоровых женщин не были выявлены циклические изменения концентрации УЕСЕ [26]. У пациенток с эндометриозом установлена положительная корреляция между степенью тяжести заболевания и концентрацией УЕСЕ в перитонеальной жидкости.
Васкуло-эндотелиальный фактор роста участвует в процессах патологической и физиологической неоваскуляризации, регулирует различные этапы ангиогенеза. Первоначально ростовой фактор был описан как фактор, повышающий проницаемость сосудов за счет увеличения трансцитозной активности эндотелиальных клеток, а также вследствие уменьшения межклеточных контактов, что создает благоприятные условия для миграции эндотелиальных клеток в интерстиций. Кроме того, УЕСЕ контролирует систему протеолиза, обеспечивающую ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Ростовой фактор — специфический митоген эндотелиальных клеток, который обеспечивает их жизнеспособность [31].
Это паракринный регулятор влияния половых стероидов на ангиогенез в эндометрии, о чем может свидетельствовать факт повышения экспрессии гена УЕСЕ под воздействием эстрадиола и прогестерона у мышей [32]. В то же время продукция УЕЄЕ в тканях матки и яичников может регулироваться гормональным путем. Апазії и соавторы установили корреляцию между концентрацией прогестерона и УЕСЕ в фолликулярной жидкости у женщин [33].
Кроме того, VEGF относится к важнейшим факторам, регулирующим процессы неоваскуляризации при росте опухолей [34]. Результаты исследований определили возможности использования уровня VEGF в сыворотке крови как прогностического фактора при эпителиальном раке яичника [35].
Инсулиноподобный фактор роста-1. Активация ангиогенного потенциала перитонеального окружения при НГЭ может быть обусловлена также влиянием инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), высокое содержание которого установлено в перитонеальной жидкости больных с НГЭ [36]. Это сывороточный фактор, относящийся к семейству инсулина. Ростовой фактор входит в состав семейства IGF, состоящего из белков IGF-1, IGF-2, их рецепторов IGF-1R, IGF-2R, а также комплекса белков, связывающих IGF-1 (IGFBP: IGF-1 binding proteins). Фактор секретируется почти всеми тканями и клетками, в том числе моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками, и действует через паракринные, эндокринные и аутокринные механизмы. Клетки некоторых злокачественных опухолей экспрессируют IGF-1, подтверждая тем самым участие ростового фактора в малигнизации и опухолевом росте. Фактор IGF-1 служит медиатором клеточного роста, дифференцировки и трансформации клеток [29]. Эндотелиальные клетки экспрессируют IGF-1 и IGF-1R и поэтому могут подвергаться действию эндокринной, паракринной, аутокринной стимуляции ростового фактора [38]. Экспрессия IGF, а также IGFBP1 установлена при различных локализациях эндометриоидных очагов с аналогичной экспрессией IGFBP1 в эндометрии [39].
Трансформирующий фактор роста-p. Одним из факторов, принимающих участие в процессах перитонеальной адгезии, клеточной пролиферации при НГЭ рассматривается трансформирующий фактор роста-р (TGF-P) [40]. Этот фактор обладает различными биологическими эффектами. Ростовой фактор синтезируется многими клетками, включая моноциты, макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты. Цито-кин участвует в процессах репарации, воспаления, тканеобразования. TGF-p угнетает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, эндотелиальных клеток, NK-клеток, ингибирует функции иммунокомпетентных клеток, синтез IFN-y> TNF-a, TNF-p, IL-1, -2, -3 [41].
В эндометрии TGF-p секретируется как в эпителиальном компоненте, так и в стро-мальном. Концентрация ростового фактора повышается в секреторую фазу [28], что соответствует периоду снижения пролиферативной активности клеток эндометрия.
Установлено, что ростовой фактор блокирует процесс деградации экстрацеллю-лярного матрикса путем снижения синтеза протеиназ и увеличения уровня ингибиторов протеиназ [42, 43]. Данное свойство может определять роль TGF-p в подавлении пролиферативной активности клеток. Содержание ростового фактора в перитонеальной жидкости больных с эндометриозом выше, чем у женщин, не страдающих этим заболеванием [44], что может быть проявлением компенсаторной реакции иммунной системы, которая связана с активацией антиангиогенных механизмов, направленных на ограничение опухолевидного процесса.
Сопоставление данных различных авторов дает право считать, что активация процессов неоваскуляризации связана с нарушением баланса между стимуляторами и ингибиторами ангиогенеза. Супрессия новообразования сосудов, по всей видимости, должна сопровождаться либо снижением местной концентрации стимуляторов, либо повышением уровня ингибиторов. Дальнейшее изучение особенностей локальной продукции цито-кинов при НГЭ позволит расширить представления о механизмах развития заболевания. Дифференцированный подход к исследованию компонентов иммунной системы может открыть новые перспективы применения рекомбинантных цитокинов в комплексном
лечении НГЭ с учетом индивидуальных особенностей иммунной системы, а также помочь в осуществлении мониторинга эффективности проводимой терапии.
Summary
SolodoxmikovaN. G., Niaury DA. Cytokines role in forming of endometriosis (review of literature).
The article contains modern data on immune system components role in forming of endometriosis. Immunocompetent cells and some cytokines take part in mechanisms of endometrioid cells implantation following endometrioid nidus formation Cytokines disbalance and activation of angiogenesis create favourable conditions for disease progression.
Keywords: endometriosis, cytokines, growth factors, macrophages.
Литература
1. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие. СПб., 2002. 2. Баскаков В.П., ЦвелевЮ.В., КираЕ.Ф. Эндометр иоидная болезнь. СП б., 2002.3. Кондриков Н.И., Адамян Л.В. Эндометриоз: за и против имплантационной концепции // Акушер, гинекол. 1999. № 2. С. 9-14. 4. Sampson]A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity// Amer. J. Obstet. Gynec. 1927. Vol. 14. P. 422-469. 5. Halme J., Hammond M. G,, Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis // Obstet. Gynecol. 1984. Vol. 64. P. 151-154. 6. Савицкий ГА., Скопичев В.Г., Горбушин С.М. Материалы к изучению патогенеза перитонеального эндометриоза // Вестн. Рос. ассоц. акушер.-гинекол. 1999. № 4. С. 91-94. 7. Абашова Е.И., Григорьева В.В., Рулев В.В., Селъков С А. Роль гормональной недостаточности яичников при наружном генитальном эндометриозе // Матер. II съезда Рос. ассоц. врачей акушер.-гинекол. М., 1997. 8. Горбушин С.М. О патогенезе бесплодия при перитонеальном эндометриозе // Акушер, гинекол. 1999. № 6. С. 8-10. 9. Бурлее В А., Ильясова Н.А., Дубинская Е.Д. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Пробл. репрод 2005. № 1. С. 7—13. 10.Jonesko M.V., Popesco С. La place de I immunite tissuare locaie dans I etiopathogenie de I endometriose (Ie role des corticoides et de I hyperfolliculinie)// Gynecologie. 1975. Vol. 26. № 4. P. 303—306.11. Анщферова Ю.С., Сотни-кова Н.Ю., Поисеева Л.В., Шор АЛ. Роль цитокинов перитонеальной жидкости в развитии наружного генитального эндометриоза и бесплодия, ассоциированного с эндометриозом // Акушер, гинекол. 2003. №2. С. 41-44.12. Keenan J.A. Chen Т.Т. ChadwellN.L. et aL IL-1 beta TNF-alpha, and IL-2 in peritoneal fluid and macrophage-conditioned media of women with endometriosis // Reprod. Immunol. 1995. Vol. 34. № 6. P. 381-385. 13. Бурлее BA., Павлович С.В. Ангиогенез в развитии перитонеального эндометриоза // Пробл. репрод 2003. № 2. С. 42-47. 14. Фрейдлин И.С., Тото-лян АА. Клетки иммунной системы. Т. 3-4. СПб., 2001. 15. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных сил организма // Цитокины и воспал. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-17.16. То-толянАА., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. Т. 1-2. СПб., 2001.17. Селъков С .А., Кра-марева К Л., Павлов О.В., Ярмолинская М.И. Локальная продукция цитокинов у пациенток с наружным генитальным эндометр иозом //Журн. акушер, жен. болезней. 2002. Т. 51. Вып. 3. С. 57-62. 18 .LebovisD.I., Bentzien F., Chao V.A. etal. Induction of angiogenic phenotype in endometriotic stromal cell cultures by interleukin-1 beta ff Mol. Hum Reprod. 2000. Vol. 6. P. 269—275. 19. HaradaT., Yoshioka H., Yosida S. et al. Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with endometriosis // Am J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 176. № 3. P. 593—597. 20. Punnonen J., Teisala K, Ranta H. et al. Increased level of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 174. № 5. P. 1522-1526. 21. Boutten A., Dehoux М., Edelman P. et al. IL-6 and akute phase proteins in peritoneal fluid of patients with endometriosis// Clin. Chim Acta. 1992. Vol. 210. P. 187-195. 22. Schroder W., Gaietje R., Baumann R. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in peritoneal fluid of patients with endometriosis // Clin. Exp. Obstet. GynecoL 1996. Vol. 23. № 1. P. 10-14. 23. Giudice L.C. Growth factors and growth modulators in human uterine endometrium: their potencial relevance to reproductive medicine // Fertil.
Steril. 1994. Vol. 61. P. 1-11. 24. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. 1999. № 4. С. 9-14 25. Arid A., Seli Е., Zeyneloght Н.В. et al. Interleukin-8 induces proliferation of endometrial stromal cells: a potencial growth factor //J. Clin Endocrinol Metab. 1998. Vol. 83. P. 1201 — 1205. 26. Hyder S.М., Stancel G.M. Regulation of angiogenic growth factors in the female human reproductive tract by estrogens and progestins. Mol. EndocrinoL 1999. Vol. 13. № 6. P. 806-811. 27. Risau V. Mechahisms of angiogenesis //Nature. 1997. P. 671-674. 28. Бурлее B.A., Волков Н.И., Стыгар Д.А. и др. Значение факторов роста в патогенезе наружного генитального эндометриоза // Вестн. акушер, гинекол. 1999. № 1. С. 51-56. 29. Пальцев МЛ., Иванов АЛ. Межклеточные взаимодействия. М., 1995. 30. Gordon J.D., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the female human reproductive tract // Obstet. Gynecol. Surv. 1995. Vol. 50. P. 688-697. 31. Oullian-Bove K., Koos R. Vascular endothelial growth factor / Vascular permeability factor expression in the rat uterus: rapid stimulation by estrogen correlates with estrogen-induced increases in uterine capillry permeability and growth // Endocrinology. 1993. P. 829-837, 32. Dissen G.A., Lara H.E., Fahrenbach W.H. et al. Immanurate rat ovaries become revascularized rapidly after autotransplantation and show a gonadotropin-dependent increas in angiogenic factor gene expression // Endocrinology. 1994. P. 1146-1154. 33. Anasti J.N., Kalantaiidou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluide vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. P. 1144 -1147. 34. Kim K. J., Li B., Winner J. et al. inhibition of vascular endothelial growth factor induced supress tumor growth in vivo //Nature. 1993. P. 841—844. 35. Temfer C., Obermair A., HeflerL. et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in ovarian cancer // Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 92. P. 360-363. 36. McLaren J. et al. Immunolocalisation and endothelial cell proliferative activity of vascular endothelial growth factor from endometriotic peritoneal macrophages //J. Reprod. Fert. 1995. Vol. 15. P. 56. 37. Амчиславскгш Е.И., Соколов Д.И., Старикова Э.А., Френдлин И. С. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза // Мед. иммунол. 2003. Т. 5. № 5-6. С. 493-506. 38. Фрейдлин И.С., Шейкин ЮЛ. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Соврем, пробл. аллергол., иммунол. иммунофарма-кол 2001. Т. 1. С. 499-514. 39. Кудрина Е.А., Ищенко А.И., Гадаева И.В. и др. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза // Акушер, гинекол. 2000. № 3. С. 24-27. 40. KimJ.G., Suh C.S., Kim С.Н. et al. Insulin-like growth factors, IGF-binding proteins, and IGFBP-3 protease activityin the peritoneal fluid of patients with and without endometriosis // Fertil. Steril. 2000. Vol. 73. P. 996-1000.41 .Dou Q., Williams R.S., Chegini N. Ingib ition of transforming growth factor -beta alters the growth, anchor-dependent cell aggregation and integrin mRNA expression in human promonacytes: implications for endometriosis and peritoneal adgesion formation // Mol. Hum Reprod. 1997. Vol. 3. P. 383-391. 42. Иванов A.A., Гладскш О.П., Кузнецова А.В., Данлова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в норме и в патологии // Молекул, мед. 2005. № 2. С. 16-20. 43. Baker A., Edwards D., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biologycal actions and therapeutic opportunities // J. Cell Sci. 2002. Vol. 115. P. 3719-3727. 44. Oosterlynck D„ Meuleman C., WaerM. et aL Transforming growth factor -beta activity is increased in peritoneal fluid from women with endometriosis // Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 83. P. 287-292.
Статья поступила в редакцию 14 апреля 2006 г.
