CC BY
54
Clinical discussion
Клинический разбор
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.16-002-07-08
Щеголева Е.М.1, Зыкова А.С.2, Буланов Н.М.1, Новиков П.И.1, Моисеев С.В.1'2, Мухин Н.А.1'2
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ МИКРОСКОПИЧЕСКОГО ПОЛИАНГИИТА
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва;
2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», 119991, Москва
Микроскопический полиангиит — системный некротизирующий васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), в основе которого лежит поражение мелких сосудов без формирования гранулём. Ведущим в клинической картине является поражение почек и лёгких, но также могут вовлекаться другие органы и системы. На примере клинического наблюдения обсуждаются современные диагностические и лечебные возможности. В статье также приведён обзор новых данных, касающихся особенностей клинической картины, вариантов течения заболевания, полученных за последние 10 лет.
К л ю ч е в ы е с л о в а: системные васкулиты; васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов; микроскопический полиангиит; клиническое наблюдение; ритуксимаб.
Для цитирования: Щеголева Е.М., Зыкова А.С., Буланов Н.М., Новиков П.И., Моисеев С.В., Мухин Н.А. Современные подходы к диагностике и лечению микроскопического полиангиита. Клин. мед. 2018; 96(1): 66-72. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-66-72
Для корреспонденции: Щеголева Елена Маратовна — аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; e-mail: shchegoleva09@gmail.com
Shchegoleva E.M.1, Zykova A.S.2, Bulanov N.M.1, Novikov P.I.1, Moiseev S.V.12, Mukhin N.A.12
MODERN APPROACHES TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MICROSCOPIC POLYANGIITIS
'I.M. Sechenov First Moscow state medical University (Sechenov University), 119991, Moscow, Russia;
2M.V. Lomonosov Moscow state University, 119991, Moscow, Russia
Microscopic polyangiitis (MPA) is the form of ANCA-associated vasculitis, characterized by pulmonary and kidney damage. This article discusses a case of severe MPA in a young patient and is focused on the modern diagnostic and treatment approaches. The authors also review different clinical courses and outcomes of MPA.
K e y w o r d s: systemic vasculitis; ANCA-associated vasculitis; microscopic polyangiitis; clinical case; rituximab. For citation: Shchegoleva E.M., Zykova A.S., Bulanov N.M., Novikov P.I., Moiseev S.V., Mukhin N.A. Modern approaches to the diagnosis and treatment of microscopic polyangiitis . Klin. med. 2018; 96(1): 66-72. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-66-72
For correspondence: Elena M. Shchegoleva - post-graduate student of the department internal, professional disease and pulmonology; e-mail: shchegoleva09@gmail.com
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors:
Shchegoleva E.M., http://orcid.org/0000-0002-6364-4722 Moiseev S.V., http://orcid.org/0000-0002-7232-4640 Moukhin N.A., http://orcid.org/0000-0003-0382-6230
Received 25.05.17 Accepted 27.06.17
Н.А. Мухин. Ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) васкулиты (ААВ) представляют собой группу аутоиммунных заболеваний, в которую, согласно классификации Chapel Hill 2012, входят 3 нозологические формы: гранулёматоз с полиангиитом (прежнее название — гранулёматоз Вегенера), эозинофильный гранулёматоз с полиангиитом (ранее — синдром Черджа — Строс) и микроскопический полиангиит (МПА) [1, 2]. Характерным
для ААВ лабораторным маркёром являются АНЦА, роль которых в патогенезе заболевания доказана в ряде исследований [2]. В 1923 г. немецкий невропатолог Ф. Волвил (Friedreich Wohlwill ) впервые описал МПА у 2 пациентов как «микроскопический узелковый пе-риартериит». Лишь через 70 лет МПА был выделен в отдельную нозологическую форму, которая отличалась от других ААВ отсутствием признаков гранулёматоз-ного воспаления, характерного для гранулёматоза с
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-66-72
Клинический разбор
Рис. 1. Компьютерная томограмма органов грудной клетки с признаками диффузного альвеолярного поражения в дебюте МПА.
полиангиитом (ГПА), и бронхиальной астмы с эози-нофилией, наблюдающихся при эозинофильном ГПА. Отличительной особенностью МПА является тяжёлое, угрожающее жизни поражение почек и лёгких, развивающееся уже в первые месяцы от начала заболевания. Мы приводим собственное клиническое наблюдение , которое демонстрирует современные возможности диагностики и лечения МПА.
Е.М. Щеголева. Б о л ь н о й К., 17 лет, учащийся. В апреле 2015 г. появились артралгии, общая слабость, носовые кровотечения, лихорадка до 38 оС. В течение месяца масса тела уменьшилась на 8 кг, на слизистой оболочке полости рта сформировались болезненные язвы, выявлены анемия (гемоглобин 105 г/л), повышение СОЭ до 62 мм/ч и концентрации креатинина в сыворотке крови до 7,6 мг/дл, протеинурия 3,6 г/сут, эритроцитурия более 100 в поле зрения. Состояние пациента постепенно ухудшалось. Отмечались нарастающая одышка, боль в крупных суставах, слабость, онемение нижних конечностей, отёк голеней, геморрагическая сыпь на коже голеней и стоп с обеих сторон, папулёзные сливные высыпания на коже предплечий. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены двусторонние инфильтраты, что в со -четании с анемией и одышкой позволило заподозрить геморрагический альвеолит (рис. 1).
При электронейромиографии определялись признаки аксональной полинейропатии, а при исследовании крови — троекратное повышение титра АНЦА (тип антител не указан). Диагностирован ААВ с поражением почек, лёгких, кожи, суставов и периферической нервной системы.
Для подтверждения диагноза проведена биопсия почки: в препарате 16 клубочков, 6 из них полностью склерозированы, в 2 из 6 склерозированных клубочков определялись фрагменты фиброзных полулуний, ещё
в одном клубочке имелся участок сегментарного склероза капиллярных петель по типу постнекротического рубцевания с образованием грубого сращения с капсулой Боумена. В 3 клубочках имелись циркулярные фиброзно-клеточные полулуния с остаточными явлениями фибриноидного некроза в одном из них. Еще в 5 клубочках определялись сегментарные фиброзные (в 3 клубочках) и фиброзно-клеточные (в одном клубочке) полулуния. Оставшиеся клубочки незначительно изменены. Диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие около 40—50% почечной паренхимы. Диффузно-очаговая неспецифическая инфильтрация мононуклеарами в зонах склероза. В артериях выявлена гипертрофия мышечного слоя, в артериолах — артериолосклероз. По данным имму-нофлюоресценции, иммуноглобулины (Ig): класса G — следы, класса A — нет, класса M — участки склероза/ некроза ++, C3 — ++, C1q— нет, фибрин — нет, каппа ++, лямбда ++. Заключение: диффузный некротизиру-ющий и склерозирующий гломерулонефрит с 70% фиброзных фиброзно-клеточных и клеточных полулуний.
Н.М. Буланов. Описанная морфологическая картина соответствовала экстракапиллярному гломеру-лонефриту типа III (малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями) — наиболее характерному варианту поражения почек при ААВ. Биопсия почки остаётся золотым стандартом диагностики ассоциированного с АНЦА гломерулонефрита, а морфологическое подтверждение диагноза является обоснованным у большинства пациентов [3]. При экстракапиллярном гломе-рулонефрите типа III выявляют клеточные или фиброзные полулуния в клубочках, а также отсутствие или незначительное количество иммунных депозитов при иммуногистохимическом исследовании. В настоящее время выделяют 4 гистологических класса ассоциированного с АНЦА гломерулонефрита, различающихся по количеству в биоптате неизменённых клубочков, клубочков с полулуниями или полностью склерозиро-ванных клубочков: фокальный, с полулуниями, склеротический и смешанный [4]. Поскольку клиническую картину быстро прогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) можно наблюдать при заболеваниях различной этиологии, своевременное выполнение нефробиопсии имеет особое значение для установления диагноза и выбора оптимальной тактики ведения (Национальные рекомендации, 2016). Кроме того, у пациентов с уже установленным диагнозом ААВ характер гистологических изменений позволяет определить прогноз заболевания и оценить эффективность проводимого лечения при рефрактерном или рецидивирующем течении заболевания, что подчёркивается в рекомендациях EULAR 2016 г. (EULAR, 2016).
Е.М. Щеголева. Учитывая высокую активность ва-скулита, а также наличие геморрагического альвеолита и быстропрогрессирующего гломерулонефрита, проведена комбинированная пульс-терапия преднизолоном 1000 мг (6 дней) и циклофосфамидом 200 мг внутри-
венно (6 дней; кумулятивная доза 1200 мг), назначен преднизолон внутрь в дозе 60 мг/сут. В результате проводимого лечения уменьшились одышка, отёк нижних конечностей, исчезла сыпь, началось заживление язвенных дефектов, отмечены снижение СОЭ и концентрации креатинина в сыворотке крови до 3,5 мг/дл (расчётная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI 24 мл/мин/1,73 м2) . При контрольной компьютерной томографии органов грудной клетки уменьшилась плотность инфильтративного процесса в лёгких. Тем не менее в дальнейшем наблюдалось прогресси-рование полинейропатии, нарастание протеинурии до 4,8 г/сут с сохранением сниженной почечной функции, в связи с чем в июне 2015 г. пациент госпитализирован в Клинику им. Е.М. Тареева.
Тяжесть состояния при поступлении была обусловлена сочетанным поражением почек, лёгких и периферической нервной системы. Сохранялись анемия (гемоглобин 96 г/л) и гиперкреатининемия (3,11 мг/дл). Выявлены антитела к миелопероксидазе. При оценке по Бирмингемской шкале активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score version 3, BVAS) суммарный балл был равен 35, что отражало крайне высокую активность заболевания. В связи с наличием противопоказаний к продолжению индукционной терапии циклофосфамидом (выраженное снижение функции почек), а также принимая во внимание молодой возраст больного, начато лечение генно-инженерным биологическим препаратом— ритуксимабом (химерные антитела к CD20 рецепторам B-лимфоцитов). Выполнены две внутривенные инфузии ритуксимаба по 1 г с интервалом 14 дней (суммарная доза 2 г). В результате отмечено уменьшение общей слабости, периферической нейропатии, выраженности отёка, снижение концентрации креатинина в сыворотке крови с 3,1 до 2,5 мг/дл, суточной протеинурии до 1,95 г, регресс лёгочного поражения по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки. Переносимость лечения удовлетворительная. После выписки начато постепенное снижение дозы преднизо-лона под контролем анализов крови и мочи.
Через 3 мес пациент был повторно госпитализирован в клинику. При осмотре выявлены признаки медикаментозного синдрома Иценко—Кушинга (кушинго-идное распределение подкожной жировой клетчатки, стрии на животе, артериальная гипертензия). Проте-инурия составила 1,3 г/сут, расчётная скорость клу-бочковой фильтрации — 55 мл/мин/1,73 м2 (креатинин 1,51 мг/дл), что соответствовало IIIA стадии хронической болезни почек, концентрация АНЦА в сыворотке крови в пределах нормы. По данным контрольной КТ органов грудной клетки отмечено обратное развитие изменений лёгочной паренхимы (рис. 2).
Таким образом, признаков активности системного васкулита не выявлено (значение индекса BVAS v.3 = 0). Состояние расценено как медикаментозная ремиссия, продолжено снижение дозы преднизолона, рекомен-
Clinical discussion
Рис. 2. Контрольная компьютерная томограмма органов грудной клетки больного К через 3 мес после индукционной терапии ритуксимабом.
дована поддерживающая терапия ритуксимабом по 1 г каждые 6 мес.
В течение последующих полутора лет произведены 3 инфузии ритуксимаба в дозе 1 г. Состояние пациента остается стабильным. Дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности не отмечено, однако функция почек полностью не восстановилась, сохраняется небольшая протеинурия до 1,4 г/сут (хроническая болезнь почек 111Б стадии). При мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки отмечались единичные участки линейного фиброза. Продолжено поддерживающее лечение преднизолоном в дозе 5 мг/сут, ритуксимабом по 1 г внутривенно каждые полгода. Инфекционных осложнений в результате проводимой терапии не отмечается. Артериальная гипертония контролируется медикаментозно. Пациент возобновил учёбу в институте, продолжает наблюдаться в клинике.
П.И. Новиков. Представленное наблюдение демонстрирует классическую картину МПА, дебютировавшего с тяжёлого почечно-лёгочного синдрома. Тяжесть состояния пациента была обусловлена сочетанием бы-стропрогрессирующего гломерулонефрита и геморрагического альвеолита, а также системными проявлениями заболевания (уменьшение массы тела, артралгии и лихорадка). Дополнительно наблюдались признаки периферической полинейропатии, развитие которой связано с некротизирующим поражением мелких сосудов — сосудов нервов (vasa nervorum). Вовлечение в процесс слизистых оболочек также обусловлено поражением микроциркуляторного русла. Обращает на себя внимание молодой возраст пациента, поскольку, по данным отечественных и зарубежных наблюдений, средний возраст дебюта ААВ приближается к 50—55 годам [5, 6]. Развитие почечно-лёгочного синдрома требует проведения дифференциальной диагностики, в первую очередь между ААВ и синдромом Гудпасчера, а также другими системными заболеваниями соеди-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-66-72_
Клинический разбор
нительной ткани. Важное диагностическое значение имеет определение титра специфических антител, а также морфологическое исследование нефробиоптата. В нашем наблюдении у пациента выявлено повышение уровня АНЦА к миелопероксидазе, что подтверждало диагноз ААВ. Кроме того, при биопсии почки обнаружен характерный для ААВ экстракапиллярный малоиммунный гломерулонефрит. Отсутствие поражения верхних дыхательных путей (некротизирующий ринит, стеноз гортани), органа зрения, очагов и полостей распада в лёгких при КТ органов грудной клетки позволили исключить ГПА [7].
Н.А. Мухин. Поражение лёгких у больного К. характеризовалось развитием геморрагического альве-олита, проявлявшегося прогрессирующей одышкой, гипохромной анемией и типичными изменениями на КТ органов грудной клетки. Мы наблюдали поражение лёгких примерно у 80% больных МПА, что соответствует международным данным [5,6]. Варианты поражения лёгких включали в себя инфильтраты, лёгочный фиброз, реже вовлечение плевры с развитием плеврита, в наиболее тяжёлых случаях — геморрагический аль-веолит [8]. Важной особенностью МПА, отличающей его от ГПА, является отсутствие мягкотканных очагов (узлов) и полостей распада, по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки, и гра-нулёматозного воспаления при морфологическом исследовании. Следует стремиться верифицировать поражения лёгких при МПА, в частности геморрагический альвеолит, при помощи бронхоальвеолярного лаважа (EULAR, 2016).
В настоящее время активно изучается взаимосвязь между лёгочным фиброзом и МПА [9—11]. Лёгочный фиброз встречается у 36% пациентов с МПА. Как правило, рецидивирующий геморрагический альвеолит или лёгочный капиллярит у пациентов с ААВ приводит к развитию лёгочного фиброза, очаги которого определялись у больного К. Накапливаются данные о сочетании результатов иммуноферментного анализа и высокого титра антител к миелопероксидазе. Такие больные нуждаются в динамическом наблюдении, так как развитие клинической картины васкулита наблюдают в 20—80% случаев. Описаны случаи дебюта МПА с лёгочного фиброза при отсутствии других проявлений васкулита в течение нескольких лет [9]. Важно отметить, что лёгочный фиброз при МПА также ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, в частности в последних работах показано, что около 22% пациентов погибали от развития острой дыхательной недостаточности в течение 48 мес от начала лечения, а 27% нуждались в длительной оксигенотерапии [9]. Новые данные ставят вопрос о необходимости включения МПА в спектр дифференциально-диагностического поиска у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом.
Н.М. Буланов. В ранних исследованиях показано, что частота поражения почек при МПА достигает 80— 100% [12]. Такая тенденция сохраняется и в настоящее
время, например, по данным отечественных исследований, частота вовлечения почек составляет 94—96% [5, 13]. При этом клинические проявления почечного процесса могут варьировать от изолированного мочевого синдрома до выраженного острого нефритического синдрома. Поражение почек нередко сопровождается быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, которая наблюдалась и у больного К. По данным разных авторов, терминальная почечная недостаточность, требующая проведения заместительной почечной терапии, формируется не менее чем у 20% пациентов и чаще ассоциирована с антителами к миелопероксидазе [14, 15]. Несмотря на эффективную иммуносупрессив-ную терапию, у многих пациентов отмечаются необратимое снижение функции почек и/или стойкая про-теинурия разной степени выраженности, что повышает риск дальнейшего прогрессирования хронической болезни почек по неиммунным механизмам [13]. Этой группе больных показано наблюдение нефролога для определения нефропротективной стратегии и коррекции сопутствующих метаболических нарушений [16]. В нашем наблюдении также не удалось добиться полного восстановления функции почек, а значимая про-теинурия сохранялась и после достижения ремиссии ААВ, отражая необратимое повреждение почечной ткани.
А.С. Зыкова. Частота поражения нервной системы при МПА составляет 7—50%, причём поражение периферической нервной системы встречается значительно чаще, чем центральной [17]. К основным проявлениям относятся множественные мононевриты и дистальная симметричная полинейропатия с преимущественным поражением моторных волокон, что также имело место у больного К. Развитие изолированной сенсорной поли-нейропатии считается нехарактерным для МПА, в связи с чем при её обнаружении целесообразно исключить поражение периферической нервной системы иной этиологии, например диабетическую или уремическую нейропатию. Для подтверждения поражения нервной системы может быть выполнена электронейромиогра-фия, по данным которой можно зарегистрировать признаки острой аксонопатии. В диагностически неясных случаях возможна биопсия кожного нерва, позволяющая выявить некротизирующий васкулит.
П.И. Новиков. Поражение кожи наблюдают у 35— 62,4% больных МПА, причём у 30% из них в дебюте заболевания [18]. К наиболее частым проявлениям относят сетчатое ливедо, язвы и пальпируемую пурпуру, биопсия которой позволяет выявить картину лейкоци-токластического васкулита с инфильтрацией нейтро-филами мелких сосудов дермы и фибриноидным некрозом, а при иммуногистохимическом исследовании отмечается незначительное количество депозитов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Следует принимать во внимание, что все перечисленные кожные проявления являются неспецифичными для МПА и могут развиваться при других системных васкулитах.
Лихорадка, миалгии и артралгии часто являются первыми признаками заболевания. В литературе также представлены клинические наблюдения, когда развёрнутой картине МПА предшествовала клиническая картина ревматоидного артрита.
Хотя поражение ЛОР-органов считают нехарактерным проявлением МПА, поражение верхних дыхательных путей и/или органа слуха (ринит, синусит, средний отит) встречаются у 9—30% пациентов [5, 19]. В отличие от ГПА при МПА не формируются очаги костной деструкции, а при биопсии слизистой оболочки отсутствует гранулёматозное воспаление. В редких случаях поражение ЛОР-органов может быть в числе первых проявлений заболевания.
Для МПА нехарактерны объёмные образования орбиты, редко встречается нейропатия зрительного нерва, но достаточно часто отмечаются воспалительные изменения оболочек глаза: конъюнктивит, склерит и увеит.
А.С. Зыкова. При анализе лабораторных данных у большинства пациентов с активным МПА удаётся выявить повышение уровня неспецифических маркёров воспалительной активности — СОЭ и С-реактивного белка, а также креатинина, гематурию и протеину-рию, в редких случаях достигающую нефротического уровня. Наиболее специфичным лабораторным маркёром ААВ остаются АНЦА. При МПА чаще выявляют повышение титра антител к миелопероксидазе (в 30—80% случаев), однако наличие антител к протеи-назе-3 не исключает диагноз и встречается у 10—20% пациентов. Описаны также серонегативные варианты заболевания [20]. Следует принимать во внимание, что повышение титра АНЦА не является патогномонич-ным симптомом ААВ и может быть выявлено у больных аутоиммунным гепатитом, язвенным колитом, вирусным гепатитом, ВИЧ-инфекцией, туберкулёзом или инфекционным эндокардитом [14]. Концентрация АНЦА, по мнению многих авторов, не является маркёром активности ААВ, однако нарастание титра антител или длительное их персистирование у пациента может быть предиктором обострения.
С.В. Моисеев. Комбинация циклофосфамида и глюкокортикостероидов в высоких дозах остаётся одной из основных схем индукционной терапии у пациентов с тяжёлым вариантом ААВ, однако у больного К. её применение было недостаточно эффективным и одновременно затруднительным из-за выраженного нарушения функции почек, что требовало существенной коррекции дозы циклофосфамида. В связи с этим было принято решение о замене циклофосфамида на ритуксимаб, назначение которого позволило добиться стойкой ремиссии заболевания. Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможность не только фульминантного течения МПА, но и практически полного обратного развития патологических изменений благодаря ранней диагностике заболевания, позволившей своевременно начать адек-
ватную иммуносупрессивную терапию. Лечение пациентов с МПА проводят в соответствии с принципами, которые недавно были представлены в совместных рекомендациях EULAR и ERA-EDTA [16]. Терапию можно разделить на 2 этапа: индукционную и поддерживающую. Для индукции ремиссии у пациентов с тяжёлыми органными поражениями (в представленном клиническом наблюдении это сочетание геморрагического альвеолита и быстропрогрессирующего гломе-рулонефрита) рекомендовано использование высоких доз глюкокортикостероидов в сочетании с циклофос-фамидом или ритуксимабом. Циклофосфамид рекомендуется вводить внутривенно в максимальной дозе 15 мг/кг, так как такой режим не уступает по эффективности пероральному приёму, но позволяет уменьшить кумулятивные дозы циклофосфамида и риск развития нежелательных эффектов , например инфекций — отношение шансов (ОШ) 0,45, 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0,23—0,89 — и лейкопении (ОШ 0,36, 95% ДИ 0,17—0,78). Альтернативой может служить ритуксимаб, который сопоставим по эффективности с циклофосфамидом [21, 22]. При рецидивах заболевания после проведения стандартной иммуносупрессивной терапии возможно повторение курса индукционной терапии [16]. Согласно данным исследованиям RAVE, ритуксимаб является более эффективным препаратом при рецидивирующих формах заболевания [22]. Кроме того, назначение ритуксимаба обосновано при неэффективности или плохой переносимости циклофос-фамида, а также у пациентов молодого возраста ввиду отсутствия данных о гонадотоксичности генно-инженерных биологических препаратов [16].
После завершения индукционной терапии цикло-фосфамидом пациента переводят на азатиоприн, эффективность которого для поддержания ремиссии сопоставима с таковой циклофосфамида, по данным рандомизированного многоцентрового исследования CYCAZAREM [23]. Альтернативными препаратами являются метотрексат и микофенолата мофетил, однако применение первого препарата противопоказано при нарушении функции почек, а микофенолата мо-фетил уступает азатиоприну по эффективности [16]. В представленном клиническом наблюдении как для индукционной, так и для поддерживающей терапии был использован ритуксимаб. Эффективность этого препарата в дозе 500 мг каждые 6 мес показана в исследовании MAINRITSAN 1: частота развития «больших» обострений ААВ за 28 мес наблюдения в группе ритуксимаба была значительно ниже — 5%, чем в группе азатиоприна — 29% (ОШ 6,61, 95% ДИ 1,56—27,96, р = 0.002) [24]. После достижения медикаментозной ремиссии начинается второй этап терапии, важным пунктом которого является постепенное снижение высоких стартовых доз глюкокортикостероидов. Целевые значения, указанные в рекомендациях, 7,5 — 10 мг/сут в пересчёте на преднизолон через 3 мес от начала терапии [16]. Длительность терапии глюкокортикостеро-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-66-72_
Клинический разбор
идами в режиме поддерживающей терапии строго не оговорена, обычно не менее 2 лет. Для решения этого вопроса проводится рандомизированное исследование TAPIR (NCT01933724).
П.И. Новиков. Благодаря иммуносупрессивной терапии прогноз у пациентов с ААВ радикально улучшился за последние десятилетия — в настоящее время однолетняя выживаемость составляет 71,1—92%, пятилетняя — 43—80% [25]. По данным немецкого регистра, в качестве факторов риска высокой смертности рассматриваются интерстициальное поражение лёгких (ОШ 4,04, 95% ДИ 1,21—13,45, р = 0,02) и периферическая полинейропатия (ОШ 5,26, 95% ДИ 1,10—25,14, р = 0,04) [26].
Важно отметить, что на прогноз влияют не только необратимые повреждения, развивающиеся как осложнения основного заболевания, но и последствия иммуносу-прессивной терапии. Согласно данным систематического обзора Coral-Gudino и соавт., 2011 [25], нежелательные эффекты иммуносупрессивной терапии являются причиной смерти пациентов в 17—63% случаев. По данным немецкого регистра, в который вошли пациенты, получающие как циклофосфамид, так и ритуксимаб, спектр возможных нежелательных эффектов иммуносупрессивной терапии включает в себя артериальную гипертензию, инфекции, остеопороз, сахарный диабет, мышечную атрофию, недостаточность красного костного мозга, катаракту, онкологические заболевания [26].
На текущий момент структура смертности изменилась и на первый план вышли такие осложнения имму-носупрессивной терапии, как развитие инфекции. По данным Клиники им. Е.М. Тареева, у 28% пациентов с ААВ, получавших терапию ритуксимабом, развивались инфекционные осложнения, преимущественно бронхолёгочной локализации. Персистирующая ги-погаммаглобулинемия развивалась в 15% случаев. По данным систематических обзоров, предикторами гипо-гаммаглобулинемии и инфекционных осложнений при использовании ритуксимаба являются исходно низкий уровень IgG (менее 5 г/л) или его снижение после первой инфузии ритуксимаба, предшествующая терапия циклофосфамидом, уменьшение количества CD4+ клеток, также обсуждается влияние сочетания терапии с глюкокортикостероидами и другими цитостатиками [23]. Лёгочные заболевания, геморрагический альве-олит, развитие дыхательной недостаточности на фоне выраженного фиброза и интерстициальных изменений являются причиной гибели больных чаще, чем поражение почек. Согласно данным крупных регистров Австралии и Новой Зеландии, частота развития терминальной почечной недостаточности при МПА составляет 12 — 20% и сопоставима с показателями в группе ГПА; при этом однолетняя почечная выживаемость составляет 92%, трёхлетняя — 70% [25, 27].
Н.А. Мухин. Накапливающиеся данные об ААВ позволяют совершенствовать алгоритм диагностики и внедрять в клиническую практику новые схемы им-
муносупрессивной терапии, что радикально меняет прогноз заболевания. В представленном наблюдении наглядно продемонстрирована важность междисциплинарного и персонифицированного подхода у пациентов с ААВ, в частности с МПА. Вместе с тем ранняя диагностика васкулита до сих пор представляет трудности для клиницистов разных специальностей, что, вероятно, связано с многообразием клинических вариантов течения. Несмотря на значительный прогресс в изучении этого заболевания, широкое применение ци-клофосфамида и внедрение в практику генно-инженерных биологических препаратов, прогноз при МПА по-прежнему остаётся весьма серьёзным. Из приведённых данных зарубежных и отечественных исследований становится ясной необходимость дальнейшего изучения факторов риска развития обострений, неблагоприятного прогноза, разработки более безопасных режимов иммуносупрессивной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура системных васкулитов. Клиническая фармакология и терапия. 2013; 22(1): 70-4.
5. Бекетова Т.В. Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. Терапевтический архив. 2015; 87(5): 33-46.
13. Буланов Н.М., Моисеев С.В.,. Новиков П.И, Кузнецова Е.И., Мешков А.Д., Макаров Е.И., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Поражение почек при различных вариантах АНЦА-ассоциированно-го васкулита. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25(5): 23-9.
28. Научное общество нефрологов России. Ассоциация нефрологов России. Национальные рекомендации «Диагностика и лечение ANCA-ассоциированнъи: гломерулонефритов (поражение почек при ANCA-ассоциированнъи: вакулитах)». Москва; 2014.
20. Бекетова Т.В., Фролова Н.Ф., Столяревич Е.С., Волков М.Ю., Котенко О.Н., Александрова Е.Н. Проблемы диагностики и лечения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов: в фокусе АНЦА-негативный pauci-иммунный гломерулонефрит. Науч-но-практическаяревматология. 2016; 54(5): 543-52.
29. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И., Семенкова Е.Н., Мухин Н.А. Изменение клинического течения и прогноза гра-нулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(1): 32-7.
REFERENCES
1. Novikov P.I., Semenkova E.N., Moiseev S.V. Modern nomenclature of systemic vasculitis . Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2013; 22(1): 70-4. (in Russian)
2. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., Basu N., Cid M.C., Ferrario F. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum. 2013; 65(1): 1-11.
3. Falk R.J., Moore D.T., Hogan S.L., Jennette J.C. A renal biopsy in essential for the management of ANCA-positive patients with glomerulonephritis . Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 1996; 13(3): 230-1.
4. Berden A.E., Ferrario F., Hagen E.C., Jayne D.R., Jennette J.C., Joh K. et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis . J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(10): 1628-36.
5. Beketova T.V. Microscopic polyangiitis associated with antineu-trophil cytoplasmic antibodies: clinical features . Terapevticheskiy arkhiv. 2015; 87(5): 33-46. (in Russian)
6. Pagnoux C. Updates in ANCA-associated vasculitis. Eur. J. Rheum. 2016; 3(3): 122-33.
7. Watts R., Lane S., Hanslik T., Hauser T., Hellmich B., Koldingsnes W. et al . Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies . Ann.Rheum. Dis. 2007; 66(2): 222-7.
8. Talarico R., Barsotti S., Elefante E., Baldini C., Tani C., Mosca M. Systemic vasculitis and the lung . Curr. Opin. Rheumatol. 2017; 29(1) 45-50.
9. Comarmond C., Crestani B., Tazi A., Hervier B., Adam-Marchand S., Nunes H. et al. Pulmonary fibrosis in antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis: a series of 49 patients and review of the literature . Medicine (Baltimore). 2014; 93(24): 340-9.
10. Homma S., Suzuki A., Sato K. Pulmonary involvement in ANCA-associated vasculitis from the view of the pulmonologist. Clin. Exp. Nephrol. 2013; 17(5): 667-71.
11. Kagiyama N., Takayanagi N., Kanauchi T., Ishiguro T., Yanagisa-wa T., Sugita Y. Antineutrophil cytoplasmic antibody-positive conversion and microscopic polyangiitis development in patients with idiopathic pulmonary fibrosis . BMJ Open Respir. Res. 2015; 2(1): e000058.
12. Guillevin L., Durand-Gasselin B., Cevallos R., Gayraud M., Lhote F., Callard P. et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients . Arthritis Rheum. 1999; 42(3): 421-30.
13. Bulanov N.M., Moiseev S.V., Novikov P.I, Kuznetsova E.I., Mesh-kov A.D., Makarov E.I., Kozlovskaya L.V., Mukhin N.A. Renal involvement in different variants of ANCA-associated vasculitis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2016; 25(5): 23-9. (in Russian)
14. Novikov P., Smitienko I., Bulanov N., Zykova A., Moiseev S. Testing for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) in patients with systemic vasculitides and other diseases Ann. Rheum. Dis. 2017; 76(8): e23. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210890.
15. Rowaiye O.O., Kusztal M., Klinger M. The kidneys and ANCA-associated vasculitis: from pathogenesis to diagnosis . Clin. Kidney J. 2015; 8(3): 343-50.
16. Yates M., Watts R.A., Bajema I.M., Cid M.C., Crestani B., Hauser T. et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75(9): 158394. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133.
17. Suppiah R., Hadden R.D., Batra R., Arden N.K., Collins M.P., Guillevin L. et al. Peripheral neuropathy in ANCA-associated vasculitis: outcomes from the European Vasculitis Study Group trials . Rheumatology (Oxford). 2011; 50(12): 2214-22.
18. Kluger N., Pagnoux C., Guillevin L., Frances C. Comparison of cutaneous manifestations in systemic polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis . Br. J. Dermatol. 2008; 159(3): 615-20.
Clinical discussion
19. Serra A., Cameron J.S., Turner D.R., Hartley B., Ogg C.S., Neild G.H. et al. Vasculitis affecting the kidney: presentation, histopathology and long-term outcome . Q. J. Med. 1984; 53(210): 181-207.
20. Beketova T.V., Frolova N.F., Stolyarevich E.S., Volkov M.Yu., Ko-tenko O.N., Aleksandrova E.N. Problems of diagnosis and treatment of ANCA-associated systemic vasculitis: focus on ANCA-negative pauci-immune glomerulonephritis . Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya. 2016; 54(5): 543-52. (in Russian)
21. Jones R.B., CohenTervaert J.W., Hauser T., Luqmani R., Morgan M.D., Peh C.A. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-asso-ciated renal vasculitis . N. Engl. J. Med. 2010; 363(3): 211-20.
22. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R., Seo P., Langford C.A., Hoffman G.S. et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis . N. Engl. J. Med. 2010; 363(3): 221-32.
23. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., Tervaert J.W., Da-doniene J. et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies . N. Engl. J. Med. 2003; 349(1): 36-44.
24. Guillevin L., Pagnoux C., Karras A., Khouatra C., Aumaitre O., Cohen P. et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in AN-CA-associated vasculitis . N. Engl. J. Med. 2014; 371(19): 1771-80.
25. Corral-Gudino L., Borao-Cengotita-Bengoa M., del Pino-Montes J., Lerma-Marquez J.L. Overall survival, renal survival and relapse in patients with microscopic polyangiitis: a systematic review of current evidence . Rheumatology. 2011; 50(8): 1414-23.
26. Schirmer J.H., Wright M.N., Vonthein R., Herrmann K., Nolle B., Both M. et al. Clinical presentation and long-term outcome of 144 patients with microscopic polyangiitis in a monocentric German cohort . Rheumatology (Oxford). 2016; 55(1): 71-9.
27. Tang W., Bose B., McDonald S.P., Hawley C.M., Badve S.V., Boud-ville N. et al. The outcomes of patients with ESRD and ANCA-as-sociated vasculitis in Australia and New Zealand. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8(5): 773-80.
28. Scientific society of nephrologists of Russia. Association of nephrol-ogists of Russia . National guidelines "Diagnostics and treatment of ANCA-associated glomerulonephritis (renal involvement in ANCA-associated wakulich)" [Natsional'nye rekomendatsii «Diagnostika i lechenie ANCA-assotsiirovannykh glomerulonefritov (porazhenie pochek pri ANCA-assotsiirovannykh vakulitakh)»]. Moscow; 2014. (in Russian)
29. Novikov P.I., Moiseev S.V., Kuznetsova E.I., Semenkova E.N., Mukhin N.A. Change in clinical course and prognosis of granulo-matosis with polyangiitis (Wegener): the results of 40 years surveillance . Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2014; 23(1): 32-7. (in Russian)
30. Flossmann O., Berden A., de Groot K., Hagen C., Harper L., Heijl C. et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(3): 488-94.
Поступила 25.05.17 Принята в печать 27.06.17
