CC BY
227
© Н.Д.Савенкова, 2014 УДК 616.16-002.151-053.1
Н.Д. Савенкова1
anca-ассоциированные васкулиты у детей
N.D. Savenkova
anca-associated vasculitis in children
1 ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
РЕФЕРАТ
Приведены патогенез, клинико-морфологические классификации, особенности дебюта, течения, лечения и исхода ANCA-ассоциированных васкулитов (микроскопического полиангиита, гранулематоза с полиангиитом Вегенера, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом Чарга-Стросса ) у детей. Ключевые слова: ANCA-ассоциированные васкулиты, гломерулонефрит, дети.
ABSTRACT
Presented the pathogenesis, clinical and morphological classification, features debut, flow, treatment and outcome of ANCA-associated vasculitis (microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis with polyangiitis, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Churg-Strauss syndrome) in children. Key words: ANCA-associated vasculitis, glomerulonephritis, children.
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) -ассоциированные «ренальные» васкулиты являются общей проблемой нефрологии. Актуальность проблемы у детей обусловлена высокой частотой развития гломерулонефрита с острым повреждением почек, нередко с утратой гомеостатических функций при ANCA - ассоциированных системных васкулитах [1-6]. На основании того, что поражение почек у пациентов является одним из частых и основных проявлений васкулита, определяющее тяжесть и прогноз, R. Valentini, W. Smover (2003) применяется терминология «ренальные васкулиты у детей», что отражено в классификации [2].
Е.Т. Егорова и соавт. (2007) подчеркивают, что ANCA - быстро прогрессирующий гломерулонефрит в большинстве случаев ассоциирован с системными васкулитами, но у части взрослых больных протекает как «изолированно-почечный васкулит» [7]. В зарубежной литературе этому соответствует термин «Renal limited vasculitis» [1, 2].
Гломерулонефриты при ANCA-ассоциированных васкулитах у детей - частое и основное проявление, протекающее тяжело с высоким риском острого повреждения почек с исходом в терминальную почечную недостаточность [1-4].
Необходимость изменения традиционно сложившейся практики лечения детей с ANCA-
Савенкова Н.Д. 194100, Литовская ул, д. 2. ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. Е mail: [email protected]
ассоциированными васкулитами с гломерулонеф-ритом в педиатрических кардио-ревматологических отделениях педиатрами, не имеющими специализации по нефрологии и сертификат нефролога, имеет обоснование. Детям с ANCA-ассоциированными васкулитами с гломерулонефритом, часто протекающим с почечной недостаточностью, следует оказывать специализированную нефрологическую помощь в педиатрических нефрологических отделениях и клиниках.
Классификация системных васкулитов
В литературе общепринята классификация системных васкулитов с учетом калибра вовлеченных в иммунопатологический процесс сосудов (крупного, среднего, среднего и мелкого, мелкого) [1-6]. Классификации васкулитов у детей и взрослых пациентов постоянно совершенствуются. S. Ozen (2006, 2009) предложена новая классификация васкулитов у детей (табл. 1) [1, 4].
В соответствии с новой номенклатурой и классификацией васкулитов, International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (2012), к ANCA-ассоциированным ренальным ва-скулитам относят: микроскопический полиангиит (Microscopic Poliangiitis); гранулематоз с полиангиитом Вегенера (Wegener Granulomatosis); эозино-фильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарга-Стросс/Churg-Strauss) (табл. 2) [5, 6].
Таблица 1
Новая классификация васкулитов у детей
(S. Ozen et al., 2006, 2009) [1,4]
1. Преимущественно крупного калибра васкулит Артериит Takayasu
Гигантоклеточный артериит
2. Преимущественно среднего калибра васкулит Узелковый полиартериит
Кавасаки (Kawasaki) болезнь
3. Преимущественно мелкого калибра васкулит
A. Гранулематоз
Гранулематоз Вегенера (Wegener) Синдром Чарга-Стросс (Churg-Strauss)
B. Негранулематоз Микроскопический полиангиит Пурпура Шенлейна-Геноха Гипокомплементарный уртикарный васкулит
4. Другие васкулиты Behcet заболевание
Вторичные васкулиты при инфекциях Васкулиты, ассоциированные с болезнями соединительной ткани
Изолированный васкулит с врожденным нефротическим
синдромом
Cogan синдром
Не классифицируемый васкулит
Таблица 2
Номенклатура и классификация васкулитов, принятая International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (2012) [5]
КРУПНОГО КАЛИБРА ВАСКУЛИТ Артериит Takayasu Гигантоклеточный артериит СРЕДНЕГО КАЛИБРА ВАСКУЛИТ Узелковый полиартериит Кавасаки (Kawasaki) болезнь МЕЛКОГО КАЛИБРА ВАСКУЛИТ
ANCA-ассоциированный васкулит Микроскопический полиангиит Гранулематоз с полиангиитом Вегенера (Wegener)
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарга-Стросс /Churg-Strauss)
Иммунокомплексный мелкого калибра васкулит С антителами к GBM заболевание Криоглобулинемический васкулит IgA васкулит (Шенлейна-Геноха) Гипокомплементарный уртикарный васкулит (Анти-Clq васкулит)
Частота васкулитов, ассоциированных с ANCA у детей, составляет 2,75-2,4 на1 млн детского населения [8]. Микроскопический полиангиит и гранулематоз с полиангиитом Вегенера встречаются 10 на 1 млн в общей популяции [8].
Патогенез васкулитов, ассоциированных с ANCA В развитии ANCA-ассоциированного васкулита у детей имеют значение инфекции, инфекционное воспаление [8, 9].
Подтверждена роль В-лимфоцитов, продуцирующих ANCA. В-клетки присутствуют при назальном поражении и в 10% интерстициального
инфильтрата у пациентов с ренальным поражением [8]. Т-клеточные цитокины влияют на активность В-клеток через поверхностные рецепторы, после активации и созревания В-клетки перемещаются в участки воспаления. Пролиферация и дифференциация В-лимфоцитов медиируется CD 20-по-верхностным антигеном, который экспрессирован на В-лимфоцитах. В-клеточный рецептор имеет комплекс коррецепторов: CD19 и CD21. При ANCA-ассоциированных васкулитах поверхность экспрессии CD19 на В-клетках на 20% ниже, чем у здоровых людей [8].
Как известно, нейтрофильные гранулоциты (НГ) играют основную роль в естественном иммунном ответе. НГ-короткоживущие клетки (6 ч - 3 сут), осуществляют противоинфекционную защиту в течение первых 96 ч инфицирования (захват возбудителя и уничтожение с помощью продукции свободных радикалов и протеаз, кислородзависи-мого «респираторного взрыва» и кислороднонеза-висимого механизма) [10]. Апоптоз НГ является естественным путем гибели в очаге поражения (макрофаг поглощает апоптотический НГ). Апоп-тоз НГ играет важную роль в прекращении острой воспалительной реакции и интерпретируется как организованный процесс удаления клеток, который ограничивает воспаление [10]. Моноциты также поглощают микроорганизмы как в крови, так и в тканях, в тканях дифференцируются в макрофаги (поглощают микроорганизмы) [10]. Реализация апоптотической программы НГ может быть модифицирована в очаге воспаления рядом факторов, среди которых компонент С5а комплемента, TNF-а [10]. Фактор некроза опухоли (TNF-a) вызывает апоптоз НГ или, наоборот, активизирует НГ [10].
В соответствии с данными литературы, J. Vam-vakopoulos и соавт. (2010) представляют механизм повреждения эндотелия сосудов мелкого калибра при ANCA-ассоциированном васкулите следующим образом (рис. 1) [8]. НГ, активированные TNF-a, мобилизуют протеиназу-3 (PR-3) и мие-лопероксидазу (МРО) из гранул на поверхность клетки, что позволяет ANCA-антителам связать и активировать нейтрофилы [8]. Полная активация нейтрофилов происходит после того, как антиген свяжется с Fаb участком антитела с последующим связыванием с Fc гамма цепи рецептора (FcyR) FcyRIIa и FcyRIIIb [8, 9]. Антигенные мишени из гранул нейтрофилов или лизосом моноцитов (PR-3 протеиназа-3, MPO-миелопероксидаза) связываются с ANCA (IgG antineutrophil cytoplasmic autoantibodies), вызывая повреждение эндотелия сосудов [8, 9, 11].
Рис. 1. Патогенез системных ва-скулитов, ассоциированных с ANCA (Vamvakopoulos J., Savage C., Наrper L , 2010) [8]. Infection/inflammation - инфекция/ воспаление; Neutrophil - нейтро-фил; Endothelium - эндотели-ум; T/B-cell - T/В-клетки; Plasma cell - плазматическая клетка; Inflammatory mediator - медиатор воспаления; Respiratory burst -респираторный взрыв.
ANCA являются специфическими IgG аутоан-тителами к антигенам цитоплазмы нейтрофилов и лизосом моноцитов: антитела к миелопероксидазе НГ (МРО-ANCA) - специфическая иммунологическая характеристика микроскопического поли-
ангиита, антитела к протеиназе-3 НГ (PR3-ANCA) - гранулематоза Вегенера [5, 8]. При микроскопическом полиангиите у детей в ряде случаев определяется повышение как МРО-ANCA, так и PR3-ANCA.
Рис. 2. Рабочая модель активации системы комплемента по альтернативному пути при ANCA-ассоциированном васкулите (по M. Chen, C. Kallenberg (2010), J. Yauan, M. Chen, M-H. Zhao (2013) [11,12].
Alternative pathway convertase -конвертаза альтернативного пути; С3-С3 компонент комплемента; С5 (C5a, C5b) компоненты комплемента; C5a R рецептор для С5а компонента комплемента; Neutrophil - ней-трофил; Infection - инфекция. Proinflammatory cytokines -провоспалительные цитокины; Degranulation - дегрануляция; Vascular endothelium - сосудистый эндотелий.
М. Chen и соавт. (2009), J. Yuan и соавт. (2013) в патогенезе ANCA-ассоциированных васкулитов отводят центральную роль активации системы комплемента по альтернативному пути с образованием С5а, взаимодействию С5а и С5аR, приводящему к дегрануляции нейтрофилов (рис. 2) [9, 11, 12]. Как известно, С5а, С3а, С4а компоненты комплемента являются провоспалительными факторами (хе-маттрактанты, активаторы продукции цитокинов, индукторы окислительного взрыва, дегрануляции клеток) [10, 12]. Анти-MPO НГ/анти PR3 НГ, активация комплемента по альтернативному пути повреждают эндотелий сосудов преимущественно мелкого калибра [8, 11, 12].
Морфологические классификации ANCA-ассоциированных гломерулонефритов
A.E. Berden, F. Ferrario, E.C. Hagen и соавт. (2010) в гистопатологической классификации ANCA-ассоциированных гломерулонефритов выделили 4 класса морфологических изменений [13].
E. Muso и соавт. (2013) описывают патологические параметры, показывающие активные и хронические гломерулярные, тубулоинтерсти-циальные, васкулярные изменения при ANCA-ассоциированных васкулитах [14].
Разработанные морфологические классификации ANCA-ассоциированных гломерулонефритов [13, 14] прогрессивны и практичны.
Микроскопический полиангиит (Microscopic polyangiitis) у детей
Микроскопический полиангиит, описанный в 1948 году, характеризуется некротизирующим васкулитом с поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол), в 78-90% с некротизирую-щим быстро прогрессирующим гломерулонефри-том, в 60% - легочными проявлениями, в 75% - повышением рANCA/МРО (миелопероксидаза) [1-3].
Антигенные мишени ANCA-ассоциированного микроскопического полиангиита (MPO-миелопероксидаза ) [1-3, 15].
Частота клинических симптомов при микроскопическом полиангиите: миалгии, артриты, артралгии (30-65%), кожная пурпура или эритема, контактная кровоточивость (40-58%), боли в животе (30-58%), поражение легких (57-100%), желудочно-кишечные кровотечения (20-30%), поражения глаз и ЛОР-органов (30%), лихорадка (50%), артериальная гипертензия (40-50%), изолированный мочевой синдром (20-30%) или прогрессирующий гломерулонефрит с почечной недостаточностью (70-90%), требующий диализа (50%), высокий титр антител p- ANCA/MPO- миелопероксидаза (75%) [1-3, 8, 15]. По нашим дан-
ным, у детей с микроскопическим полиангиитом подтверждается вирусная (герпес 1, 4, 5 типа) или хламидийная, микоплазмозная, бактериальная, микотическая инфекция в 100% случаев.
В дебюте ANCA-ассоциированного васку-лита у детей диагностируют почечно-легочный синдром в 57-100%, с быстро прогрессирующим гломерулонефритом и почечной недостаточностью,
Таблица 3
Mорфологическая классификационная схема ANCA-ассоциированного гломерулонефрита
(A.E. Berden, FF Ferrario, E.C. Hagen et al., 2010) [13]
Класс Основные критерии
Focal/фокальный > 50% нормальные клубочки
Crescentic/ полулунный (с полулуниями) > 50% клубочки с клеточными полулуниями
Mixed/смешанный < 50% нормальных, < 50% с полулуниями, < 50% с глобальным склерозом клубочки
Sclerotic/склеротический > 50% глобально склерозирован-ные клубочки
Таблица 4
Патологические параметры, показывающие активные или хронические изменения при ANCA-ассоциированном васкулите
(E. Muso et al., 2013) [14]
Гломерулярные изменения
Активные Хронические изменения
Мезангиопролиферативные изменения Склеротические
Эндокапиллярная гиперкле-точность Глобальный склероз
«Tuft» некроз Сегментарный склероз
Формирование клеточных, фиброзных полулуний >50%/<50% Фиброзные полулуния >50%/<50%
Разрыв капсулы Боумена Адгезия Коллапс
Тубулоинтерстициальные изменения
Активные Хронические изменения
Тубулит Атрофия канальцев
Разрушение базальной мембраны канальцев Интерстициальный фиброз
Интерстициальная клеточная инфильтрация
Гранулематозное изменение
Перитубулярный капиллярит
Сосудистые изменения
Активные Хронические изменения
Некротизирующие Артериосклероз
Эндоартериит
Клеточная инфильтрация
Тромбоэмболизм
Гранулематозные повреждения
требующей диализа в 30-50% [1-3, 8, 15]. Многие авторы указывают на то, что вначале в течение нескольких недель или месяцев патология почек у детей с микроскопическим полиангиитом характеризуется минимальным мочевым синдромом (микрогематурией и/или протеинурией) с сохранной функцией почек, а к моменту постановки диагноза - быстро прогрессирующим гломеру-лонефритом с почечной недостаточностью [1-3, 8, 15]. У детей с высокой степенью активности микроскопического полиангиита манифестация ренального синдрома с гломерулонефритом (по биопсии некротизирующего) и быстро прогрессирующей почечной недостаточностью, повышением р-ANCA/MPO (миелопероксидазы), реже с-ANCA/ PR3-протеиназы [1-3, 8, 15].
Гранулематоз с полиангиитом Вегенера (Granulomatosis withpolyangiitis Wegener's)
Гранулематоз с полиангиитом Вегенера - системный васкулит, характеризующийся грану-лематозным воспалением и некротизирующим васкулитом с поражением мелких и средних сосудов, протекает в 50-70% с гломерулонефритом, повышением ANCA/PR3-протеиназы или реже ANCA/MPO [1-3, 16]. При васкулите Вегенера поражаются сосуды мелкого и среднего калибра [6, 16]. Этот васкулит чаще встречается в под-
ростковом возрасте. Клинические проявления васкулита Вегенера: признаки гранулематозного поражения слизистых оболочек носоглотки, рта, синусит, кровянисто-гнойные выделения из носа, перфорация перегородки носа, язвенный стоматит (90-100%), гематурия, протеинурия или быстро прогрессирующий гломерулонефрит с почечной недостаточностью (от 10 до 53% в детском возрасте), поражение трахеи, бронхов и легких (кашель, кровохарканье, пневмонии, плевриты) (87-93% в педиатрической популяции), коньюнктивит, кератит, увеит, симптом «красных глаз» (53% у детей), отит (10-30%), лихорадка (50% и более), нейропатия (12%) высокие титры классического с-ANCA/PR3-протеиназы (70-90%) [1-3, 8, 15, 16]. При васкулите Вегенера выявляют под-связочный стеноз, трахеальный, бронхиальный стенозы [16]. Диагноз гранулематоза Вегенера основывается на симптомах поражения почек, органов дыхания, некротизирующем и грануле-матозном воспалении сосудов мелкого калибра (гистопатология), повышении PR3-ANCA, реже MPO-ANCA, результатах морфологического исследования биоптатов почки [16].
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарга-Стросс), Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss)
Таблица 5
Характеристики гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита и ангиита Чарга-Стросс у педиатрических пациентов
Характеристика Гранулематоз Вегенера Микроскопический полиангиит Ангиит Чарга-Стросс
IgG/ ANCA положительн. 90 % 70 % < 50 %
Антиген Протеиназа 3а Миелопероксидаза > Протеиназа 3 Миелопероксидаза > Протеиназа 3
Периферическая эози-нофилия Редко ( умеренная) -- Очень часто (высокая)
Гистология Некротизирующий васкулит гра- Некротизирующий васкулит Некротизирующий васкулит -
нулематозного воспаления без гранулематозного воспаления гранулематозное воспаление - тканевая эозинофилия
Лихорадка, потеря мас- Очень часто Очень часто Очень часто
сы тела
Ухо, горло, нос Синусит, гайморит, носовое кровотечение, язвы слизистой оболочки рта и носа, подсвязочный стеноз, отит, снижение слуха Отсутствует или умеренный Полипы носа, аллергический ринит, снижение слуха
Легкие Узелки, инфильтраты, кавернозные поражения, редко альвеолярные геморрагии Альвеолярные геморрагии Астма, легочные инфильтраты, редко альвеолярные геморрагии
Почка Сегментарный некротизирующий гломерулонефрит (гранулематоз-ное воспаление в биоптатах реже) Сегментарный некротизирую-щий гломерулонефрит Сегментарный некротизирующий гломерулонефрит
Глаз Конъюнктивит, (эпи) склерит, флегмона орбиты, увеит Иногда (эпи) склерит, увеит Иногда (эпи) склерит, увеит
Периферический нерв Иногда васкулитная нейропатия Часто васкулитная нейропатия Часто васкулитная нейропатия
Сердце Иногда поражения клапанов Редко Часто кардиомиопатия, пери-кардиальный выпот или поражения клапанов сердца
Синдром Чарга-Стросс - это аллергический гранулематоз и полиангиит, который ассоциирован с повышением p-ANCA [1, 2].
Синдром Чарга-Стросс характеризуется бронхиальной астмой, эозинофилией (в клиническом анализе крови эозинофилия более 10%), экста-васкулярной эозинофилией по данным биопсии, рентгенологическими признаками легочных инфильтратов, гайморитов, лихорадкой, гломеруло-нефритом и почечной недостаточностью в 20% в детском возрасте, повышением p ANCA [1, 2, 15]. При синдроме Чарга-Стросс у детей диагностируют бронхиальную астму (90%), эозинофилию и повышение IgE в крови (100%), синусит (80%), кожные аллергические проявления (70%), реже га-строинтестинальную и сердечно-сосудистую патологию (40%), нейропатии (40%), гломерулонефрит с гематурией и протеинурией (10-20%) [1, 2, 15].
F.Vanoni и соавт. (2010) обобщили особенности гранулематоза Вегенера, микроскопического поли-ангиита, эозинофильного ангиита Чарга-Стросс у педиатрических пациентов (табл. 5) [15].
Стратегия терапии ANCA-ассоциированного васкулита
Введение кортикостероидов и циклофосфами-да (пульс-терапия) при ANCA-ассоциированном васкулите (гранулематоз Вегенера / микроскопический полиангиит) с гломерулонефритом у детей привело к выраженному положительному эффекту. Пациентам, у которых развивались тяжелые побочные эффекты от пульс-терапии циклофосфаном, рекомендовали перевод от циклофосфамида на аза-тиоприн. У пациентов с менее тяжелым течением васкулита при лечении метотрексатом достигали хорошего результата [1-3, 15].
A. Bakkaloglu и S. Ozen (2008) [3] рекомендуют детям с ANCA-ассоциированным васкулитом проводить внутривенно пульс-терапию метилпред-низолоном №1-3 (15-30 мг/кг/сут, максимальная доза 0,75-1 г/сут). После пульс-терапии переходят на преднизолонотерапию 1,5 мг/кг/сут, через рот (максимальная доза 60 мг/сут), затем не ранее 2-4 недель, постепенно снижают до 1,0 мг/кг/сут, затем дозу снижают каждые 2 нед до 10 мг/сут, которую продолжают через день до 1 года после ремиссии [3]. При ANCA-ассоциированных гломерулонеф-ритах рекомендуют преднизолонотерапию в дозе 2 мг/кг/сут через рот (максимальная доза 80 мг/сут) в течение 1-2 мес, затем снижение и переход на продолжительный альтернирующий режим (через день) [2].
L. Guillevin (2013) с целью сохранения ремиссии васкулита у пациентов рекомендует преднизолоно-
терапию в низких терапевтических дозах в течение 18 мес или нескольких лет [18].
S. Огеп (2009) рекомендует детям с микроскопическим полиангиитом терапию преднизолоном в максимальной дозе 1-2 мг/кг/сут, затем в минимальной терапевтической, и циклофосфамид 2 мг/кг/сут через рот или внутривенно в пульсовых дозах до 0,75 г/м2 (через 3-4 нед) для индукции ремиссии [1].
Для поддерживающей терапии микроскопического полиангиита у детей и взрослых применяется азатиоприн 2 мг/кг или метотрексат 0,15-0,3 мг/кг/ нед в течение 6 мес [1, 2, 15].
Но несмотря на применение глюкокортикоидов и циклофосфамида, АКСА-ассоциированный ва-скулит переходит в хроническое рецидивирующее заболевание с прогрессирующими органными нарушениями, с развитием резистентности к терапии [17].
При рефрактерности к внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном или циклофосфаном проводят плазмаферез и инфузии иммуноглобулина внутривенно пациентам с васкулитом [17, 18]. Плазмаферез в комбинации с иммуносупрессией является эффективным методом терапии детей и взрослых пациентов при васкулите с тяжелым поражением почек или легочным кровотечением [1-3, 8, 15, 18]. Применение иммуноглобулинов при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите объясняют иммунорегуляторным эффектом, блокадой Fc-рецепторов, Fc-зависимой ингибиции синтеза аутоантител В-лимфоцитами, антицитокиновым эффектом, регуляцией функции Т- и В-системы. L. Guillevin (2013) в обзоре приводит хорошие результаты контролируемых исследований эффективности терапии иммуноглобулинами [17].
В обзорах обсуждается терапия аллергического гранулематоза и полиангиита Чарга-Стросс у детей. С учетом аллергических проявлений детям с васкулитом Чарга-Стросс рекомендована пред-низолонотерапия в дозе 1 мг/кг/сут через рот со снижением при достижении ремиссии, затем поддерживающая ремиссию преднизолонотерапия, терапия циклофосфамидом [1,15]. Б. Jayne (2013) рекомендует терапию пШхтаЪ (антитела к СБ20 В-лимфоцитов) или тероНгитаЪ (анти-^5 антитела), которая по результатам пилотных исследований демонстрирует эффективность при васкулите Чарга-Стросс у взрослых пациентов [17].
Основной проблемой цито статической пульс-терапии циклофосфаном детей и подростков с микроскопическим полиангиитом, гранулематозом
с полиангиитом Вегенера являются токсичность, инфекционные осложнения и малая эффективность.
D. Jayne (2013), L. Guillevin (2013) рекомендуют метотрексат и микофенолат мофетил как альтернативную циклофосфану терапию у взрослых пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом [17, 18].
Успешно применяют ингибиторы синтеза ну-клеотидов (микофенолат мофетил) у детей с ANCA-ассоциированным васкулитом [1-3, 15].
В настоящее время при ANCA ассоциированных васкулитах нашла применение биотерапия: rituximab-антитела к CD20 В-лимфоцитов и mepolizumab-анти-IL5 антитела [17-19].
С учетом патогенеза ANCA-ассоциированного васкулита терапия ритуксимабом-антителами к CD20В-лимфоцитов обоснована и у детей. Терапия ритуксимабом может приводить к истощению пула В-клеток, гипоиммуноглобулинемии, реакциям гиперчувствительности и развитию инфекционных осложнений, это следует учитывать при терапии ритуксимабом у детей, уже имеющих инфекции различной локализации.
В соответствии с рекомендациями, у детей c ANCA-ассоциированным васкулитом мелкого калибра при тяжелом течении применяют пульс-терапию метилпреднизолоном, циклофосфаном; терапию метотрексатом или микофенолат мофе-тилом, ритуксимабом, плазмаферезом, инфузией иммуноглобулинов, продолжительную преднизо-лонотерапию [1-3, 8, 11, 15, 16].
Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия включена в протоколы лечения ANCA-ассоциированного васкулита у детей [2, 16].
D. Jayne (2013) в новой стратегии терапии ANCA-ассоциированного васкулита ставит целью повышение эффективности и снижение токсичности, ассоциированной с применяемыми препаратами [17]. Основные направления терапии: применение антител к CD20-поверхностному антигену В-лимфоцитов, блокада комплемента и провоспа-лительных цитокинов ингибирование Т-клеточной ко-стимуляции ANCA-ассоциированного васкули-та.
L.Guillevin (2013) с учетом патогенеза системных некротизирующих васкулитов обосновывает применение infliximab (моноклональных антител к TNF-a), проведенный ряд исследований демонстрируют эффективность при гранулематозе Вегенера [18].
В педиатрической нефрологии необходимо проведение многоцентровых доказательных кон-
тролируемых клинических исследований эффективности биотерапии (rituximab-антитела к CD20 В-лимфоцитов, тероН2итаЬ-анти-^5 антитела, infliximab-моноклональные антитела к TNF-a) при ANCA-ассоциированных васкулитах у детей. Важно разработать конкретные протоколы лечения детей с ANCA-ассоциированным гломерулонефри-том, часто протекающим с острым повреждением почек.
Для исхода ANCA-ассоциированного васкулита у детей имеет значение своевременно начатое лечение легочных и кишечных кровотечений, а также возможных хирургических осложнений ЦВК.
С учетом существующего инфекционного воспаления у пациентов с ANCA-ассоциированными васкулитами лечение бактериальных, микотиче-ских, вирусных инфекций различной локализации должно сопровождать курс иммуносупрессивной терапии [2, 8, 16].
Заместительная почечная терапия острым и хроническим диализом проводится больным детям при остром повреждении почек и прогрессировании в терминальную почечную недостаточность.
Заместительную почечную терапию методом трансплантации почки проводят детям с ANCA-ассоциированным васкулитом, протекающим с гломерулонефритом и утратой гомеостатических функций почек [2, 3, 20, 21]. N. Besbas и соавт. (2003) при прогрессирующем гломерулонеф-рите и почечной недостаточности при ANCA-ассоциированном микроскопическом полиангиите осуществили диализ и успешную трансплантацию почки ребенку на 9-м месяце терапии [20]. Возможны рецидивы ANCA-ассоциированного гло-мерулонефрита в почечном трансплантанте в 17% [2]. По данным P. Cochat и соавт. (2013), рецидивы ANCA-ассоциированного гломерулонефрита в почечном трансплантанте встречаются редко [21].
Исход и прогноз ANCA-ассоциированного васкулита у детей
Прогноз ANCA-ассоциированного системного васкулита у детей во многом определяется степенью активности, тяжестью гломерулонефрита и острого повреждения почек, рефрактерностью к терапии.
В результате адекватной и своевременной имму-носупрессивной терапии ANCA-ассоциированного васкулита у детей достигаются экстраренальная ремиссия и снижение ANCA при утрате гомеостатических функций; ремиссии гломерулонефрита с восстановлением почечных функций, не требующих диализа, но возможны диализ-зависимые рецидивы гломерулонефрита. У детей с ANCA-
ассоциированнымм васкулитом и быстро прогрессирующим гломерулонефритом с почечной недостаточностью отмечают исход в терминальную стадию хронической болезни почек. Такие пациенты нуждаются в заместительной почечной терапии хроническим диализом и методом трансплантации почки. Летальные исходы у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом возможны по причине легочных и кишечных кровотечений, почечной недостаточности, инфекционных осложнений.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Ozen S. Vasculitis. Pediatric Nephrology. 6- th edition. Editors E. Avner, W.Harmon, N Yoshikawa. IPNA. Springer-Verlag. 2009; Vol.2:1001-1009
2. Valentini RP, Smover WE. Renal Vasculitis. 5- th edition. Editors E. Avner, W.Harmon. IPNA. Springer-Verlag, 2003; section VII:1001-1009
3. Bakkaloglu A, Ozen S. Wegener Granulomatosis, Microscopic Poliangiitis and Childhood Poliarteriitis Nodosa. Comprehensive Pediatric Nephrology. Eds. D.F Geary, F.Schaefer. Copiring 2008 Mosby, p353 -358
4. Ozen S, Ruperto N, Dillon V et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis 2006; 65(7):936-941
5. Scott DGI, Watts RA. Epidemiology and clinical features of systemic vasculitis. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610
6. Jennette JC. Overview of the 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Clin Exp Nephrol 2013; 17:603-606
7. Егорова ЕТ, Томилина НА, Бирюкова ЛС и соавт. Быстро прогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА- ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. Нефрология и диализ 2007; 3:226-239
8. Vamvakopoulos J, Savage C, Наrper L. ANCA-associated vasculitides in children -lessons from the adult literature. Pediatr Nephrol 2010; 25:1397-1407
9. Reumaux D, Kuijpers T, Hordijk PL et al. Involvement of Fcy receptors and p2 integrins in neutrophil activation by anti-
proteinase-3 or anti-myeloperoxidase antibodies. Clin Exp Immunol 2003; 134: 344-350
10. Калинина НМ, Кетлинский СА, Оковитый СВ, Шуленин СВ. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М., Эксмо. 2008; 496
11. Chen M, Kallenberg CG. ANCA-associated vasculitides-advances in pathogenesis and treatment. Nat RevReumatol 2010; 6:653-664
12. Yuan J, Chen M, Zhao M-H. Complement in antineutrophil cytoplamic antibody-associated vasculitis. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 642-645
13. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC et al. Histopathologic Classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1628-1636
14. Muso E, Endo T, Itabashi M et al. Evaluation of the newly proposed simplified histological classification in Japanese cohorts of myeloperoxidase- anti-neutrophil cytoplasmic antibody- associated glomerulonephritis in comparison with other Asian and European cohorts. Clin Exp Nephrol 2013; 17:659-162
15.Vanoni F, Bettinelli A, Keller G. et al. Vasculitides associated with IgG antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in childhood. Ped Nephrol 2010; 25: 205-212
16. Brogan P, Eleftherion D, Dillon M. Small Vessel Vasculitis. (2010) Ped Nephrol 2010; 25: 1025-1035
17. Jayne D. New-generation Therapy for ANCA- associated glomerulonephritis. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 694-696
18.Guillevin L. Treatment of primary systemic necrotizing vasculitides: the role of biotherapies. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 622-627
19. Stone JH, Merkel PA, Spiern R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA- associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:221-232
20. Besbas N, Ozaltin F, Tinaztepe K. et al. Successful renal transplantation in a child with ANCA-associated microscopic poliangiitis. Ped Nephrol 2003;18 (7): 696-699
21. П.Коша, Харамба Ж, Леклер А-Л.) Рекуррентные заболевания в педиатрической почечной трансплантации. Нефрология 2013;17 (3):9-16
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 29.01.2014 г.
Принята в печать: 04.04.2014 г.
