CC BY
299
Since 1999
The journal of scientific articles
Health
& millennium
Education
УДК 616.13-002 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-9-92-95
АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫЕ ВАСКУЛИТЫ Казачкина Е.О., Люгай А.В., Хоммятов М.Р., Вознюк К.О. ФГАОУВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация Аннотация. Системные васкулиты представляют собой большую группу заболеваний, характеризующихся развитием воспаления в сосудистой стенке вследствие иммунных нарушений различного характера. Одним из вариантов таких нарушений является формирование антинейтро-фильных цитоплазматических антител (АНЦА), обусловливающих развитие так называемых АНЦА-ассоциирован-ных васкулитов: микроскопического полиангиита (МПА), гранулематоза с полиангиитом (ГПА, ранее известный как гранулематоз Вегенера) и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА, ранее известный как синдром Чарга-Стросса). Данную подгруппу васкулитов отличает злокачественное течение, что особенно сильно проявляется при поражении почек. Указанные особенности определяют исключительную важность понимания их патогенеза, клинической картины и лечения, что и будет рассмотрено в данной статье. Ключевые слова: АНЦА-ассоциированные васкулиты, ан-тинейтрофильные цитоплазматические антитела, микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS Kazachkina E.O., Liugai A. V., Khommyatov M.R., Voznyuk K.O. First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation Annotation. Systemic vasculitides are a large group of diseases characterized by the development of an inflammatory process in the blood vessel wall due to different immune disorders. One of the variants of such disorders is the formation of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), which lead to the development of so-called ANCA-associated vasculitides: microscopic polyan-giitis (MPA), granulomatosis with polyangiitis (GPA, Wegener's granulomatosis) and eosinophilic granulomatosis with polyan-giitis (EGPA, Charge-Strauss syndrome). This subgroup of vas-culitides is distinguished by rapid and malignant course, which is especially pronounced in case of kidney damage. These features determine the exceptional importance of understanding its pathogenesis and treatment that will be discussed in this article. Key words: ANCA-associated vasculitis, antineutrophil cyto-plasmic antibodies, microscopic polyangiitis, granulomatosis with polyangiitis, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] M. Yates, R. Watts ANCA-associated vasculitis. Clinical Medicine 2017 Vol 17, No 1: 60-4 [2] C.G.M. Kallenberg Pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides Clin Exp Rheumatol 2015; 33 (Suppl. 92): p. 11-S14. [3] Gene V. Ball, Barri J. Fessler, S. Louis Bridges Oxford Textbook of Vasculitis (third edition). Autoantibodies in vasculitis; Pathogenesis of vasculitis. Oxford University Press, 2014, pp 61-93 [4] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1 - 11. [5] Carol A. Langford, Anthony S. Fauci Harrison's Rheumatology (fourth edition). The Vasculitis syndromes. McGraw-Hill Education, 2017, pp 156-177. [6] Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine, 2010; 363: 221 - 32. REFERENCES [1] M. Yates, R. Watts ANCA-associated vasculitis. Clinical Medicine 2017 Vol 17, No 1: 60-4 [2] C.G.M. Kallenberg Pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides Clin Exp Rheumatol 2015; 33 (Suppl. 92): p11-p14. [3] Gene V. Ball, Barri J. Fessler, S. Louis Bridges Oxford Textbook of Vasculitis (third edition). Autoantibodies in vasculitis; Pathogenesis of Vasculitis. Oxford University Press, 2014, pp 61-93. [4] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1 - 11. [5] Carol A. Langford, Anthony S. Fauci Harrison's Rheumatology (fourth edition). The Vasculitis syndromes. McGraw-Hill Education, 2017, pp 156-177. [6] Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al. Rituximab versus cy-clophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221 - 32.
' Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. New England Journal of Medicine,2010; 363: 211 -20.
[7] Jones RB, Tervaert JW, Hauser T et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211 - 20.
Введение. АНЦА (антинейтрофильные цитоплаз-матические антитела) - ассоциированные васкулиты (ААВ) - это группа сравнительно редких аутоиммунных заболеваний неизвестной этиологии, которые характеризуются иммунным воспалением и некрозом сосудистой стенки. Связь между АНЦА и васкулитом впервые была описана в 1812 году в коротком докладе, посвященном клиническому течению сегментарного некротизирующего гломерулонефрита у восьми пациентов. В 1980-е годы с помощью метода непрямой им-мунофлуоресценции были обнаружены перинуклеар-ные и цитоплазматические паттерны антител СЛАНЦА и Ц-АНЦА), а также выявлена специфичность
миелопероксидазы (МПО) и протеиназы-3 (Пр3). ААВ включают гранулематоз с полиангиитом (ГЛА, ранее известный как гранулематоз Вегенера), микроскопический полиангиит (МЛА) и эозинофильный гранулема-тоз с полиангиитом (ЭГЛА, ранее известный как синдром Чарга-Стросса).
Классификация и эпидемиология. В 1990 году Американская коллегия ревматологов разработала классификационные критерии ГЛА и ЭГЛА. На Международной консенсусной конференции в Чапел-Хилле в 1994 году впервые были даны (пересмотрены в 2012 году) определения ААВ (Таблица 1).
Таблица 1
Определения ААВ, принятые на конференции в Чапел-Хилл
АНЦА-ассоцииро-ванный васкулит (ААВ) Некротизирующий васкулит с небольшим количеством иммунных отложений или без них, преимущественно поражающий небольшие сосуды (например, капилляры, венулы, арте-риолы и небольшие артерии) и связанный с мПО-АНЦА или Пр3-АНЦА. Не у всех пациентов выявляются АНЦА.
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) Некротизирующее гранулематозное воспаление, обычно поражающее верхние и нижние дыхательные пути, в сочетании с некротизирующим васкулитом, поражающим преимущественно мелкие и средние сосуды (например, капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены). Как правило, сопровождается некротизирующим гломерулонефритом.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарга - Стросса) Эозинофильное и некротизирующее гранулематозное воспаление, часто поражающее дыхательные пути, в сочетании с некротизирующим васкулитом, преимущественно затрагивающим сосуды малого и среднего калибра и связанным с астмой и эозинофилией. АНЦА чаще встречается при наличии гломерулонефрита.
Микроскопический полиангиит Некротизирующий васкулит с небольшим количеством иммунных отложений или без них, преимущественно поражающий небольшие сосуды (т.е. капилляры, венулы или артериолы). Может присутствовать некротизирующий артериит с вовлечением артерий малого и среднего калибра. Некротический гломерулонефрит, как и легочный капиллярит, встречается часто.
Уровень заболеваемости ГЛА, МЛА, ЭГЛА в Европе составляет 2,1 - 14,4; 2,4 - 10,1; и 0,5 - 3,7 на миллион человек соответственно, а распространенность ААВ оценивается как 46 - 184 на миллион человек. Данная патология чаще выявляется у лиц старше 60 лет, мужчины страдают ААВ относительно чаще женщин. Лятилетняя выживаемость для ГЛА, МЛА и ЭГЛА составляет 74-91%, 45 - 76%, 60-97% соответственно.
Латогенез. Как уже упоминалось, АНЦА присутствует почти у всех пациентов с ААВ (таблица 1). Кроме того, уровень АНЦА возрастает на фоне предшествующего рецидива ААВ, хотя сила данной
ассоциации варьирует в разных исследованиях. Вероятно, изменения в специфичности эпитопа или эпигенетических модификациях АНЦА могут, помимо уровней антител, влиять на их патогенность. Таким образом, клинические наблюдения показывают, что АНЦА вовлечены в патогенез, но данные выводы не являются окончательными. Широкомасштабные исследования генома показали выраженную генетическую ассоциацию с аутоантителами: МРО-АНЦА ассоциируется с НЬА-БО, НЬА-ЭР, ЛрЗ-АНЦА, с самой Лр3 и ее анти-протеиназой (а1-антитрипсин). Это также говорит о том, что аутоантитела играют ключевую роль в развитии ААВ.
Исследования in vitro показали, что АНЦА способны дополнительно активировать нейтрофилы для получения активных форм кислорода и высвобождения литических ферментов. В контексте эндотелиаль-ных клеток это приводит к устойчивой адгезии нейтро-филов к эндотелию с последующим отделением и лизисом эндотелиальных клеток. Альтернативный путь системы комплемента также задействован в данном процессе. Выделение фактора B, пропердина, C3, активных форм кислорода активированными нейтрофи-лами приводит к активации системы комплемента с образованием C5a, который является очень сильным хе-моаттрактантом для других нейтрофилов. АНЦА-ин-дуцированная активация нейтрофилов также стимулирует адаптивный иммунный ответ сначала путем индуцирования синтеза внеклеточных ловушек нейтрофилов, экспрессирующих Пр3 и МПО на своей поверхности, что способствует аутоиммунному ответу, а затем высвобождением активирующего B-клетки фактора. Таким образом, АНЦА-индуцированная активация нейтрофилов играет первостепенную роль в патогенезе болезни.
Экспериментальные исследования in vivo подтверждают роль АНЦА в развитии данной группы васкули-тов. Когда спленоциты от МПО-дефицитных мышей, иммунизированных мышиным МПО, переносятся на обычных реципиентных мышей, у последних развивается пауци-иммунный некротизирующий и полулунный гломерулонефрит (НПГН) и геморрагический легочный капиллярит. Перенос только IgG приводит к появлению пауци-иммунного НПГН у реципиентов. Альтернативный путь комплемента также участвует в данном процессе, поскольку у мышей-реципиентов с дефицитом фактора B и C5 не наблюдается развития заболевания, а блокада С5а-рецептора пероральным препаратом защищает от развития МПО-АНЦА НСГН. Разработка модели животных для ГПА, связанного с ПрЗ-АНЦА, была менее успешной. Инъекция человеческого ПрЗ-АНЦА вместе с липополисахаридом гуманизированным мышам приводила к НСГН и легочному капилляриту у меньшего количества мышей, при этом гранулематозное воспаление, характерное для человеческого GPA, не развивалось. Таким образом, экспериментально in vivo подтверждается выраженная патогенетическая МПО-АНЦА, и в куда меньшей степени - роль Пр3-АНЦА.
Гранулематозное воспаление предполагает участие клеточного иммунитета. Действительно, количество эффекторных CD4-положительных Т-клеток памяти возрастает в периферической крови пациентов с ГПА, и они могут быть выявлены в моче при прогрессирова-нии почечной недостаточности. Кроме того, синтез ин-терлейкина (ИЛ) - 17 и ИЛ-23 увеличивается при активном ГПА в сочетании с ПР3 -специфичными T-
хэлперами-17. Более того, растет синтез ИЛ-15 и CD4-позитивных Т-клеток, экспрессирующих NKG2D, тогда как рецептор этих Т-клеток на эндотелии, то есть М1С-А, также проявляет повышенную экспрессию. Лри ГЛА растет количество и ГЬ-21 с фолликулярными хелперными Т-клетками, способствующими гуморальному иммунному ответу. Существует предположение, что при ГЛА происходит образование дефектных регу-ляторных Т-клеток и, возможно, регуляторных В-кле-ток.
Клиническая картина. Спектр клинических проявлений ААВ очень широк: от кожной сыпи до фульми-нантного мультисистемного заболевания.
Характерным признаками гранулематозного поли-ангиита (ГЛА) является патология верхних дыхательных путей, возникающая у 95% пациентов. Часто возникают боль в носовых пазухах, гнойные или кровянистые выделения из носа, иногда с изъязвлениями. Такие симптомы часто осложняются перфорацией перегородки, ведущей к седловидной деформации. Также при данном заболевании поражаются сосуды почек, что можно заподозрить при наличии признаков активного воспаления мочевыводящих путей по данным микроскопии осадка мочи.
Микроскопическим полиангиитом (МЛА) чаще страдают пациенты старшего возраста. Начало болезни может быть постепенным и сопровождаться лихорадкой, потерей веса и мышечно-скелетными болями в качестве симптомов, однако чаще болезнь манифестирует остро. Гломерулонефрит развивается примерно у 79% и быстро приводит к почечной недостаточности. Кровохарканье может явиться первым симптомом легочного кровотечения. Лолиневропатии и проявления кожного васкулита также могут присутствовать.
Эозинофильный гранулематозный полиангиит (ЭГЛА, синдром Чарга-Стросса) также характеризуется лихорадкой, недомоганием, анорексией и потерей веса, а также мультисистемностью поражения. В клинической картине доминируют легочные проявления, в виде астматических приступов и наличия легочных инфильтратов. Лолиневропатия - второе наиболее частое клиническое проявление, имеющееся более чем у 72% пациентов. Аллергические риниты и синуситы развиваются примерно у 61% пациентов и относятся к ранним признакам ЭГЛА. Лоражение сердца регистрируется у 14% и часто является причиной летального исхода. Кожные проявления включают пурпуру, а также кожные и подкожные узелки. Лоражение почек при ЭГЛА встречается реже, по сравнению с ГЛА и МЛА, и характеризуются более легким течением.
Диагностика. Относительная редкость возникновения и неспецифичность проявлений ААВ часто затрудняют постановку верного диагноза. Необходим
---■—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 94 ~
тщательный и систематизированный подход. Требуются подробное изучение анамнеза, физикальный осмотр, анализ лабораторных данных крови (маркеры воспаления), оценка показателей функции почек (кре-атинин, мочевина, электролиты, объем диуреза, наличие белка и эритроцитов), серологическое тестирование, включающее АНЦА, антиядерные антитела и антитела базальным мембранам клубочков почек (дифференциальный диагноз с системной красной волчанкой и синдромом Гудпасчера). Должны быть исключены инфекция и бактериальный эндокардит. Необходимо провести рентгенографию грудной клетки. Для более детального анализа грудной клетки, головного мозга, глазницы и уха, носа и горла могут потребоваться данные КТ или МРТ.
Морфологическое исследование - золотой стандарт диагностики любого заболевания, однако лечение не должно откладываться до получения результатов биопсии. Ориентиром может служить показатель активности в соответствии с Бирмингемским индексом клинической активности васкулита BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score).
Роль последовательного измерения АНЦА для определения тактики лечения в период ремиссии остается спорной. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты, у которых АНЦА остаются или повышаются более чем в четыре раза, имеют больший риск рецидива. Принято считать, что любое изменение тактики лечения должно базироваться на данных клинического обследования, а не только на измерении АНЦА.
Лечение. До открытия эффективной терапии для АНЦА-васкулитов было характерно быстрое развитие летального исхода, в течение нескольких месяцев с момента постановки диагноза. Изолированное применение глюкокортикоидов приводило к симптоматическому улучшению, но мало влияло на течение заболевания. Применение циклофосфамида кардинально изменило течение заболевания, приведя к заметному улучшению у 90% пациентов, полной ремиссии у 75% и увеличению пятилетней выживаемости до показателя 80%.
Достижение ремиссии. Достижение ремиссии с использованием циклофосфамида (или ритуксимаба) должно рассматриваться у всех пациентов, имеющих впервые выявленный васкулит. Использование схем
лечения, включающих метотрексат или микофенолята мофетил, допустимо только у пациентов, не имеющих риска развития жизнеугрожающих состояний.
Циклофосфамид. Исследование CYCAZAREM показало, что лечение циклофосфамидом (2 мг/кг/сут) совместно с ГКС в течение 3-6 месяцев приводило к ремиссии более чем в 90% случаев. Также было выявлено, что внутривенная пульс-терапия циклофосфамидом (10-15 мг/кг) по эффективности не уступает перо-ральному приему препарата и характеризуется более низкой кумулятивной дозой вещества, что снижает количество побочных эффектов. Долгосрочное наблюдение за участниками исследования не выявило существенных различий в функции почек или выживаемости.
Ритуксимаб. Ритуксимаб при ААВ был протестирован в двух рандомизированных контролируемых испытаниях: RAVE и RITUXVAS. В обоих исследованиях участники получали ритуксимаб в дозировке 375 мг/м2 один раз в неделю и изначально высокие дозировки ГКС с последующим их уменьшением. В обоих исследованиях дозировка ритуксимаба была идентична таковой в исследованиях с циклофосфамидом, при этом данное лечение оказалось более эффективным в достижении рецидивов ААВ по данным RAVE. Необходимо отметить, что наибольший эффект был обнаружен у PRS-положительных пациентов.
Поддержание ремиссии. После успешного достижения ремиссии рекомендуется замена исходного им-мунодепрессанта на поддерживающие дозы азатио-прина или метотрексата. На сегодняшний день недостаточно данных, позволяющих рассчитать точную продолжительность курса поддерживающей терапии. Известно, что раннее прекращение терапии (<1 года) связано с повышенным риском рецидива, поэтому рекомендуемая продолжительность поддерживающей терапии составляет не менее 18-24 месяцев.
Заключение. АНЦА - ассоциированные васку-литы представляют собой сложные для диагностики состояния, которые характеризуются высокой скоростью прогрессирования, злокачественностью течения и в короткие сроки приводят к смерти пациента. Однако достижения медицины и фармакологии с открытием ритуксимаба улучшили прогноз для пациентов.
