CC BY
58
УДК 616.13/.14-002-07
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫХ
СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ
А.Л. Чудинов 12, И.Б. Беляева 1, В.И. Мазуров 1 ,Т.Г. Шемеровская2 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия 2 Клиническая ревматологическая больница № 25, Санкт-Петербург, Россия
CLINICAL FEATURES OF ANCA-ASSOCIATED SYSTEMIC VASCULITIS
A.L. Chudinov 12, I.B. Belyaeva 1, V.I. Mazurov 1, T.G. Shemerovskaya 2 1 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 2 Clinical rheumatology hospital № 25, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2014
Рассмотрена взаимосвязь между особенностями клинического течения системных васкулитов и выявлением антител к протеиназе-3 и миелопероксидазе на разных сроках заболевания (до одного года и более 1 года). В дебюте системных васкулитов при выявлении антител к протеиназе-3 отмечено поражение почек (81%), легких (80%) и ЛОР-органов (73%), а при выявлении антител к миелопироксидазе - поражение почек (70%), опорно-двигательного аппарата (67%), легких (56%) и кожных покровов (56%). Манифестация АНЦА-негативных вариантов системных васкулитов характеризуется поражением легких (63%), опорно-двигательного аппарата (56%), периферической нервной системы (50%) и кожи (50%). После первого года заболевания отмечено увеличение частоты развития церебрального васкулита при всех иммунологических вариантах и быстропрогрессирующего гломерулонефрита у пациентов при выявлении антител к миелопироксидазе. Индекс повреждения оказался максимальным при позитивном по протеиназе-3 иммунологическом варианте системных васкулитов.
Ключевые слова: первичные системные васкулиты, протеиназа-3, миелопероксидаза, АНЦА-ассоциированные васкулиты.
We evaluated the relationship between the clinical course and identification of antibodies to proteinase-3 (Pr3) and myeloperoxidase (MPO) in ANCA-associated systemic vasculitis at different stages of the disease (up to 1 year and more than 1 year). At the onset of the disease in Pr3-positive variants of SV prevailed defeat kidney (81%), lung (80%) and ENT (73%), in MPO-positive - kidney (70%), musculoskeletal (67%), lung (56%) and skin (56%). In ANCA-negative variants of SV we observed frequent defeat musculoskeletal (56%), lung (63%), peripheral nervous system (50%) and skin (50%). After the first year of the disease we have established a significant increase of neurological involvement in all groups and a distinct increase in the incidence of kidney disease in ANCA-positive patients. VDI was the highest in Pr3-positive variants of SV.
Key words: primary systemic vasculitis, proteinase-3, myeloperoxidase, ANCA-associated vasculitis.
Введение
Системные васкулиты (СВ) - это группа иммуновоспалительных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит иммуноопосредован-ное воспаление стенок кровеносных сосудов с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами. Этиология СВ остается невыясненной [1]. Под воздействием этиологического фактора происходит повреждение эндотелио-цитов, а также формирование антител к различным аутоантигенам сосудистой стенки [2]. Среди большого количества аутоантител особое место занимают антинейтрофильные цитоплаз-
матические антитела (АНЦА). АНЦА - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтро-филов, в первую очередь протеиназой-3 (Пр3) и миелопироксидазой (МПО) [3].
Наиболее часто АНЦА определяются при так называемых АНЦА-ассоциированных васку-литах - гранулематозном полиангиите (ГПА), микроскопическом полиангиите (МПА) и эо-зинофильном гранулематозном полиангиите (ЭГП) [4-9].
При МПА и ЭГП в крови чаще выявляется повышение антител к миелопероксидазе, нежели к протеиназе-3 [10, 11].
В подавляющем большинстве отечественных и зарубежных исследований, посвящённых клиническим проявлениям АНЦА-ассоциирован-ных СВ, оцениваются особенности поражения различных органов и систем в развёрнутой фазе заболевания. В связи с этим актуальной задачей является изучение дебюта клинических проявлений АНЦА-ассоциированных СВ с целью своевременной их диагностики и назначения патогенетической терапии.
Цель исследования: изучить частоту и характер поражения различных органов и систем при АНЦА-ассоциированных СВ в зависимости от типа выявления аутоантител (протеиназы-3 или миелопироксизазы) и длительности заболевания (до 1 года и более 1 года).
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25». В исследование были включены 84 пациента с АНЦА-ассоциированными СВ. ГПА был диагностирован у 39 пациентов (18 мужчин и 21 женщина), МПА - у 30 больных (12 мужчин и 18 женщин), а ЭГП - у 15 пациентов (4 мужчины и 11 женщин).
Постановка диагноза СВ проводилась с учётом критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) и в большинстве случаев подтверждалась данными диагностической биопсии различных органов (для АНЦА-негативных вариантов СВ морфологическое подтверждение являлось обязательным).
Критерием включения в исследование было определение типа АНЦА в крови пациентов с СВ в первый год заболевания. Определение АНЦА осуществлялось методом иммунофер-ментного анализа на микропланшетном ридере М^гау.
После постановки критериального диагноза СВ все пациенты получали глюкокортикоиды и иммуносупрессанты.
Пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от типа выявления АНЦА в дебюте заболевания: ПрЗ-позитивные - 39 (46%) пациентов: ГПА - 31 больной и МПА - 8 пациентов; МПО-позитивные - 28 (34%) пациентов: ГПА - 5 больных, МПА - 16 больных и ЭГП -7 больных; и АНЦА-негативные - 17 (20%) пациентов: ГПА - 3 больных, МПА - 6 больных и ЭГП - 8 больных.
Средняя длительность заболевания у МПО-позитивных пациентов составила 4,4 (1-11) года, у Пр3-позитивных пациентов - 3,7 (1-10) лет, а у АНЦА-негативных - 2,8 (1-7) года.
Оценивался характер поражения 10 органов и систем при СВ (ЛОР-органы, легкие, кожные покровы, почки, центральная и периферическая нервная системы, органы зрения, желудочно-кишечный тракт, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая система) на сроках заболевания до 1 года и более 1 года.
Для уточнения характера поражения органов и систем осуществлялись сбор анамнеза, объективный осмотр, оценка результатов лабораторных и инструментальных методов исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и орбит, ФВД, МРТ головного мозга), проводилась диагностическая биопсия кож-но-мышечного лоскута и поражённых органов. Локализация и количество проведенных биопсий у больных АНЦА - ассоциированными СВ представлены в таблице 1.
В некоторых случаях проводился ретроспективный анализ клинических проявлений дебюта СВ по данным архива (амбулаторные карты, истории болезни).
Таблица 1
Локализация и количество проведенных биопсий у больных АНЦА-ассоциированными СВ
Локализация биопсии Пр3 (+) (абс.) МПО (+) (абс.) АНЦА (-) (абс.)
Кожно-мышечный лоскут (п = 24) 7 (6) 7 (7) 10 (9)
Легочная ткань (п = 13) 7 (5) 1 (1) 5 (5)
Почки (п = 6) 4 (1) 2 (2) -
Ретробульбарная клетчатка (п = 1) - 1 (0)** -
Слизистая носа (п = 14) 9 (6) 3 (3) 2 (2)
* - п - количество проведенных биопсий. В скобках указано количество подтверждений диагноза по данным биопсии из общего количества проведенных биопсий; **- в дальнейшем диагноз ГПА у данного пациента был подтвержден биопсией слизистой носа.
Для каждого пациента подсчитывался индекс повреждения при васкулитах (VDI) [12].
При статистической обработе данных определялись критерии Фостера - Стюарта, фишера, Хи-квадрат с поправкой Йетса.
Результаты и их обсуждение
Тип и частота выявления АНЦА у больных СВ в зависимости от нозологической формы и длительности заболевания представлены в таблице 2.
Таблица 2
Тип и частота выявления АНЦА у больных СВ в зависимости от нозологической формы и длительности заболевания
Нозологическая форма СВ/тип АНЦА Частота выявления АНЦА (%)
<1 года >1 года
ГПА/Пр3+ 79 41
ГПА/МПО+ 13 5
ГПО/ Пр3-/ МПО- 8 54
МПА/Пр3+ 25 17
МПА/МПО+ 53 22
МПА / Пр3-/ МПО- 22 61
ЭГП/Пр3+ 0 0
ЭГП/МПО+ 50 15
ЭГП/ Пр3-/ МПО- 50 85
Пр3 «+» - позитивность по Пр3; Мпо «+» - позитивность по МПО; Пр3-/ МПО - негативность по Пр3 и МПО.
Трансформацию серонегативного варианта СВ в дебюте заболевания в серопозитивный вариант (Пр3+) мы наблюдали только в одном случае у пациентки с ГПА через 6 месяцев после манифестации СВ, дебютирующего с ретро-бульбарной гранулёмы, при отсутствии морфологического подтверждения васкулита по данным биопсии орбиты, что привело к поздней диагностике заболевания, отсроченности назначения иммуносупрессивной терапии и к летальному исходу через 4,5 года болезни.
При изучении частоты и характера поражения различных органов и систем у больных СВ установлено, что поражение ЛОР органов определялось статистически чаще как в дебюте, так и в развёрнутой стадии при Пр3+ вариантах СВ, по сравнению с МПО+ и Пр3-/МПО-вариантами (р<0,05) (рис. 1).
Рис. 1. Частота поражения ЛОР-органов у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
У пациентов с Пр3+ вариантами СВ в дебюте заболевания развивались синуситы (49%), носовые кровотечения (29%), отиты (29%), язвенно-некротические риниты (22%) и перфорации носовой перегородки (17%). Субглоточный стеноз гортани развился в 5% случаев у пациентов с высокой клинико-иммунологической активностью ГПА. После первого года заболевания отмечалось снижение частоты носовых кровотечений (с 29 до 12%) и недостоверное увеличение частоты перфорации носовой перегородки у этих пациентов (с 17 до 20%).
Среди МПО+ вариантов СВ поражение ЛОР-органов встречалось у 1/5 пациентов как в дебюте, так и в последующие годы заболевания и проявлялось развитием синуситов и язвенно-некротического ринита с перфорацией носовой перегородки.
При АНЦА-негативных вариантах СВ поражение ЛОР-органов определялось у 1/3 больных в дебюте заболевания и проявлялось синуситом (25%), реже - язвенно-некротическим ринитом (6%). В развёрнутой стадии болезни при этом иммунологическом варианте поражения ЛОР-органов мы не наблюдали.
Поражение легких определялось в дебюте у 81% пациентов с Пр3+ вариантами СВ, что было достоверно чаще, чем при других иммунологических вариантах болезни ( р<0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Частота поражения лёгких у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
При Пр+ вариантах СВ у 49% больных развивалось гранулематозное поражение лёгких с распадом ( все больные с ГПА), легочный ка-пиллярит (25%), клинически проявляющиеся кашлем и кровохарканьем, редко выявлялся плеврит (7%). В развернутую стадию болезни поражение лёгких при Пр3+ вариантах СВ отмечалось в 2 раза реже, чем в дебюте заболевания (48%), при этом гранулематозное поражение легких определялось у большинства пациентов.
При МПО+ варианте СВ поражение легких в дебюте заболевания отмечалось в половине случаев (56%) преимущественно в виде лёгочного капиллярита (28%), гранулем с распадом у 11% (все пациенты с ГПА), наличием бронхооб-структивного синдрома у 15% (все пациенты с ЭГП) и плеврита (2%). Кровохарканье диагностировалось у 1/5 пациентов на фоне высокой клинико-лабораторной активности. В развернутую стадию болезни поражение лёгких при МПО+ вариантах СВ диагностировалось практически с той же частотой, что и в дебюте болезни (51%). После первого года заболевания чаще диагностировался легочный капиллярит (44%), а бронхообструктивный синдром и кровохарканье встречались реже (3 и 4% соответственно), при этом признаки гранулематозного процесса в легких не выявлялись.
В дебюте АНЦА-негативных вариантов СВ поражение лёгких определялось более чем у 1/2 пациентов (63%). По данным рентгенографии и КТ лёгких определялись лёгочные инфильтраты без распада (44%) и плеврит (7%), а признаки бронхообструктивного синдрома были не частыми (12%) и определялись у пациентов с ЭГП. При длительности СВ более 1 года при ПР3-/ МПО-варианте СВ поражение лёгких отмечалось в 3,7 раза реже, чем при ПР3+ вариантах, и в 3,9 раза реже, чем при МПО+ вариантах СВ .
Поражение кожных покровов в дебюте заболевания во всех трех группах отмечалось с одинаковой частотой (примерно в половине случаев) и после первого года имело тенденцию к снижению (рис. 3).
Кожная пурпура в дебюте заболевания определялась у 1/2 пациентов с повышенным уровнем антител к МПО и у 1/3 пациентов с повышенным уровнем антител к Пр3. В развернутую стадию данное поражение кожи встречалось чаще при позитивности по Пр3, чем МПО (20% против 11%). Язвенно-некротическое поражение кожи отмечалось в 3,5 раза чаще при АНЦА-негативных вариантах СВ, чем при АНЦА-позитивных вариантах (19 и 5%). Гангрена пальцев ног развилась у одного пациента с ПР3-позитивным вариантом ГПА после первого года болезни при прекращении лечения цитостатиками. Ливедо и синдром Рейно определялись у 10% при всех вариантах СВ вне зависимости от длительности заболевания.
Поражение органов зрения в дебюте и на сро-кахзаболеванияболее1года отмечалосьчащепри ПР3+ вариантах СВ (в дебюте - 25%, в развернутую стадию - 29%), чем при МПО+ (дебют -15% , развернутая стадия - 22%). При АНЦА-негативных вариантах поражения глаз в рамках СВ мы наблюдали только у одной пациентки с СВ в дебюте ГПА в варианте псевдотумора.
Ретробульбарная гранулема (псевдотумор) формировалась в дебюте у 15% пациентов с ГПА, при этом у них в 2,5 раза чаще выявлялись антитела к Пр3, чем к МПО (11 и 4%). После первого года болезни количество больных ГПА с псевдотумором увеличилось в 1,7 раза при Пр3 позитивном, и в 1,2 раза при МПО позитивном вариантах СВ.
Увеит выявлялся только при ПР3+ вариантах СВ (5% - дебют, 8% -развёрнутая стадия). Коньюктивит и эписклерит определялись у 12% АНЦА-позитивных вариантов СВ в дебюте и в развернутую стадию заболевания без достоверных различий по типу антител.
Поражение почек в дебюте заболевания имело место у большинства пациентов с Пр3+ (81%) и МПО+ (70%) вариантами СВ, а также у половины пациентов при АНЦА-негативных вариантах болезни и проявлялось развитием клинико-лабораторных и морфологических признаков гломерулонефрита (рис. 4).
Прз (+) МПО (+) АНЦА (-)
—141
129
■ 156
117 50 -
120
□ <1 года
□ >1 года
Рис. 3. Частота поражения кожных покровов у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
Рис. 4. Частота поражения почек у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
При длительности заболевания более 1 года отмечалось увеличение числа пациентов с развитием гломерулонефрита при МПО+ вариантах СВ (94%).
Необходимо отметить, что в дебюте и через 1 год заболевания быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями (по данным нефробиопсии) определялся практически с одинаковой частотой при Пр3+ и МПО+ вариантах СВ (дебют - 22 и 19%, через 1 год - 28 и 22%).
При АНЦА-негативных вариантах СВ через 1 год наблюдения клинико-лабораторные признаки гломерулонефрита отмечались в 20% случаев, при этом ни у одного из этих пациентов не отмечено развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями.
В течение первого года заболевания поражение желудочно-кишечного тракта определялось у 22% пациентов с Пр3+ вариантами СВ, у 26% больных с МПО+ вариантами и у 13% пациентов с АНЦА-негативными вариантами болезни. У этих пациентов при обследовании определялся значимый болевой синдром в брюшной полости в рамках мезентерита, реже отмечались признаки панкреатита и желудочно-кишечного кровотечения вследствие перфорации кишечника.
При длительности течения заболевания более 1 года у больных, позитивных по ПР3, поражение желудочно-кишечного тракта отмечалось с той же частотой, что и в дебюте заболевания, а у пациентов из двух других групп отмечалось двукратное снижение частоты данного поражения.
В течение первого года заболевания поражение опорно-двигательного аппарата развивалось более чем у 1/2 больных во всех трех группах и проявлялось преимущественно в виде артралгий, артритов и миалгий (рис. 5).
Поражение сердечно-сосудистой системы чаще развивалось в первый год болезни при Пр3+ вариантах СВ (35%), а при МПО+ и АНЦА-негативных вариантах определялось реже (22% и 19%) (р<0,05 и р<0,01). В дебюте Пр3+ и МПО+ вариантов СВ отмечалось
развитие миокардита (30 и 7%) и перикардита (5 и 12%). У пациентов, негативных по АНЦА, поражение ССС в дебюте заболевания характеризовалось развитием перикардита в 13%. Инфаркт миокарда в ходе наблюдения был диагностирован у двух пациентов с МПА при АНЦА-негативном варианте с высокой кли-нико-иммунологической активностью заболевания и длительностью течения заболевания более 1 года.
Поражение центральной нервной системы в виде церебрального васкулита было наиболее значимым в группе пациентов с Пр3+иммунологическим типом АНЦА и достоверно увеличилось после первого года болезни (с 41% до 61%) ( р<0,05) (рис. 6).
ПрЗ (+)
МПО (+)
АНЦА (-)
■ 1
■|20
16
□ <1 года
□ >1 года
75 %
Рис. 5. Частота поражения опорно-двигательного аппарата у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
Рис. 6. Частота поражения центральной нервной системы у больных с АНЦА-ассоциированными СВ при длительности заболевания до 1 года и более 1 года
У 12% пациентов из этой группы церебральный васкулит осложнялся развитием ишемиче-ского инсульта в дебюте заболевания. Поражение черепно-мозговых нервов в течение всего срока наблюдения также отмечалось только при Пр3-позитивности (10%).
В дебюте заболевания поражение периферической нервной системы во всех трех группах диагностировалось у половины пациентов и проявлялось в виде сенсорной и моторной ней-ропатии (часто смешанной сенсорно-моторной нейропатии). На более поздних сроках СВ частота поражения периферической нервной системы увеличилась в группе Пр3-позитивных пациентов (до 67%), а в других группах осталась прежней.
При оценке количества пораженных органов и систем (из 10) определено, что при Пр3+варианте СВ данный показатель был достоверно большим, чем при МПО+ и Пр3-/ МПО- вариантах СВ (5,8, 4,8 и 3,7 соответственно) (р<0,05).
Нами отмечено, что сочетанное поражение легких и почек отмечалось у 2/3 Пр3+, у 1/2 МПО+ и у 1/3 АНЦА-негативных вариантах СВ в дебюте заболевания. Сочетанное поражение
кожных покровов, периферической нервной системы и опорно-двигательного аппарата чаще встречалось при МПО+ варианте СВ (37%), несколько реже при АНЦА-негативном (31%) и Пр3-позитивном вариантах (20%). При наличии повышенного титра антител к Пр3 сочетанное поражение легких и ЛОР-органов отмечалось в дебюте заболевания в 61%, а сочетанное поражение ЛОР-органов и глаз - в 27% случаев.
При подсчёте индекса повреждения органов в дебюте СВ определено, что среднее значение VDI в группе Пр3+ достоверно превосходило среднее значение VDI при МПО+ и Пр3-/МПО-вариантах СВ ( 6,1, 4,1 и 3,8 соответственно).
Заключение
Картина манифестации Пр3+ вариантов СВ характеризуется развитием быстропрогресси-рующего гломерулонефрита, гранулематозным поражением лёгких, церебральным васкули-том и ЛОР-патологией в варианте синуситов, носовых кровотечений, отитов, язвенно-некротического ринита и перфорации носовой перегородки. Характерным признаком дебюта ГПА является формирование ретробульбарной гранулёмы (псевдотумора) вне зависимости от позитивности по АНЦА.
Клиническая картина дебюта МПО+ вариантов СВ характеризуется быстропрогрессирую-щим гломерулонефритом, артритами, лёгочными кровотечениями и кожной пурпурой.
В дебюте АНЦА-негативных вариантов СВ преобладает поражение опорно-двигательного аппарата, развитие лёгочных инфильтратов без распада, полинейропатии и в ряде случаев -язвенно-некротическое поражение кожи.
После первого года заболевания отмечено увеличение частоты развития церебрального васкулита у пациентов при всех иммунологических вариантах заболевания и быстропро-грессирующего гломерулонефрита при МПО+ вариантах СВ.
При Пр3+ варианте дебюта СВ определяется наибольшее количество пораженных органов и систем, по сравнению с другими иммунологическими вариантами СВ, что свидетельствует о неблагоприятном характере течения данного иммунологического варианта заболевания и требует проведения интенсивной терапии с использованием пульсового введения глюкокортикоидов и цитостатиков, а при высоких индексах повреж-
дения VDI - применения генно-инженерной биологической терапии (ритуксимаб).
Литература
1. Насонов, ЕЛ. Ревматология: клинические рекомендации / Е.Л. Насонов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 752 с.
2. Мазуров, В.И. Диффузные заболевания соединительной ткани/ В.И. Мазуров [ и др.] -М. : Медицинская книга, 2011. - С. 172.
3. Kallenberg, C.G.M. Pathophysiology of AN-CA-associated small vessel vasculitis / C.G.M. Kallenberg // Curr Rheumatol Rep. - 2010. - Vol. 12. -Р. 399-405.
4. Stegeman, C. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineu-trophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study / C. Stegeman [et al.] //Arthritis Rheum . -2000. - Vol. 9. - Р. 202-333.
5. Mahr, A. Prevalences of Polyarteriitis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000: a capture-recapture estimate / А. Mahr [et al.] //Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 51. - Р. 92-99.
6. Finkielman, J.D. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis / J.D. Finkielman [et al.] // Am. J. Med. -2007. - Vol. 4. - Р. 9-14.
7. Насонов, Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов [и др.] - Ярославль : Верхняя Волга, 1999. - С. 340-347.
8. Watts, R.A. Epidemiology of vasculitis / Watts R.A. // Oxford University Press. - 2008. -Vol. 9. - Р. 7-22.
9. Richard, A. Vasculitis in Clinical Practice / А. Richard [et al.] // Springer-Verlag New York. -2010. - Vol. 6. - Р. 71-77.
10. Booth, A.D. Outcome of ANCA-associat-ed renal vasculitis: a 5-year retrospective study/ A.D. Booth [et al.] Am. J. Kidney Dis. // Am. J. Kidney Dis. - 2003. - Vol. 41. - Р. 776-784.
11. Drooger, J.C. ANCA-Positive Patients: The Influence of PR3 and MPO Antibodies on Survival Rate and The Association with Clinical and Laboratory Characteristics/ J.C. Drooger [et al.] // Open Rheumatol. J. - 2009. - Vol. 3. - Р. 14-17.
12. Exley, A.R. Development and initial validation of the Vasculitis Damage Index / A.R. Exley [et al.] // Arthritis Rheum. - 1997. -Vol. 40. - Р. 371-380.
Чудинов А.Л.
Тел.: 8-905-225-89-60; e-mail: anton-chudinov@mail.ru
