CC BY
89
Современные подходы к адаптации детских молочных смесей (часть 1)
И.Н. Захарова, Т.Э. Боровик, Ю.А. Дмитриева, Е.А. Гордеева, Е.Н. Суркова, Е.Б. Мачнева
Российская медицинская академия последипломного образования; Научный центр здоровья детей РАМН, ООО «ХИРОУ РУС», Москва
Current approaches to adapting infant milk formulas (Part 1)
I.N. Zakharova, T.E. Borovik, Yu.A. Dmitriyeva, E.A. Gordeeva, E.N. Surkova, E.B. Machneva
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow; Research Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, HERO RUS, Moscow
В свете современной концепции пищевого программирования проблема оптимизации питания детей первого года продолжает привлекать внимание исследователей и практических врачей. Не вызывает сомнений, что «золотым стандартом» вскармливания младенцев является грудное молоко, обеспечивающее не только оптимальный рост и развитие ребенка в первые месяцы жизни, но и долгосрочный защитный эффект в отношении ряда заболеваний и патологических состояний, как, например, ишемическая болезнь сердца, гипертония, ожирение, метаболический синдром, аутоиммунные заболевания, патология желудочно-кишечного тракта. При невозможности грудного вскармливания особо важным является подбор оптимально сбалансированных молочных смесей. В статье освещены основные принципы создания молочных смесей, представлены современные подходы к адаптации белкового и жирового состава, продемонстрирована биологическая роль нуклеотидов и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот как важнейших компонентов питания ребенка первого года жизни.
Ключевые слова: молочные смеси, белок, нуклеотиды, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦПНЖК).
In the light of the current concept of food programming, the problem of optimization of feeding in infants in the first year of life continues to attract the attention of investigators and practitioners. That fact that breast milk that ensures not only the optimal growth and development of an infant in the first months of life, but has also a long-term protective activity against a number of diseases and pathological conditions, such as coronary heart disease, hypertension, obesity, metabolic syndrome, autoimmune diseases, and gastrointestinal tract diseases is the gold standard for infant feeding is beyond question. To choose optimally balanced milk formulas is of particular importance if breast feeding is impossible. The paper covers basic principles in the designing of milk formulas, presents current approaches to adapting their protein and fat composition, and demonstrates the biological role of nucleotides and long-chain polyunsaturated fatty acids as the most important components of foods for the infant in the first year of life.
Key words: milk formulas, protein, nucleotides, long-chain polyunsaturated fatty acids.
Не вызывает сомнений, что «золотым стандартом» вскармливания ребенка первого года жизни служит грудное молоко, являющееся уникальным сбалансированным продуктом питания, обеспечивающим оптимальное физическое и нервно-психическое развитие младенца. Состав женского молока непрерывно меняется как в процессе одного кормления, так и на протяжении всего периода лактации в соответствии с изменяющимися потребностями ребенка.
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:96-107
Адрес для корреспонденции: Захарова Ирина Николаевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования, заслуженный врач России Дмитриева Юлия Андреевна — к.м.н., асс. каф. Мачнева Елена Борисовна — асп. каф.
Суркова Екатерина Николаевна — к.м.н., детский офтальмолог 123480 Москва, ул. Баррикадная, 2/1
Гордеева Елена Анатольевна — к.м.н., медицинский советник ООО «ХИРОУ РУС»
Боровик Татьяна Эдуардовна — д.м.н., проф., рук. отдела питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей РАМН 119991 Москва, Ломоносовский просп., д. 2
Ингредиенты грудного молока не только способствуют нормальному росту младенца, но и оказывают влияние на процессы постнатальной дифференци-ровки тканей, формирование центральной нервной системы, слухового и зрительного анализаторов, становление микрофлоры кишечника. При кормлении грудью возникает тесная психоэмоциональная связь между матерью и ребенком, создающая вокруг младенца атмосферу любви и защищенности, что обеспечивает лучшие условия для дальнейшего формирования психики, интеллекта и особенностей поведения. Кроме того, исследования последних лет убедительно показали, что продолжительное грудное вскармливание оказывает долгосрочное протективное воздействие в отношении ряда заболеваний и патологических состояний, как, например, ишемическая болезнь сердца, гипертония, ожирение, метаболический синдром, аутоиммунные заболевания, патология желудочно-кишечного тракта и др. [1].
Несмотря на преимущества естественного вскармливания, питание российских детей первого года жизни в настоящее время характеризуется недоста-
точной распространенностью грудного вскармливания и ранним введением в питание неадаптированных молочных смесей. Необходимо помнить, что введение докорма или перевод на полное искусственное вскармливание является определенным метаболическим стрессом для ребенка, должно быть строго обоснованным и может осуществляться только в том случае, когда весь арсенал средств, направленных на профилактику гипогалактии и стимуляцию лактации, оказывается неэффективным. В таких случаях в питании детей важно использовать адаптированные молочные смеси, созданные с учетом современных требований к их составу.
Основной принцип создания адаптированных смесей — максимальное приближение коровьего молока к составу и свойствам женского молока и их соответствие особенностям пищеварения и метаболизма ребенка первого года жизни (табл. 1).
Помимо адаптации по основным макро- и микро-нутриентам приоритетным направлением при производстве заменителей женского молока в настоящий момент является обогащение их функциональными ингредиентами, в отношении которых убедительно показана способность благоприятно влиять на развитие младенца и состояние его здоровья на протяжении последующих лет жизни. Наибольшее количество исследований в отношении нутриентов, способных оказывать долгосрочное влияние на состояние здоровья ребенка, посвящено в настоящее время нуклеоти-дам, олигосахаридам и длинноцепочечным полиненасыщенным жирным кислотам.
Женское молоко имеет самое низкое содержание белка по сравнению с молоком всех других млекопитающих, однако оно позволяет не только обеспечить оптимальные темпы роста и развития младенца, но и препятствует ускоренным темпам биологического созревания, накоплению избыточной массы тела и чрезмерной нагрузке на незрелые желудочно-кишечный тракт и мочевыделительную систему ребенка. Функциональная способность почек у грудных детей отличается от таковой у взрослых. У детей снижена скорость клубочковой фильтрации по отношению к массе и площади поверхности тела, ограничена способность к концентрированию и выведению избытка кислот и воды. Повышенное потребление
белка может привести к изменениям показателей осморегуляции, развитию ацидоза, повышенной экскреции натрия, калия, фосфора, хлора, а также метаболитов белкового обмена, что оказывает дополнительную нагрузку на почки ребенка [2].
В 2006 г. в работе, проведенной на кафедре педиатрии РМАПО А. В. Еремеевой, показано, что при вскармливании младенцев смесью с высоким содержанием белка (1,76 г/100 мл) становление осмо-регулирующей функции почек происходит в условиях большей потенциальной нагрузки и характеризуется более высокой осмолярностью мочи с первых месяцев жизни ребенка. Кроме того, автором было установлено, что использование высокобелковой смеси у детей первого полугодия жизни с дебютом острого пиелонефрита характеризуется более выраженными метаболическими нарушениями и сопровождается снижением титруемой кислотности и экскреции аммиака с мочой. Данное наблюдение позволяет рассматривать количество потребляемого белка в качестве фактора, влияющего на сохранность тубулярных функций почек у грудных детей с микробно-воспали-тельным процессом в почечной ткани [3].
Белок грудного молока состоит в основном из сывороточных протеинов, содержащих незаменимые аминокислоты в оптимальном для ребенка соотношении, и казеина. В раннем лактационном периоде соотношение между сывороточными белками и казеином в женском молоке достигает 80:20, что имеет очень важное биологическое значение для новорожденного. Во-первых, сывороточные белки являются основным источником незаменимых аминокислот, необходимых для роста и развития ребенка. Во-вторых, в структуре белков сыворотки преобладают мелкодисперстные фракции, которые легче ферментируются и быстрее усваиваются, что немаловажно в условиях транзиторной ферментативной незрелости желудочно-кишечного тракта. В отличие от женского коровье молоко характеризуется преобладанием казеиновой фракции (80%), а основным белком сыворотки является р-лактоглобулин, отсутствующий в молоке женщины (табл. 2).
Сывороточные белки женского молока в основном представлены р-лактальбумином, который является важным источником аминокислот, способен
Таблица 1. Состав грудного и коровьего молока на 100 мл (Fomon S., 1993)
Компонент Женское молоко Коровье молоко
Белки, г 0,9—1,3 2,8—3,2
Жиры, г 3,9—4,5 3,2—3,5
Углеводы, г 6,8—7,2 4,8
Минеральные вещества, г 0,2 0,6
Сухое вещество, г 10,3—17,5 11,9—14,2
Плотность, г/см3 1,026—1,037 1,028—1,033
Таблица 2. Белковый состав женского и коровьего молока на 100 мл (Fomon S., 1993)
Компонент Женское молоко Коровье молоко
Белок, г 0,9—1,3 2,8—3,2
Сывороточные белки, % 65—80 20
Казеин, % 35—20 80
а-Лактальбумин, мг 26 9
Р-Лактоглобулин, мг — 30
Сывороточный альбумин, мг 50 30
Лизоцим, мг 50 —
Иммуноглобулины, мг 105 66
активно связывать кальций и цинк в кишечнике младенца и ускорять их всасывание. При переваривании лактальбумина образуются пептиды, обладающие антибактериальными и иммуностимулирующими свойствами, которые влияют на процессы апоптоза и ускоряют пролиферацию клеток слизистой оболочки кишечника [4]. Казеиновая фракция белка женского молока также имеет свои особенности: в ней содержится 62,5% р-казеина. Не так давно стало известно о существовании целого класса опиоидных пептидов, отличительной особенностью которых является способность образовываться в результате расщепления белков пищевого происхождения. В составе грудного молока имеется фермент, способный расщеплять Р-казеин с образованием различных фрагментов белка, в том числе р-казоморфина, который регулирует физиологические процессы в организме ребенка через эндогенную опиоидную систему, тем самым обеспечивая адаптацию ребенка к родовому стрессу, регуляцию эмоциональной сферы, антиноцицептив-ную активность, оказывает влияние на становление и развитие центральной нервной системы [5].
Помимо белков, обладающих высокой пищевой ценностью, женское молоко содержит неметаболи-зируемые протеины, характеризующиеся устойчивостью к ферментации в желудочно-кишечном тракте и выполняющие защитные и регуляторные функции в организме младенца (ферменты, иммуноглобулины, гормоны).
На начальном этапе производства детского питания (60—70-е годы ХХ века) смеси для вскармливания детей создавались на основе немодифицированного коровьего молока и являлись казеиндоминантными. В основе их приготовления лежало частичное удаление (путем осаждения) белка, при этом 80% оставшегося белка составляла казеиновая фракция. В последующем, наряду с дальнейшим снижением содержания белка до 1,4—1,6 г/100 мл, появилась возможность удаления избытка казеина и внесения в смесь сывороточных белков. В настоящее время заменители грудного молока на основе сывороточных белков признаны более физиологичными для вскар-
мливания младенцев первых 6 мес жизни, так как они образуют более нежный сгусток, быстро эвакуируются из желудка, легко усваиваются и реже вызывают срыгивания и другие функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта [6].
Попытка дальнейшего снижения уровня белка в смесях часто оказывалась безуспешной, так как с уменьшением содержания белка резко снижалось содержание незаменимых аминокислот. С учетом аминокислотного профиля коровьего молока для обеспечения потребности новорожденного во всех незаменимых аминокислотах смеси должны были бы содержать не менее 1,5 г/100 мл белка. Однако в недавних исследованиях было показано, что обогащение смеси а-лактальбумином — основным белком грудного молока — позволит, с одной стороны, снизить общий уровень белка, а с другой — получить близкий к грудному вскармливанию баланс аминокислот у детей, находящихся на искусственном вскармливании [4]. Исследования E. Lien (2003), A. Davis и соавт. (2004) показали, что кормление детей первых месяцев жизни смесью со сниженным содержанием белка, обогащенной а-лактальбумином, обеспечивает нормальные темпы физического развития, благоприятно влияет на функционирование желудочно-кишечного тракта, уменьшая частоту запоров и срыгиваний, а также обеспечивает поддержание адекватного уровня незаменимых аминокислот в сыворотке крови вскармливаемых детей [7, 8]. Кроме того, в работе J. Bettler и M. Kullen (2007) впервые был продемонстрирован пребиотический эффект смеси, обогащенной а-лактальбумином. Показано, что кормление детей данной смесью приводит к достоверному увеличению содержания бифидобакте-рий в кишечнике до значений, аналогичных таковым при грудном вскармливании [9].
Все заменители женского молока в настоящее время обогащены таурином, присутствующим в грудном молоке в количестве 35—45 мг/л и являющимся условно незаменимой аминокислотой для детей первого полугодия жизни. Таурин стимулирует развитие нервной ткани, рост, дифференцировку сетчатки глаза,
надпочечников, эпифиза, гипофиза, слухового нерва. Он принимает участие в защите клеточных мембран от экзогенных токсинов, обладает мембраностабили-зирующим и антитоксическим свойствами. Большую роль таурин играет в процессе конъюгации желчных кислот, повышении иммунного ответа за счет стимулирования фагоцитарной активности нейтрофи-лов. Отмечено и положительное воздействие таурина на сократительную способность миокарда посредством влияния на распределение внутриклеточных потоков ионов кальция. Таурин особенно необходим детям первых месяцев жизни, родившимся недоношенными, с признаками морфофункциональной незрелости или постгипоксическим повреждением центральной нервной системы.
Важным функциональным компонентом, присутствующим в женском молоке, являются нуклеотиды, на долю которых приходится около 20% всего небелкового азота. Роль нуклеотидов для организма определяется в первую очередь тем, что они служат структурными компонентами ДНК и РНК клеток. Кроме того, в качестве вторичных посредников в составе цАМФ и цГМФ, а также кофакторов НАД, НАДФ и ФАД нуклеотиды участвуют в процессах метаболизма белков, углеводов, жиров и нуклеиновых кислот [10, 11]. Нуклеотиды не являются незаменимыми нутриента-ми. Эндогенное образование нуклеотидов в организме происходит при распаде нуклеиновых кислот или синтезе de novo из аминокислот. Однако поскольку данные механизмы требуют значительных затрат энергии, то метаболически более выгодным является использование нуклеотидов, поступающих извне. Особую роль нуклеотиды приобретают при различных заболеваниях и состояниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом, — тяжелых инфекциях, иммунодефицит-ных состояниях, гипотрофии, а также в период активного роста ребенка. В таких ситуациях дополнительное поступление нуклеотидов с продуктами питания уменьшает энергетические затраты организма на образование нуклеотидов в ходе обмена веществ или эндогенного синтеза [12].
В составе грудного молока нуклеотиды были выделены около 30 лет назад. В настоящее время в женском молоке идентифицировано 13 кислотораст-воримых нуклеотидов в общей концентрации от 30
до 70 мг/л, наиболее важными из которых являются АМФ, ГМФ, УМФ, ЦМФ и ИМФ (табл. 3). Наиболее высокое содержание цитидин-, аденозин- и ури-динмонофосфата определяется в составе молозива, затем в течение первых 2 нед лактации это количество уменьшается более чем на половину, оставаясь довольно стабильным в последующем [13—14].
Нуклеотиды были первыми функциональными компонентами, включенными в состав детских молочных смесей. К настоящему времени проведено достаточное количество клинических исследований, доказывающих ряд важных биологических эффектов данных нутриентов, в том числе:
• бифидогенное действие;
• иммуномодулирующее действие;
• трофическое воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта;
• влияние на жировой и углеводный обмен.
Бифидогенный эффект нуклеотидов изначально
был установлен в ряде исследований in vitro [10, 15]. В последующем два основных клинических исследования в отношении влияния нуклеотидов на состояние кишечной микрофлоры младенцев продемонстрировали довольно противоречивые результаты. В исследованиях A. Gil и соавт. (1986) [16] дети были разделены на три группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко, смесь с нуклеоти-дами и стандартная смесь). В ходе анализа состава микробиоценоза было показано, что у младенцев, вскармливаемых грудным молоком, и младенцев, получавших смесь с нуклеотидами, доминирующей являлась бифидофлора, в то время как у младенцев, находившихся на искусственном вскармливании стандартной смесью, преобладали энтеробактерии. В исследовании S. Balmer и B. Wharton (1989), проведенном несколько позже, бифидогенное действие нуклеотидов подтверждено не было. В противоположность полученным ранее результатам в составе микрофлоры младенцев при вскармливании смесью с нуклеотидами преобладали E.coli при снижении количества бифидобактерий [17]. Следует отметить, что данные исследования были проведены с охватом малого количества пациентов и с использованием бактериологического метода, который не является высокочувствительным.
Таблица 3. Содержание нуклеотидов (мг/л) в женском молоке в зависимости от стадии лактации
Нуклеотид Среднее содержание Разброс
зрелое молоко молозиво
ЦМФ 4,6 17,8 1,5—18,0
АМФ 1,7 11,6 0,5—7,6
УМФ 1,8 5,7 0,7—12,4
ИМФ 2,3 ? 0,5—6,4
ГМФ 1,4 1,2 0,6—3,7
С целью уточнения пребиотического действия нуклеотидов в последующем исследовании А. Singhal и соавт. (2008) был использован молекулярный метод, позволивший более точно оценить состояние кишечной микробиоты младенцев в зависимости от характера вскармливания. Дети были рандомизи-рованы на три группы в зависимости от получаемого питания (грудное молоко, смесь, содержащая нукле-отиды в количестве 31 мг/л, и стандартная формула). В количественном отношении нуклеотиды в составе смеси были представлены следующим образом: ЦМФ
15 мг/л, ГМФ 2 мг/л, ИМФ 3 мг/л, АМФ 6 мг/л, УМФ 5 мг/л. В ходе исследования проводилось клиническое наблюдение за младенцами, оценивался характер стула, фиксировались возможные эпизоды диареи. Лабораторное исследование включало определение специфических рРНК последовательностей, характерных для 4 видов представителей кишечного микробиоценоза (бифидобактерии, лактобациллы, энтеробактерии и группы анаэробов ВРР: бактероиды — порфиромоны — превотеллы), что позволяло в дальнейшем судить об общем количестве тех или иных представителей в кале младенцев.
На основании лабораторных данных было показано, что соотношение рРНК группы ВВР к рРНК бифидобактерий у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, было ниже, чем на фоне вскармливания стандартной смесью, но достоверно не отличалось от соотношения в группе детей, получавших смесь с нуклеотидами. Общее содержание анаэробов ВРР в группе, вскармливаемой смесью с нуклеоти-дами, было также ниже, чем в контроле, при этом различий в содержании лактобацилл, энтеробакте-рий и бифидобактерий между двумя группами детей при искусственном вскармливании не отмечено. В ходе исследования было также продемонстрировано, что младенцы, находившиеся на грудном вскармливании, имели меньше эпизодов диареи в течение 20 нед наблюдения, чем дети при искусственном вскармливании. Достоверных различий в частоте диареи между группами детей, получавших смеси, выявлено не было. Различия в консистенции стула у младенцев, получавших смесь, отмечались только в возрасте 8 нед: на фоне вскармливания смесью с нуклеотидами стул младенцев был более мягким по сравнению с таковым у детей, получавших стандартную смесь. Аналогичных различий в возрасте
16 и 20 нед не выявлено. Частота стула между группами детей на искусственном вскармливании также достоверно не различалась. При этом частота стула детей на грудном вскармливании была выше, а консистенция мягче [18].
Результаты отечественных исследований также подтверждают пребиотическое действие нуклеотидов. В исследовании Е. В. Лыкиной (2007), проведенном на нашей кафедре, было продемонстриро-
вано, что в группах детей, вскармливаемых грудным молоком и смесью с нуклеотидами, снизилось число детей с повышенным уровнем лактозонегативных эн-теробактерий (р<0,05), кокковых форм, протея и эн-теробактера. Уровень бифидобактерий в исследуемой группе через 1,5—3 мес наблюдения был сравним с таковым у младенцев на грудном вскармливании и соответствовал норме [19]. И. Я. Конь и соавт. в 2004 г. показали, что вскармливание младенцев смесью с нуклеотидами способствовало нормализации микробиоценоза кишечника. Это проявлялось достоверным увеличением содержания бифидобактерий и тенденцией к снижению содержания в кале лакто-зонегативной кишечной палочки, клебсиелл и грибов рода Candida [20].
Иммунотропное действие нуклеотидов активно изучалось как в лабораторных, так и в клинических исследованиях. Иммуномодулирующие эффекты нуклеотидов, согласно результатам исследований, можно суммировать следующим образом:
• стимуляция пролиферации лимфоцитов [21];
• стимуляция активности естественных киллеров [22] и фагоцитарной активности макрофагов [23];
• стимуляция продукции иммуноглобулинов периферическими лимфоцитами [24].
В работах американских ученых было показано, что при недостаточном содержании нуклеотидов в диете резко снижается активность реакций клеточного иммунитета. Это проявляется в меньшей частоте возникновения реакции отторжения трансплантата, меньшей активности реакций гиперчувствительности замедленного типа и антигениндуцированной лимфопролиферации у животных, получающих корм с низким содержанием нуклеотидов [25, 26]. Кроме того, имеются доказательства, что на фоне безнукле-отидной диеты резко снижается резистентность организма к таким патогенам, как Staphylococcus aureus [27] и Candida albicans [28]. Представленные данные указывают на то, что нуклеотиды играют важную роль в Т-клеточных реакциях иммунного ответа, преимущественно в начальной фазе презентации антигена и пролиферации лимфоцитов.
Проведенные клинические исследования продемонстрировали иммуномодулирующие эффекты нуклеотидов. Так, в 1991 г. J. Carver и соавт. проводили изучение влияния нуклеотидов на активность естественных киллеров и синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2) у младенцев. Дети были разделены на три группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко, смесь, обогащенная нуклеотидами 32 мг/л, и стандартная смесь). В возрасте 2 и 4 мес активность естественных киллеров была значительно выше в группах детей, получающих грудное молоко или смесь с нуклеотидами. Активность синтеза ИЛ-2 стимулированными мононуклеарными клетками в исследуемой группе была также достоверно выше [23].
Аналогичные результаты получены в исследованиях отечественных авторов [20]. И. Я. Конь и соавт. (2004) показали, что на фоне вскармливания смесью с нуклеотидами имеет место тенденция к нормализации уровня В-лимфоцитов и цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-2 в сыворотке крови младенцев.
В работе Е. В. Лыкиной (2007) было продемонстрировано, что в возрасте 2 мес у младенцев, находившихся на грудном и искусственном вскармливании смесью с нуклеотидами, определялся примерно одинаковый уровень sIgA в кале, который был достоверно выше, чем у детей, получавших формулу без нуклеотидов. С возрастом содержание иммуноглобулина А (IgA) в копрофильтратах уменьшалось, при этом динамика уровня sIgA у детей при вскармливании смесью с нуклеотидами была аналогичной таковой при грудном вскармливании [19].
Имеются данные, что нуклеотиды способны ускорять созревание лимфоцитов в кишечной стенке, способствуя экспрессии антигенов В1-клеток. Эти исследования помогают объяснить, каким образом нуклеотиды способствуют повышению сывороточного уровня иммуноглобулинов и концентрации IgA в кишечнике [29, 30].
Иммуномодулирующее действие нуклеотидов определяет возможность их влияния на эффективность формирования иммунного ответа при вакцинации. L. Pickering и соавт. (1998) исследовали влияние нуклеотидов на поствакцинальную продукцию антител в группе детей первого года жизни. Младенцы были разделены на три группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко, стандартная смесь и смесь, обогащенная нуклеотидами). Вакцинация осуществлялась в соответствии с календарем, утвержденным Американской академией педиатрии. В возрасте 6, 7 и 12 мес оценивался уровень сывороточных антител к гемофильной палочке В, возбудителям дифтерии, столбняка и полиомиелита. После 3-го тура вакцинации в возрасте 7 мес дети, получавшие смесь, содержащую нуклеотиды, имели достоверно более высокий уровень антител к возбудителю дифтерии и гемофильной палочке типа В (HIB) по сравнению с младенцами, получавшими стандартную смесь. При этом достоверно более высокий уровень анти-HIB антител сохранялся и при исследовании в возрасте 12 мес. Ответ на вакцинацию против столбняка и полиомиелита не зависел от содержания нуклеотидов в диете. На фоне грудного вскармливания младенцы имели достоверно более высокие титры антител к вирусу полиомиелита по сравнению с обеими группами искусственно вскармливаемых детей [31].
Точный механизм воздействия нуклеотидов на иммунную систему остается до конца не выясненным. Важное значение имеет тот факт, что нуклеотиды являются универсальным источником энергии, а также
важнейшим материалом для синтеза ДНК активно делящимися иммунными клетками.
Нуклеотиды влияют на быстро делящиеся клетки кишечника, не способные или обладающие ограниченной способностью к синтезу нуклеотидов de novo. R. Uauy [10] показал, что дополнительное применение нуклеотидов способствует повышению содержания белка и ДНК в составе слизи, покрывающей эпителий, обеспечивает более высокую высоту ворсинок и стимулирует дисахаридазную активность эн-тероцитов. В исследовании N. LeLeiko и соавт. было продемонстрировано, что нуклеотиды могут влиять на процессы экспрессии генов, кодирующих образование ферментов в желудочно-кишечном тракте [32]. При оценке состояния подвздошной кишки у лабораторных животных в зависимости от характера вскармливания было выявлено, что на фоне обычной диеты у животных отмечалась меньшая высота ворсинок и меньшее соотношение ворсинка/крипта, чем при обогащении рациона нуклеотидами [33].
Особое значение трофическое воздействие нук-леотидов на слизистую желудочно-кишечного тракта может приобретать у младенцев, рожденных с признаками внутриутробной гипотрофии. Внутриутробный дефицит нутриентов, приводящий к нарушению развития плода, пагубно сказывается и на состоянии слизистой оболочки кишечника, и экзокринной функции поджелудочной железы, что ведет к расстройству процессов переваривания и всасывания пищи, тем самым нарушая нормальные темпы роста и развития младенца в неонатальном периоде. При этом для младенцев, рожденных с признаками внутриутробной гипоксии, исключительно важным является восстановление дефицита массы и длины тела в течение первых месяцев жизни. Имеются данные, что те младенцы, у которых отмечается скачок роста в раннем постнатальном периоде, в дальнейшем демонстрируют нормальные темпы физического и нервно-психического развития.
В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Cosgrove и соавт. (1996) провели оценку способности нуклеотидов влиять на процессы роста младенцев с внутриутробной гипотрофией посредством благоприятного воздействия на состояние слизистой оболочки кишечника [34]. В исследование были включены доношенные младенцы, у которых показатели массы тела при рождении находились ниже 5-го перцентиля. При этом были исключены младенцы с хромосомными заболеваниями, врожденными аномалиями развития. В зависимости от характера вскармливания дети были разделены на две группы (стандартная смесь и смесь, обогащенная нуклеоти-дами 4 мг/100 мл). Антропометрические показатели на момент включения в исследование не различались. Катамнестическое наблюдение осуществлялось в течение 6 мес. При оценке антропометрических по-
казателей в возрасте 2 и 6 мес было отмечено, что у детей, получавших смесь с нуклеотидами, наблюдались достоверно более высокие темпы прибавки в массе и длине тела по сравнению с детьми при использовании стандартной формулы. Обсуждалось несколько механизмов подобного благоприятного воздействия нуклеотидов на процессы роста младенцев. Основным считается благоприятное трофическое воздействие на слизистую оболочку кишечника, что ведет к нормализации процессов переваривания и всасывания нутриентов, способствуя их адекватному поступлению в организм ребенка и обеспечивая нормальные темпы роста и развития.
Имеются данные, что нуклеотиды способны положительно влиять на процесс жирового обмена. У недоношенных детей дополнительное введение нуклеотидов способствовало повышению уровня сывороточных липопротеидов высокой плотности и значительному снижению содержания липопро-теидов низкой плотности по сравнению с детьми, не получавшими данные нутриенты. На основании изучения липидного спектра эритроцитных мембран и содержания полиненасыщенных жирных кислот в плазме крови установлено, что нуклеотиды улучшают процессы элонгации и десатурации эссенциаль-ных жирных кислот как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных [29].
Таким образом, результаты проведенных клинических и лабораторных исследований свидетельствуют, что нуклеотиды могут оказывать положительные биологические действие на ранних этапах развития организма ребенка, способствуя нормальному росту и развитию, формированию микробиоценоза кишечника, становлению иммунной системы. Это определяет необходимость их включения в состав смесей для искусственного вскармливания.
Содержание жира в зрелом женском молоке — величина наиболее непостоянная и составляет (в г на 100 мл), по данным отечественных авторов, от 3,0 до 6,2 (в среднем 4,7), по данным ВОЗ — от 1,3 до 8,2 (в среднем 4,5). Основным компонентом жира женского молока являются триглицериды, фосфоли-пиды, стеролы и жирные кислоты. Жирно-кислотный состав грудного молока характеризуется относительно высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, концентрация которых в зрелом женском молоке в 12—15 раз больше, чем в коровьем (0,4-0,5 г/100 мл против 0,009 г/100 мл). В организме младенца ненасыщенные жирные кислоты либо синтезируются ограниченно (мононенасыщенные), либо не синтезируются вообще (полиненасыщенные), при этом данные соединения выполняют важнейшие пластические и метаболические функции. Наибольшее значение для детей раннего возраста имеют представители семейств ы-3 и ы-6 жирных кислот, из которых наиболее значимыми являются а-линоленовая
и линолевая кислоты. В грудном молоке соотношение полиненасыщенных жирных кислот ы-6 и ы-3 классов является оптимальным и составляет от 10:1 до 7:1. Под влиянием фермента дельта-6-десатуразы данные соединения превращаются в длинноцепочеч-ные полиненасыщенные жирные кислоты, играющие ведущую роль в процессах развития центральной нервной системы младенцев, зрительного анализатора и системы иммунитета, регуляции метаболических процессов и воспалительных реакций (см. рисунок).
Ч4Л гклега
ГР^Ц II ■ Цтж^ :
■Лм^п
4
^ИИ НС1К1
^ _
р-ГКПС-1
ЦК1МЧ
■ И?-]Л|Г< [ОСТИ
голо >»ога поп ■
Рисунок. Метаболизм и физиологическая роль полиненасыщенных жирных кислот.
Докозагексаеновая кислота составляет 25-30% фосфолипидов серого вещества головного мозга, а арахидоновая кислота — 15-18%. Данные соединения стимулируют нейрогенез, синаптогенез, миграцию нейронов, оказывая важное влияние на развитие головного мозга и зрительного анализатора. Как полагают исследователи, они защищают нервные клетки от повреждений, влияют на физические и электрофизиологические свойства самих мембран и функцию мембранных белков [35, 36]. В фосфолипидах мембран сетчатки глаза около 60% полиненасыщенных жирных кислот представлены докозагексаеновой кислотой, которая оказывает действие на фоторецепторную функцию сетчатки через активацию зрительного пигмента родопсина [37]. Следует отметить, что женское молоко содержит не только полиненасыщенные жирные кислоты классов ы-6 и ы-3, но и готовую докозагексае-новую и арахидоновую кислоты. Результаты крупного метаанализа, включившего данные 65 исследований по оценке содержания длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот более чем у 2400 женщин, продемонстрировали, что среднее содержание доко-загексаеновой кислоты в молоке женщин составляет 0,32±0,22% от общего содержания жира, в то время как на долю арахидоновой кислоты приходится 0,47±0,13%. Полученные данные свидетельствуют, что содержание докозагексаеновой кислоты в грудном молоке ниже и, кроме того, более вариабельно, чем арахидоновой кислоты. Наибольший уровень доко-загексаеновой кислоты был зафиксирован у женщин, проживающих в прибрежных регионах, что указывает
на влияние на жировой состав грудного молока рациона питания будущей матери, а именно частоты употребления морепродуктов [38]. Наличие свободных длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот имеет важное биологическое значение для младенца первого полугодия жизни, поскольку способность к преобразованию а-линоленовой и линолевой кислот в этом возрасте ограничена и составляет не более 50%.
Жиры материнского молока перевариваются легче, чем коровьего, так как они в большей степени эмульгированы. Кроме того, в грудном молоке содержится фермент липаза, участвующая в переваривании жирового компонента молока начиная с ротовой полости. В женском молоке определяется относительно высокое содержание холестерина — 9—41 мг% (в среднем 16—20 мг%). Уровень его в сыворотке крови детей при естественном вскармливании выше, чем при использовании детских молочных смесей. Холестерин необходим для формирования клеточных мембран, тканей нервной системы и ряда биологически активных веществ, включая витамин D.
Кроме перечисленных компонентов, в состав женского молока входят фосфатиды, простагландины и их метаболиты, а также карнитин, который необходим для окисления жирных кислот. Он осуществляет транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии и ускоряет высвобождение из них корот-коцепочечных жирных кислот.
Адаптация жирового компонента молочной смеси направлена в первую очередь на приближение их жирно-кислотного состава к таковому женского молока путем обогащения незаменимыми полиненасыщенными жирными кислотами. Исключительно важным при этом является обеспечение оптимального соотношения между ш-6 и ы-3 жирными кислотами, которое в женском молоке составляет 10:1—7:1. Поддержание подобного соотношения в смесях необходимо, поскольку его нарушение сопровождается изменением состава эйкозаноидов в организме ребенка, что может приводить к неадекватной регуляции многих физиологических и метаболических реакций. В связи с наличием в женском молоке свободных длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот и их значением для развития ребенка большинство современных молочных смесей содержит в своем составе арахидоновую и докозагексаено-вую кислоты. С момента начала включения данных компонентов в состав детского питания проведено множество крупных исследований, подтверждающих положительное влияние вскармливания обогащенными смесями в отношении нервно-психического развития и становления зрительного анализатора детей первого года жизни.
В конце 90-х годов прошлого века рядом иностранных авторов были проведены крупные исследования в данном направлении [39, 40]. Группы детей
подбирались таким образом, что одни дети находились исключительно на грудном вскармливании, другие — получали «классическую» искусственную смесь, а третьи — смесь, обогащенную длинноцепо-чечными полиненасыщенными жирными кислотами. При этом осуществлялось сравнение параметров физического развития, метаболических и функциональных возможностей детей. Все исследования являлись рандомизированными и контролируемыми. Оценка психомоторного развития проводилась с помощью шкалы Bayley (когнитивные функции, психомоторное развитие, моторные навыки, эмоции, разговорная речь, поведение и т. д.), зрительных функций — методом регистрации зрительных вызванных потенциалов. Также измерялась концентрация длин-ноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в плазме и фосфолипидах эритроцитов, определялся уровень физического развития. Во всех перечисленных работах регистрировались более высокие показатели остроты зрения у детей, получавших смесь, обогащенную длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (сопоставимые с таковыми у детей при грудном вскармливании), по сравнению с детьми, находившимися на вскармливании необогащённой смесью.
В исследовании E. Birch и соавт. (2000) принимали участие 20 детей, находившихся на грудном вскармливании, 40 детей — на искусственном вскармливании (19 детей кормили смесью, обогащенной докозагексаеновой кислотой, а 21 — смесью без до-козагексаеновой кислоты). Продолжительность исследования составила 17 нед. По окончании у всех детей оценивался уровень докозагексаеновой кислоты в плазме крови и состояние зрительных функций (возраст детей на момент исследования составил 52 нед). Результаты исследования, полученные у детей, находившихся на грудном вскармливании, были сопоставимы с таковыми у детей, получавших обогащенную докозагексаеновой кислотой смесь, в то время как у детей контрольной группы концентрация докозагексаеновой кислоты в плазме оказалась почти на 30% ниже. Подобные данные получены и при исследовании остроты зрения [39]. Также статистически достоверно прослеживалось улучшение когнитивных функций у детей, получавших обогащенные длинно-цепочечными полиненасыщенными жирными кислотами смеси.
В исследовании J. Farquharson и соавт. (1992) проводилось определение жирно-кислотного состава основных структур мозга (по данным аутопсии детей, погибших от синдрома случайной смерти) и сравнение их соотношения (ы-3 и ы-6) в зависимости от питания младенцев. При использовании метода газовой хроматографии авторами было обнаружено, что доля докозагексаеновой кислоты (ы-3 полиненасыщенная жирная кислота) значительно больше у детей,
r
в помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
находившихся нагрудном вскармливании, а у детей того же возраста, получавших искусственные смеси, преобладали ы-6 полиненасыщенные жирные кислоты [41]. Р. \Villatts и соавт. (1998) также изучали влияние длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот на когнитивные функции детей и зрительную память. У детей, получавших смесь, обогащенную арахидоновой и докозагексаеновой кислотами, отмечалось улучшение показателей зрительной памяти (уменьшение времени фиксации взгляда) [42].
В 2004 г. на базе отделения недоношенных детей Федерального центра реабилитации маловесных детей и отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей РАМН были проведены исследования, направленные на изучение клинической эффективности адаптированной молочной смеси, обогащенной длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами, у детей первых месяцев жизни [43]. Авторами изучались показатели физического развития доношенных детей в первые 4 мес жизни при вскармливании молочными смесями с разным составом жирных кислот. Проводилась комплексная оценка психомоторного развития, уточнялась зависимость темпов общего психомоторного развития, а также отдельных когнитивно-эмоциональных функций от состава молочной смеси, используемой для вскармливания. Исследователями доказано, что обогащение молочных смесей длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами на уровне концентраций, определяемых в женском молоке, обеспечивает адекватное физическое развитие детей в возрасте до 4 мес и способствует гармоничному раннему психомоторному развитию. Установлено, что в первые месяцы после рождения ребенка происходят качественные изменения антропометрических и психоэмоциональных показателей, количественные параметры которых достоверно различаются на 3-м месяце жизни в зависимости от жирно-кислотного состава смеси, получаемой детьми. Авторы подтвердили, что адаптированные смеси, обогащенные длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами, стимулируют развитие сенсорной сферы, преимущественно зрения и слуха, моторные и эмоционально-волевые функции, что указывает на зависимость нейронального созревания от уровня длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в диете и подтверждает несовершенство эндогенного синтеза последних у детей первых месяцев жизни [43].
Представляет интерес изучение действия ы-3 полиненасыщенных жирных кислот на иммунную систему организма. Эти соединения входят в состав клеточных мембран иммунокомпетентных клеток, влияя на взаимодействие клеток и характер иммунного ответа, изменяя текучесть мембран (фактор фагоцитоза). Кроме того, структура мембран влияет на ак-
Адаптированные молочные смеси
I
с комплексом
nutradePense*
Мы бережно относимся к тому, что дано природой, и помогаем ЕСТЕСТВЕННОМУ развитию иммунной системы ребенка.
Молочные смеси Semper® с комплексом nutradePense* разработаны в Hero Institute for Infant Nutrition.* Комплекс nutradePense* включает пребиотики ГОС, жирные кислоты ш-3/DHA и ш-6/ARA и нуклеотиды — естественные компоненты грудного молока, способствующие формированию иммунной системы, здоровому росту и полноценному развитию ребенка.
* Институт Детского Питания HERO
www.info.nutradefense.ru Бесплатная горячая линия по России: 8-800-505-25-25 SEMPER? МАМЫ ДОВЕРЯЮТ, ДЕТИ ЛЮБЯТ
ИУ не'°
. nutrition
Швейцария
тивность белков, служащих переносчиками молекул металлов, рецепторов, сигнальных молекул, энзимов (ряд этих белков вовлечен в процессы активации лимфоцитов), а ы-3 полиненасыщенные жирные кислоты являются предшественниками эйкозаноидов, биоактивных медиаторов. Использование в рационе детей первого года жизни смесей, обогащенных до-козагексаеновой кислотой, показало достоверное снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями по сравнению с детьми, получавшими стандартные смеси [44].
Механизм действия ы-3 полиненасыщенных жирных кислот связывают с включением их в цитоплаз-матические мембраны. Изменение состава мембран клеток (соотношение ы-3 и ы-6 полиненасыщенных жирных кислот, зависящее от их содержания в пище) влияет на чувствительность клеток к действию гормонов, иммуноглобулина класса E, цитокинов, модулирует текучесть липидов в мембране, оказывает воздействие на активность ферментов, транспортных молекул, погруженных в мембраны. Также противовоспалительная активность ы-3 полиненасыщенных жирных кислот связана с тем, что они, являясь предшественниками эйкозаноидов, в том числе лейкот-риенов и простагландинов, во многом определяют развитие аллергического воспаления, снижая синтез медиаторов воспаления (ИЛ-1, фактора некроза опухоли, лейкотриенов В4, С4, Е4), и способны блокировать синтез фактора активации тромбоцитов, являющегося универсальным промотором как аллергического, так и бактериального воспаления [45, 46].
Примечателен тот факт, что иммуномодулирую-щее действие длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот сохраняется не только в период вскармливания ребенка обогащенной смесью, но и в отдаленном периоде. Так, E. Birch и соавт. (2008) в своем исследовании продемонстрировали, что в группе детей, получавших в первые месяцы жизни смесь, обогащенную данными нутриентами, частота респираторных и аллергических заболеваний была достоверно ниже, чем в группе сравнения, в течение последующих 3 лет катамнестического наблюдения [47]. В дополнение к описанным биологическим эффектам длин-
ноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в настоящее время накоплен ряд данных, свидетельствующих о положительном влиянии этих нутриентов на состояние желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы организма.
Для улучшения усвоения жира в молочную смесь обычно вводят небольшое количество природных эмульгаторов (моно- и диглицериды, лецитин), которые способствуют образованию мелких жировых глобул и более легкому усвоению жира. В состав большинства смесей введен также L-карнитин, способствующий ассимиляции жирных кислот на клеточном уровне.
Примером молочных смесей нового поколения могут быть смеси Semper 1 и Semper 2, разработанные научно-исследовательским институтом швейцарской компании Hero AG. В состав смесей включены важные ингредиенты, присутствующие в грудном молоке, — нуклеотиды, галактоолигосахариды, длинно-цепочечные полиненасыщенные жирные кислоты. Молочные смеси Semper прошли пострегистрационные клинические испытания в НИИ питания РАМН и Научном центре здоровья детей РАМН. Результаты исследования показали хорошую переносимость данных продуктов детьми первого года жизни и их положительное влияние на параметры физического развития детей.
Научные исследования, направленные на поиск дальнейших возможностей совершенствования молочных смесей, ведутся постоянно. В частности, изучается эффективность обогащения смесей гангли-озидами — естественными компонентами грудного молока, которые относятся к группе гликосфинголи-пидов и являются важнейшими регуляторами процессов миграции нейронов и синаптогенеза. В настоящее время накоплена достаточная научная доказательная база, свидетельствующая о целесообразности включения в молочные смеси данных компонентов, что позволит оптимизировать состав «заменителей» грудного молока и окажет положительное влияние на развитие головного мозга ребенка [48]. Однако эти данные нуждаются в дальнейшем изучении и проведении дополнительных клинических исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А., Суркова Е.Н. Отдаленные последствия неправильного вскармливания детей. Учебное пособие для врачей. М 2011; 70. (Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A., Surkova E.N. Long-term consequences of improper feeding of children. Manual for doctors. Moscow, 2011; 70.)
2. Коровина Н.А. и др. Обоснование потребления белка у детей раннего возраста, больных пиелонефритом. Рос пе-диатрич журнал 2005; 6: 27—30. (Korovina N.A. et al. Basis for protein intake in early age children with pyelonephritis. Ros pediatrich zhurnal 2005; 6:27—30.)
3. Еремеева А.В. Функциональное состояние почек у детей раннего возраста при вскармливании смесями с различным содержанием белка: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2006; 24. (Eremeeva A.V. Functional state of kidney in early age children fed with formulas with different protein content. Author. diss. MD. Moscow, 2006; 24.)
4. Нетребенко О.К. Питание и защита: новые открытия и достижения детской нутрициологии. Nestle nutrition 2004; 17: 6. (Netrebenko O.K Feeding and defense: new discoveries and achievements in children nutrition. Nestle nutrition 2004; 17: 6.)
5. Михеева И.Г., Курасова О.Б., Верещагина Т.Г. и др. Опио-идные пептиды экзогенного происхождения В-казомор-фины и питание детей раннего возраста. Педиатрия 2003; 5: 1—4. (Mikheeva I.G., Kurasova O.B., Vereshchagina T.G. et al. Exogenous opioid peptides B-casomorphines and infant nutrition. Pediatriya 2003; 5: 1—4.)
6. Конь И.Я. Современные представления о питании детей в раннем постнатальном периоде. Рос журн гастроэнтерол гепатол и колопроктол 2001; 11: 63—67. (Kon I.Ya. Modern approach to infant nutrition in early postnatal period. Ros zhurn gastroehnterol gepatol i koloproktol 2001; 11: 63—67.)
7. Lien E.L. Infant formula with increased concentrations of al-pha-lactalbumin. Am J Clin Nutr 2003; 77: 6: 1555S—1558S.
8. Lien L.E., Davis A.M., Euler A.R. et al. Growth and safety in term infants fed reduced-protein formula with added bovine alpha-lactaalbumin. J Ped Gastr Nutr 2004; 38:70—176.
9. Bettler J., Kullen M.J. Infant formula enriched with alpha-lactalbumin has a prebiotic effect in healthy term infants. J Pediatr Gastr Nutr 2007; 44: suppl 1: e197.
10. Uauy R. Dietary nucleotides and requirements in early life. In: Lebenthal E. (ed). Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy. New York: Raven Press, Ltd. 1989: 265—280.
11. Martin D.W. Nucleotides. In: Marbin D.W., Mayes P.A., Rodwell V.W. (eds). Harper's review of biochemistry. 18th ed. Los Altos, CA: LangeMedical Publications, 1981; 323—330.
12. Carver J.D. Advances in nutritional modifications of infant formulas. Am J Clin Nutr 2003; 77: 6: 1550S—1554S.
13. Janas L.M., Picciano M.F. The nucleotide profile of human milk. Pediatr Res 1982; 16: 659—662.
14. Gil A, Sanchez-Medina F. Acid soluble nucleotides of human milk at different stages oflactation. J Dairy Res 1982; 49: 301—307.
15. Tanaka R., MutaiM. Improved medium for selective isolation and enumeration of Bifidobacterium. Appl Environ Microbiol 1980; 40: 866—869.
16. Gil A., Corral E, Martinez A., Molina J.A. Effects of the addition of nucleotides to an adapted milk formula on the microbial pattern of faeces in at term newborn infants. J Clin Nutr Gastroenterol 1986; 1: 127—132.
17. Balmer S.E., Wharton B.A. Diet and faecal flora in the newborn: breast-milk and infant formula. Arch Dis Child 1989; 64: 1672—1677.
18. Singhal A., Macfarlane G, Macfarlane S. Dietary nucleotides and fecal microbiota in formula-fed infants: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2008; 87: 6: 1785—1792.
19. Лыкина Е.В. Влияние искусственного вскармливания на
состояние желудочно-кишечного тракта у детей первого года жизни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2007; 21. (Lykina E.V. Influence of formula feeding on infant's gastrointestinal tract. Author. diss. MD. Moscow, 2007; 21.)
20. Конь И.Я., Сорвачева Т.Н., Пашкевич В.В. и др. Нуклеотиды в питании детей грудного возраста. Результаты клинических испытаний адаптированной молочной смеси с нуклеотидами. Вопр детской диетол 2004; 2: 20—24. (Kon I.Ya., Sorvacheva T.N., Pashkevich V.V. et al. Nucleotides in infant nutrition. Results of clinical study of milk formula with nucleotides. Vopr detskoj dietol 2004; 2: 20—24.)
21. Rudolph F.B., Kulkarni A.D., Schandle V.B., Van Buren C.T. Involvement of dietary nucleotides in T lymphocyte function. Adv Exp Med 1984; 165: 175—178.
22. Carver I.D., Cox W.I., Barness L.A. Dietary nucleotide effects upon murine natural killer cell activity and macrophage activation. IPEN 1990; 14: 18—22.
23. Carver J.D., Pimentel B, Cox W.I., Barness L.A. Dietary nucleotide effects upon immune function in infants. Pediatrics 1991; 88: 359—363.
24. Jyonouchi H, Zhang L, Tomita Y. Studies of immunomodu-lating action of RNA/nucleotides. RNA/nucleotides enhance in vitro immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells in response to T-dependent stimuli. Pediatr Res 1993; 33: 458—465.
25. Van Buren C.T., Kulkarni A.D., Fanslow W.C, Rudolph F.B. Dietary nucleotides, a requirement for helper/inducer T lymphocytes. Transplantation 1985; 40: 694—697.
26. Van Buren C.T, Kulkarni A.D., Schandle V.B., Rudolph F.B. The influence of dietary nucleotides on cell-mediated immunity. Transplantation 1983; 36: 350—352.
27. Kulkarni A.D., Fanslow W.C, Rudolph F.B, Van Buren C.T. Effect of dietary nucleotides on response to bacterial infections. J Parenter Enteral Nutr 1986; 10: 2: 169—171.
28. Fanslow W.C, Kulkarni A.D., Van Buren C.T, Rudolph F.B. Effect of nucleotide restriction and supplementation on resistance to experimental murine candidiasis. J Parenter Enteral Nutr 1988; 12: 49—52.
29. Шаафема А. Нуклеотиды в питании детей грудного возраста. Педиатрия 2006; 4: 56—60. (Shaafema A. Nucleotides in infant nutrition. Pediatriya 2006; 4: 56—60.)
30. Martinez-Augustin O, Boza J., Navarro J. et al. Dietary nucleotides may influence the humoral immunity in immunocompromised children. Nutrition 1997; 13: 465—469.
31. Pickering L.K., Granoff D.M., Erickson J.R. et al. Modulation of the Immune System by Human Milk and Infant Formula Containing Nucleotides. Pediatrics 1998; 101: 2: 242—249.
32. LeLeiko N.S., Walsh M.J, Abraham S. Gene expression in the intestine: the effect of dietary nucleotides. In: Barness L., DeVivo D., Kaback M. et al. (eds). Advances in pediatrics. St Louis: Mosby-Year Book, Inc, 1995: 145—169.
33. Carver J., Bustamante S., Novak D., Barness L. Dietary nucleotides may act as growth factors in liver and intestine. FASEB J 1993; 7: A643.
34. Cosgrove M, Davies D.P., Jenkins H.R. Nucleotide supplementation and the growth of term small for gestational age infants. Arch Dis Childh 1996; 74: F122—F125.
35. BrunoM.J., KoeppeR.E. 2nd, Andersen O.S. Docosahexaenoic acid alters bilayerelastic properties. Proc Nat Acad Sci USA 2007; 104: 23: 963—964.
36. Valentine R.C., Valentine D.L. Omega-3 fatty acids in cellular membranes: a unified concent. Prog Lipid Res 2004; 43: 5: 383—402.
37. Uauy R., Birch E., Birch D. et al. Visual and brain function measurements in studies of n-3 fatty acid requirements of infant. J Pediatr 1992; 120: 168—180.
38. Brenna J.T., Varamini B., Jensen R.G. et al. Docosahexaenoic
and arachidonic acid concentrations in human breast milk worldwide. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1457—1464.
39. Birch E.E., Hoffman D.R., Uauy R. et al. Visual acuity and the essentiality of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in the diet of term infants. Pediatr Res 1998; 44: 201—209.
40. Birch E.E., Garfield S, Hoffman D.R. et al. A randomised controlled trial of early dietary supply of long-chain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Ved Child Neurol 2000; 42: 174—181.
41. Farquharson J., Cockburn F, Patrick W.A. Infant cerebral cortex phospholipid fatty-acid composition and diet. Lancet 1992; 340: 810—813.
42. Willatts P., Forsyth J.S., Dimodugno M.K. et al. Effect of long-chain polyunsaturated fatty acids infant formula on problem solving at 10 months of age. Lancet 1998; 352: 688—691.
43. Суржик А.В., Боровик Т.Э, Лукоянова О.Л. и др. Оценка физического развития грудных детей, получавших заменитель женского молока, обогащенный длинноцепо-чечными полиненасыщенными жирными кислотами. Материалы IX Конгресса педиатров России. М 2004; 406. (Surzhik A.V., Borovik T.E., Lukoyanova O.L. et al. Phisical state of infants fed with formula enriched with LCPUFA. Materials of IXth Congress of Russian pediatricians. Moscow 2004; 406.)
44. Rayon J., Carver J., Wyble L. et al. The fatty acids composition of maternal diet affects lung prostaglandin E2 level and survival from group B Streptococcal sepsis in neonatal rat pups. J Nutr 1997; 127: 10: 1989—1992.
45. Пампура А.Н, Чебуркин А.А., Погомий Н.Н. Опыт применения ПНЖК ы-3 у детей с атопическим дерматитом. Лечащий врач 2000; 7: 44—45. (Pampura A.N., Chebur-kin A.A., Pogomij N.N. Experience in use of ы-3 LCPUFA in children with eczema. Lechashhij vrach 2000; 7: 44—45.)
46. Кирилов О.И., Тюленев П.А. К вопросу о характере влияния ы-3 ПНЖК на развитие острого воспаления в эксперименте. Вопр питания 1994; 4: 20—22. (Kirilov O.I., Tyulenev P.A. Influence of ы-3 LCPUFAs on experimental acute inflammation. Vopr pitaniya 1994; 4: 20—22.)
47. Birch E.E., Khoury J.C, Mitmesser S.H. et al. Impact of early nutrition on resistance to common respiratory infections and allergic illnesses in the first 3 years of life. World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. 2008; PO833.
48. Xu Z., Zhu T.-C. Effect of ganglioside in repairing the neurological function of children with cerebral palsy: analysis of the curative efficacy in 2230 cases. Chin J Clin Rehab 2005; 9: 122—123.
Поступила 10.06.13
