CC BY
27УДК 617.7:612.13
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА РЕТИНОПАТИИ
НЕДОНОШЕННЫХ
Г. В. Николаева, Е. И. Сидоренко
Кафедра офтальмологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения России Адрес переписки: 117997 г. Москва, ул. Островитянова д. 1 E- mail: galina.nicolaeva@mail.ru
РЕЗЮМЕ
За период 2005-2015 гг. обследовано 642 недоношенных ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии перинатального центра. Ретинопатия недоношенных (РН) развилась в 48,7% (313 детей). У 228 детей заболевание завершилось самопроизвольным регрессом (72,8%). Тяжелое течение РН с индуцированным регрессом отмечено в 85 случаях (27,2%). Высокий удельный вес РН связан с морфологической незрелостью детей, большой долей (26%) рожденных на сроках до 27 недели гестации с экстремальной массой тела (до 1000 гр), а также с соматической и неврологической отягощенностью. Анализ состояния калибра артерий сетчатки и показателей парциального давления кислорода и углекислого газа в капиллярной крови выявили несостоятельность биохимической ауторегуляции кровотока в капиллярной крови у детей с развитием ретинопатии недоношенных. У детей без РН гипероксический механизм ауторегуляции кровотока в сетчатке достоверно выявляется с 30 недели ПКВ
Ключевые слова: недоношенные дети, ретинопатия недоношенных, патогенез, биохимическая ауторегуляция кровотока
MODERN ASPECTS OF PATHOGENESIS OF RETINOPATHY OF PREMATURITY
G. V. Nikolaeva, E. I. Sidorenko
SUMMARY
642 premature babies were examined at the resuscitation and intensive care unit of the perinatal center from 2005 to 2015. Retinopathy of prematurity (ROP) was detected in 313 children (48.7%). The disease regressed spontaneously in 228 children (72.8%). Severe ROP with induced regression was observed in 85 children (27.2%). A high frequency of ROP was associated with morphological immaturity of children with the gestational age less than 27 weeks and extremely low birth weight (1000 g) generally (26%), and with somatic and neurological burdeness. The indices of retinal arteries' caliber and oxygen and carbon dioxide partial pressures in capillary blood testified the failure of biochemical autoregulation of the capillary blood flow in children with ROP. In children without ROP hyperoxic mechanism of the autoregulation of retinal blood flow was reliably detected from 30th week of postconceptional age.
Key words: premature infants, retinopathy of prematurity, pathogenesis, biochemical autoregulation of blood flow
Зрительный анализатор играет ведущую роль в адаптации ребенка к внешней среде, в создании благоприятных условий для его всестороннего гармоничного развития.
Состояние недоношенности сопряжено с риском формирования ретинопатии недоношенных (РН). Это тяжелое вазопролиферативное заболевание глаз выявляется преимущественно у глубоко недоношенных детей, при неблагоприятном течении приводит к слепоте и слабовидению. Частота РН составляет 32-37% среди детей группы риска [1, 2].
В патогенезе РН выделяют две фазы. В первую фазу (гипоксическую), при переходе из внутриутробного состояния во внешнюю среду, на фоне относительной гипероксии происходит ва-зоспазм и вазооблитерация, снижение экспрессии сосудистых эндотелиальных факторов роста, задержка развития сосудов сетчатки. Преждевременная «потеря» плаценты способствует де-
фициту медиаторов постнатального роста, омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, ЮБ-1, недостаточности антиоксидантной системы Вторая фаза РН (пролиферативная) сопровождается патологическим новообразованием сосудов. Увеличивающиеся метаболические требования развивающейся сетчатки и ее гипоксия приводят к накоплению и трансактивации индуцированного гипоксией фактора (Н1Б), гиперпродукции генов, кодирующих ангиогенные факторы роста [6, 8, 9, 11].
В развитии гипоксической фазы РН ведущую роль играет неадекватная биохимическая ауторегу-ляция кровотока в сосудах глаза [3, 4]. По данным литературы, в сетчатке у новорожденных кровоток ауторегулируется в гораздо более узком диапазоне, чем у взрослых, а у недоношенных детей ауторе-гуляция совсем отсутствует [6, 7, 8, 9, 10]. К причинам срыва механизмов ауторегуляции кровотока относят гипероксигенацию, развитие критических
состоянии и само преждевременное прерывание беременности [6, 7, 8, 9, 10].
В последние десятилетия изменился подход к первичноИ реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Широкое внедрение в практику современных технологий и стандартов повысили выживаемость глубоко недоношенных и перинатально пострадавших детей. Интерес представляют факторы риска развития РН и патогенетические аспекты именно у этой группы детей.
Целью исследования оценить особенности развития РН у глубоко недоношенных детей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Клинические исследования проводились на базе отделения реанимации и интенсивной терапии Перинатального центра ГКБ 24 г. Москвы на протяжении 2005-2015 гг. В группу клинических исследований вошли 642 недоношенных ребенка с массой на момент рождения до 1500 грамм, сроком гестации до 30 недель. Проведен анализ историй болезни и листков интенсивного наблюдения.
Первый офтальмологический осмотр проводился в постнатальном возрасте 1 месяц. По итогам офтальмологического мониторинга РН развилась в 48,7% случаев (у 313 детей). У 228 детей заболевание завершилось самопроизвольным регрессом (72,8%). Индуцированный регресс после проведения коагуляции сетчатки отмечался в 73 случаях (23,3%). Проведение витреальной хирургии потребовалось 12 детям (3,8%).
С 28 по 35 неделю ПКВ проведен анализ зависимости состояния артерий сетчатки по данным офтальмоскопии от уровня парциального давления кислорода (рО2) и углекислого газа (рСО2) капиллярной крови по данным исследования на газоанализаторе Radiometer ABL800 FLEX. Референтными значениями считался уровень рО2 40-60 мм рт.ст.; рСО2 35-45 мм рт. ст. [5]
Статистическая обработка материала проведена с использованием ППП «Statistica 6.0» и MS EXCEL на IBM PC/AT-Pentium с применением методов вариационной статистики. Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Морфофункциональная незрелость недоношенных детей и, связанная с ней полипатия являются ведущими факторами перинатальной заболеваемости в этой группе.
Высокий удельный вес РН (76,4%, 126 детей) был выявлен у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении и гестацион-ным возрастом менее 27 недель (всего 165 детей). У детей, рожденных на сроках 22-24 недели, РН развивалась в 100% случаев. В группе детей, рож-
денных в 25 недель гестации РН была выявлена в 78,2% случаев (43 ребенка). У детей, рожденных в 26 недель гестации удельный вес РН составил 67% (55 детей). РН встречалась реже, в 30% случаев у детей, рожденных в 29 и 30 недель гестационного возраста.
В 100% случаев было диагностировано гипок-сическое поражение центральной нервной системы. Отмечалась высокая частота морфологических изменений ЦНС. Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) были выявлены у 394 детей (61%), преобладали ВЖК 2 степени (у 174 детей, 27% от общего числа детей). С высокой частотой ВЖК встречались у детей с индуцированным регрессом РН (97%), в структуре преобладали ВЖК 3 степени (47 детей, 55%). Перивентрикулярная лейко-маляция (ПВЛ) в исследуемой группе встречалась реже и сформировалась у 128 детей (20% случаев). В группе без развития РН ПВЛ была отмечена в 10% случаев (33 ребенка). В 5 раз чаще эта патология выявлялась в группе с тяжелым течением РН (51,7%).
Генерализованное течение инфекционного процесса отмечалось в 13,5% случаев. У детей с регрессом РН, индуцированным хирургическими методами лечения, генерализованная внутриутробная инфекция была выявлена в 55% случаев, гнойный менингит в 28% случаев.
В 25 случаях (3,8%), по данным эхокардиогра-фии, определен гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП). ГЗФАП сопровождался развитием РН в 100% случаев.
Бронхолегочная дисплазия (БЛД) сформировалась у 195 детей (30%). Значительно чаще (в 73%) БЛД сопутствовала тяжелому течению РН. В группе без РН развитие БЛД отмечено лишь в 14% случаев (47 детей).
Сочетанная тяжелая патология ЦНС, бронхо-легочной и сердечно-сосудистой систем приводят к нарушению процессов поступления кислорода в организм ребенка и доставки его к органам и тканям. У детей с РН отмечена тенденция к гипоксе-мии и гиперкапнии на первых неделях жизни.
В группе детей, которым потребовалось проведение профилактической лазеркоагуляции сетчатки достоверно ниже средние значения парциального давления кислорода в капиллярной крови на первой и второй неделях жизни по сравнению с группой без развития РН (40±5 и 38±6 мм. рт. ст. в сравнении с 46±5 и 47±6 мм. рт. ст., р<0,05). Сатурация (насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови по данным пульсоксиме-трии) на второй-четвертой неделе жизни в группе без РН составила 94,8±3%, в группе с регрессом РН 95,5±2%, в группе с лазеркоагуляцией 90±3%, р<0,05.
В группе с РН артериоспазм сетчатки в период с 28-29 по 35 неделю ПКВ выявлен в 82% (257 глаз из 313). При этом средние значения рО2 капиллярной крови не превышали 46 мм рт. ст., т.е. были близки к нижней границе нормы (табл. 1). Выраженный спазм артерий сетчатки на фоне нормальных показателей рО2 отражает неадекватность гипероксического механизма ауторегуляции кровотока в сетчатке у детей с развитием РН в исследуемом интервале ПКВ.
Отмечается большой разброс значений парциального давления углекислого газа на всех сроках наблюдения. Артериоспазм сетчатки выявляется на фоне показателей рСО2, превышающих верхний уровень нормы (табл. 1). Эта ситуация не соответствует нормальной работе гиперкапнического механизма ауторегуляции и показывает его несостоятельность в доклиническом периоде РН.
Таблица1
Показатели парциального давления кислорода и углекислого газа в капиллярной крови в группе с РН (мм рт. ст.)
Срок ^■чпсмотра, \ПКВ Показатель 28 недель 29 недель 30 недель 31 неделя 32 недели 33 недели 34 недели 35 недель
рО2 М±sd 41±4,5 41,7±8 42,4±7 44,5±9 43,4±8 44±6,6 45,3±8,6 45±8
Норма рО2 40-60 мм рт. ст
рСО2 М±sd 47,6±6 50±11 49,3±9 46,3±11,6 49,3±11,7 43,5±7,6 50,9±10 47,4±8
Норма рСО2 35-45 мм рт. ст.
Анализ показал, что в группе детей без развития РН биохимическая ауторегуляция кровотока в сетчатке присутствовала.
С 30 недель ПКВ артериоспазм был связан с увеличением р02 в капиллярной крови до уровня 45 мм рт. ст. и выше, а показатели рСО2 не превышали 46 мм рт. ст. Попарное сравнение уровня кислорода у детей с артериоспазмом сетчатки но без развития РН на разных сроках ПКВ показало, что рО2 на 28 и 29 неделе ПКВ достоверно меньше
уровня кислорода на 30 и последующих сроках ПКВ (р<0,05). То есть, с 30 недели гестационного возраста артериоспазм формируется под влиянием достоверно более высокого уровня парциального давления кислорода. Статистически значимо выше рО2 на 33, 34 и 35 неделе ПКВ по сравнению с показателями на 30 неделе ПКВ (р<0,05). Выявлена достоверная разница на 32 и 34 неделях ПКВ (р<0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Средние значения парциального давления кислорода и углекислого газа в капиллярной крови
в группах без развития РН (мм рт. ст.)
ПКВ, недели 28 недель 29 недель 30 недель 31 недель 32 недель 33 недель 34 недель 35 недель
Спазм рО2 М±sd ' 39±6 39,9±4 45,6±5 46±7 46,8±6 47,7±6 49,4±7 47,5±5
Без спазма рО2 М±sd 42,5±3,5 42,7±5 42±5 43±5,7 41,9±7,8 42,3±5 40±5,5 41±4
Спазм рСО2 М±sd 39,8±5 42,5±8 42,9±6 44±6 43,7±7 44,7±7 45,7±6 44,6±6
Без спазма рСО2 М±sd 42,7±4,5 44,7±1 45,8±6,7 48±8 46±6 47±7 45,5±5 45±6
Таким образом у детей без РН с 30 недели анги-оспазм развивался за счет высокого рО2 и активной работы гипероксического механизма ауторегуля-ции.
У детей с нормальным калибром артерий по данным офтальмоскопии и без развития РН за весь период наблюдения не было отмечено достоверных изменений среднего уровня рО2 (р>0,05). Нормаль-
ное состояние артерий сетчатки отмечается на фоне стабильного уровня парциального давления кислорода в капиллярной крови, средние значения которого не поднимаются выше 43 мм рт. ст. Средние показатели парциального давления углекислого газа с 30 недели ПКВ были 45 мм рт. ст. и выше.
Выявлено, что спазм артерий сетчатки формируется при достоверно более высоких значениях
рО2 на 30, 32, 33, 34 и 35 неделях ПКВ, в сравнении с показателями рО2 при нормальном калибре артерий (р<0,05)
Таким образом, с 30 недели ПКВ у глубоко недоношенных детей без развития РН отмечается достоверная работа гипероксического механизма ау-торегуляции кровотока в сосудах сетчатки. Гипер-капнический механизм ауторегуляции кровотока слабее. Парциальное давление углекислого газа в этой группе выше при нормальном состоянии артерий, но достоверной разницы значений между группами не получено (р>0,05).
ВЫВОДЫ
1. Высокий удельный вес РН в исследуемой группе связан с морфологической незрелостью детей, большой долей детей (26%), рожденных до 27 недели гестации с экстремальной низкой массой тела, а также соматической и неврологической отягощенностью.
2. Несостоятельность биохимической ауторегу-ляции кровотока сопровождается развитием РН.
3. У детей без РН гипероксический механизм ауторегуляции кровотока в сетчатке достоверно выявляется с 30 недели ПКВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Асташева И. Б. Организация службы офтальмологической помощи недоношенным детям в г. Москве. История и перспективы. Российская детская офтальмология. 2013; 1:9-12.
2. Катаргина Л. А. Современные взгляды на проблему ретинопатии недоношенных. Вестник офтальмологии. 2014; 130(6): 23-7.
3. Николаева Г. В. Сидоренко Е. И. Формирование ауторегуляции кровотока в глазу у недоно-
шенных детей. Российская детская офтальмология. 2013;1: 13-6.
4. Николаева Г.В., Сидоренко Е.И., Гусева М.Р., Бабак О.А. Изучение биохимической ауторе-гуляции кровотока в системе внутренней сонной артерии у недоношенных детей. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2014; 114(10): 90-3.
5. Фомичев М.В. Респираторная поддержка в неонатологии. Екатеринбург: Уральское издательство; 2002.
6. Penn JS, Madan A, Caldwell RB, Bartoli M, Caldwell RW, Hartnett ME. Vascular endothelial growth factor in eye disease. Prog. Retin. Eye Res. 2008;27: 331-371.
7. Perlman JM, Goodman S, Kreusser KL, Volpe JJ. Reduction in intraventricular hemorrhage by elimination of fluctuating cerebral blood-flow velocity in preterm infants with respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 1985; 312(21): 1353-7.
8. Sapieha P, Joyal JS, Rivera JC, Kermorvant-Duchemin E, Sennlaub F, Hardy P, et all. Retinopathy of prematurity: understanding ischemic retinal vas-culopathies at an extreme of life. J Clin Invest. 2010; 120(9): 3022-32
9. Smith L E, Hard A-L., Hellstrom A. The Biology of Retinopathy of Prematurity: How Knowledge of Pathogenesis Guides Treatment Clin Perinatol. 2013 June; 40(2): 201-14.
10. Vutskits L. Cerebral blood flow in the neonate. Paediatr. Anaesth. 2014, Jan.; 24(1): 22-9.
11. West H, Richardson WD, Fruttiger M. Stabilization of the retinal vascular network by reciprocal feedback between blood vessels and astrocytes. Development. 2005;132: 1855-62.
