СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА НОВООБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ
Г.А. Хакимова*
В нашей работе отмечены современные аспекты патогенеза новообразований яичников на основе литературных данных.
Ключевые слова: аспект, осложнения, население, патологии, опухоль.
Среди всех новообразований яичников эпителиальные опухоли преобладают и составляют около 90%, при этом, подобное распределение отмечается как в отношении доброкачественных, так и злокачественных опухолей. Среди эпителиальных опухолей, в свою очередь, преобладают серозные опухоли (около 70%). Самым распространенными злокачественными опухолями являются серозные карциномы высокой степени злокачественности (70%), серозные карциномы низкой степени злокачественности встречаются значительно реже (не более 10%). Доброкачественные серозные опухоли встречаются примерно в 70% случаев среди серозных опухолей, пограничные - в 9-15%.
Как отмечено в статистических данных, что злокачественные опухоли яичников структуре онкологических заболеваний у женщин в США занимают 9 место, в Европе - 6, в России - 8 место. Среди причин смертности от онкологической патологии у женщин злокачественные опухоли яичников занимают в США и в Европе 5 место, в России - 1 место. В 2013 г. в России было диагностировано 13262 новых случаев злокачественных образований яичников, в США - 22 240, в Европе - 44149, в мире - более 220 000. Смертность от рака яичников в России составила 7645 в США - 14 030, в Европе - 29758, в мире - более 140 000 человек. Заболеваемость карциномой яичников в России составила 17,81 человек на 100 000 населения, в США - 12,5, в Европе данный показатель был равен 13,1 человек на 100 000 населения (наибольший показатель был зарегистрирован в Латвии (18,9), наименьший - в Албании (14,2).
В России средний возраст больных, страдающих злокачественными опухолями яичников, составил 58,7%. Прирост заболеваемости злокачественными опухолями яичников за последние 10 лет составил 9,15%. Общая 5-летняя выживаемость при карциноме яичника составила в США 44.2%, в Европе - 36.3%, в России - 20-35%. Следует отметить, что показатели заболеваемости злокачественными опухолями неоднородны, неравномерна и встречаемость вариантов эпителиальных карцином яичника. Так, эпителиально-стромальные опухоли составляют 85-95% среди всех злокачественных опухолей яичников, полового тяжа и стромы - 5-8%, зародышевоклеточные - 3-5%, метастатические поражения - 4-6%. Среди карцином яичника наиболее распространены серозные карциномы высокой степени злокачественности (65%), серозная карцинома низкой степени злокачественности встречается в 3%, эндометриоидная карцинома - в 10%, светлокле-точная - в 10%, муцинозная - в 3%.
Современные представления о ранних этапах патогенеза эпителиально-стромаль-ных опухолей подразумевают значительную гетерогенность источников происхождения каждого гистотипа опухоли. Некоторые исследователи полагают, что большинство таких источников находятся за пределами яичника. Другие считают, что основное значение в патогенезе данных опухолей принадлежит плюрипотентным клеткам поверхностного эпителия яичника (ПЭЯ). Сторонники обеих концепций приводят убедительные доказательства их правомочности, поэтому следует рассмотреть их более подробно, так как каждый из приведенных аргументов вносит вклад не только в фундаментальное понимание механизмов развития опухолей, которым посвящено настоящее исследование, но и являются основой клинических разработок, направленных на снижение заболеваемости и смертности при злокачественных поражениях яичников. Концепция происхождения серозных опухолей яичника из эпителия маточной трубы существует не так давно, но уже накоплен большой объем информации, касающейся различных аспектов развития овари-ального поражения из эндосальпинкса. Впервые эпителий фимбриального отдела маточной трубы был рассмотрен в качестве источника развития HGSC был рассмотрен J. Piek et al., описавшими у женщин, генетически предрасположенных к раку яичников, предшественник данных опухолей - серозную интраэпителиальную карциному слизистой оболочки маточной трубы (serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC) в сочетании с инвазив-ной серозной карциномой маточной трубы, имеющей значительное сходство с HGSC. При
гХакимова Гулноза Ахадиллаевна - старший преподаватель кафедры патологической физиологии, Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт.
этом изменений яичников у данных женщин обнаружено не было. Кроме того, патологические изменения были выявлены, в основном, в фимбриях маточной трубы и изредка в других ее отделах, что позднее было подтверждено и другими исследователями. Полученные в данной работе результаты явились основой к пересмотру алгоритма исследования маточной трубы, поскольку было сделано предположение о гиподиагностике предраковых поражений и интраэпителиальных карцином маточной трубы. Был разработан протокол исследования маточной трубы, направленный на подробное изучение ее структуры, главным образом - фимбриального отдела (протокол, регламентирующий вырезку и подробное исследование фимбриального отдела маточной трубы.
Авторами отмечен интересный факт, что морфология опухолевидных образований яичников различна. Как известно, яичники (в отличие от других органов) состоят не из двух компонентов — паренхимы и стромы, а из многих элементов различного гистогенеза. В происхождении опухолевидных образований яичников значительную роль играют рудименты, оставшиеся с периода эмбриогенеза. Отдельные образования яичника могут развиться из эпителия.
Кисты в яичниках могут формироваться и из гиперплазированных гранулезных клеток. В одних случаях отмечается усиленное развитие очагов гиперплазии гранулезных клеток с отторжением от окружающих стромальных элементов. В этом случае отмечается нарушение питание этих гиперплазированных клеток с последующим массивным некрозом и формированием кистозной полости. В других случаях в составе гранулезных клеток отмечается наличие воспалительной инфильтрации лимфоидными, плазматическими клетками и макрофагами, которые инфильтрируют гранулезные клетки с последующим цитолитическим действием на них и разрушением или превращением в стромальные клетки, между которыми формируется кисты.
Как показывает практика, кистозные поражения яичников не всегда возможно классифицировать на основании клинических данных и эндовизуальных исследованиях. Поэтому, важную роль для дифференциации доброкачественного поражения от злокачественного, а также для выбора адекватного метода лечения играет гистопатологическое исследование.
На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики кистозных поражений яичников у подростков считается лапароскопическая визуализация с гистологическим подтверждением. Чувствительность метода составляет 97%, специфичность - 95% и точность - 96%. Диагностическая лапароскопия дает возможность поставить точный диагноз и, в то же время, удалить все видимые очаги кистозных поражений в ходе одной манипуляции
Пограничные опухоли яичников встречаются в 4-14% всех овариальных новообразований яичников и в 12-33% - от всех эпителиальных опухолей. Средний возраст пациенток с различными гистологическими вариантами карцином яичника также различается: LGSC наиболее честно встречаются в возрастном промежутке 45057 лет, в то время как для пациенток с HGSC характерен возраст 55-65 лет. Следует отметить, что серозные опухоли преобладают как среди доброкачественных, так и среди пограничных и злокачественных эпителиально-стромальных опухолей яичника. К карциномам I типа отнесена высокодифференцированная серозная и эндометриоидная, а также светлоклеточная и муцинозная карцинома, низкодифференцированная карцинома и карциносаркома. Опухоли I типа характеризуются медленным ростом, частой диагностикой на ранних клинических стадиях распространения, вероятным развитием из доброкачественных и пограничных предшественников. Опухоли II типа отличаются агрессивным течением, часто обнаруживаются на поздних стадиях, ответственны за большую долю смертности при карциномах яичника. В генотипическом отношении опухоли I типа более стабильны. Так, для серозных опухолей I типа свойственна мутация в генах KRAS, BRAF и ERBB2, тогда как для серозных опухолей II группы характерны мутации в гене ТР53, редко встречающиеся при опухолях I типа. Эндометриоидные карциномы I типа часто содержат мутации в генах CTNNB1, PTEN и РЖ3СА, а в большинстве эндометриоидных карцином II типа чаще наблюдаются мутации в гене KRAS. Следует, однако, отметить, что не все исследователи поддерживали предложенную классификацию, поскольку каждый из гистологических вариантов рака яичников характеризуется разными генетическими и молекулярно-биологиче-скими особенностями. Кроме того, разные опухоли из одной группы (I или II типа) не только по-разному отвечают на химиотерапевтическое лечение, но и отличаются прогнозом в отношении выживаемости больных. Поэтому в последней классификации опухолей ВОЗ вошло разделение на опухоли I и II типа только в отношении серозных карцином яичника, для которых такое деление не только наиболее обосновано, но и имеет клиническое значение. Однако, прежде чем перейти к рассмотрению концепции происхождения серозных опухолей следует отметить те факторы риска, которые влияют на возникновение тех или иных гистотипов карцином яичника и вносят существенный вклад в понимание механизма их морфогенеза. Прежде всего, среди факторов риска следует выделить гермино-
генные мутации в генах BRCA1/2: было показано, что около 3,6% пациенток с карциномами яичников имеют мутации в гене BRCA1 и 3,3% - в гене BRCA2, в целом с герминоген-ными мутациями в этих генах связывают от 10 до 20% случаев возникновения карцином яичника. Кроме того, важное значение имеют модифицируемые и связанные с образом жизни факторы риска. Так, хорошо известно, что риск развития рака яичников увеличивается у женщин с большим числом овуляторных циклов, а те факторы, вследствие влияния которых количество овуляторных циклов уменьшается, напротив, снижают риск развития карцином яичника (например, применение оральных контрацептивов, большое число родов и длительное грудное вскармливание). Кроме того, было отмечено, что лиги-рование маточных труб снижает риск 26 развития рака яичников, в то время как курение, ожирение, сахарный диабет этот риск повышают. Также нельзя не упомянуть, что ни одна из рассмотренных далее концепций не обходит стороной один из важнейших механизмов, лежащих в основе неопластических изменений эпителия - воспалительный процесс. Связывающая воспаление и карциногенез гипотеза была предложена еще в 1863 Рудольфом Вирховым, который предположил, что возникновение неопластического процесса может быть топически связано с локализацией хронического воспаления. Таким образом, определенная взаимосвязь между раздражающими агентами, биологически активными веществами, повреждением ткани, потенциирующими развитие воспалительного процесса, усиливает пролиферацию клеток. В дальнейшем было показано, что пролиферация клеток сама по себе не может быть единственной причиной возникновения злокачественной опухоли, необходимо также угнетение антипролиферативных, проапоптотических факторов, определенное взаимодействие факторов роста, активированных клеток стромы, повреждающих ДНК агентов и мн. др. Во время повреждения ткани, клеточная пролиферация усиливается, потенциируя регенерацию ткани, пролиферация и воспаление угнетаются при элиминации этиологического фактора или завершении процесса репарации. Пролиферация же тех клеток, в которых не произошла репарация поврежденной ДНК или тех, в которых «закрепилась» туморогенная мутация потенцируется при наличии соответствующего микроокружения, богатого провоспалительными факторами. Таким образом, становится понятным, почему важное значение имеет воспаление и в морфогенезе рака яичника. Помимо эпидемиологических данных, были накоплены и многочисленные экспериментальные, показывающие что именно воспалительные процесс является неотъемлемой частью развития неопластического процесса на территории яичника как при возникновении предракового поражения в маточной трубе, так и при стадийном развитии его в ткани самого яичника. С использованием биологических моделей было показано, что воспаление, возникающее при овуляции, напрямую связано с инициацией неопластических изменений, причем ключевую роль играет период, непосредственно приближенный к травме и репарации, что свидетельствует о дополнительной роли факторов роста, участвующих в реакции на повреждение и заживление тканей. В связи с этим, воспалительный процесс в любой области малого таза может рассматриваться в качестве неблагоприятного фона, при котором неопластические измененные клетки будут «привлекаться» в зоны такого воспалительного процесса, потенциируя распространение патологического процесса. Это может косвенно объяснять и тот факт, что с возрастом количество как предраковых, так и злокачественных эпителиальных поражений яичников увеличивается, поскольку было показано, что субклинические признаки воспаления становятся более выраженными по мере увеличения возраста пациенток. По-видимому, с этим же связано успешное применение противовоспалительных средств в комбинации с противоопухолевыми препаратами практически при любой локализации злокачественной эпителиальной опухоли и в том числе и при карциномах яичник.
Таким образом, подводя итог литературного обзора можно отметить о ценности дальнейшего изучения этой проблемы в патофизиологии.
Список литературы:
1. Филатов, A.B. Морфологические критерии определения степени злокачественности и факторов прогноза рака молочной железы / А. В. Филатов, A.B. Зайратьянц. - Текст: непосредственный // Хирург. - 2008. - №. 8. - С. 58- 65.
2. Франк, Г.А. Новая классификация опухолей яичника / Г.А. Франк, Л.В. Москвина, Ю. Ю. Андреева. - Текст: непосредственный // Архив патологии. - 2015. - Т.77, № 4.- С. 40-50.
3. Н.В. Изможерова, Попов, А.Н. Андреев [и др.]. Хирургическая менопауза и коморбидная патология в общей врачебной практике /- Текст: непосредственный // Рос. семейный врач. - 2007. - Т.11,№1. - С.16-18.
4. Румянцев, У.В. Особенности диагностики, лечения и профилактики наследственных форм рака молочной железы и яичников. Клинический и генетический скрининг у носителей мутации BRCA 1/2 и лиц с высоким семейным онкологическим риском / У.В. Румянцев, П.О. Румянцев, М.В. Киселева. - Текст: непосредственный // Вопр. онкологии. - 2008. -Т.54,№3. - С.251-259.
5. Савран, В.Р. К вопросу о стадировании злокачественных опухолей яичника / В.Р. Савран М.В. Савран. - Текст: непосредственный // Вопр. онкологии. - 1999. - Т.45,№3. - С.223-228
6. Wong, A.S.T. Ovarian surface epithelium: family history and early events in ovarian cancer / A. S. T. Wong, N. Auersperg. - Text : visual // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 1, № 1. - P. 70.
7. Yanai-Inbar, I. Mucosal epithelial proliferation of the fallopian tube: a 253 particular association with ovarian serous tumor of low malignant potential? / I. Yanai-Inbar, S. Siriaunkgul, S. G. Sil-verberg. - Text : visual // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1995. - Vol. 14, № 2. - P. 107-13.
8. Zhao, H. Regulatory network involving miRNAs and genes in serous ovarian carcinoma / H. Zhao, H. Xu, L. Xue. - Text : visual // Oncol. Lett. - 2017. - Vol. 14, № 5. - P. 6259-6268.
9. Skates, S.J. Ovarian cancer screening: development of the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) and ROCA screening trials / S. J. Skates. - Text : visual // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012.
- Vol. 22 (Suppl 1.). - P. S24-26.
10. Sousae,Melo F. de. Wnt Signaling in Cancer Stem Cell Biology / F. de Sousae Melo, L. Vermeulen.
- Text : visual // Cancers (Basel). - 2016. - Vol. 8, № 7. - P. 60.
11. Henderson, J.T. Screening for Ovarian Cancer / J. T. Henderson, E. M. Webber, G. F. Sawaya. - Text : visual // JAMA. - 2018. - Vol. 319, № 6. - P. 595.
12. Chu S.M., Ming Y.C., Chao H.C. et al. Ovarian tumors in the pediatric age group: 37 cases treated over an 8-year period // Chang Gung Med. J. - 2010. - Vol. 33, N2. - P. 152-156.
13. Craham L. ACOG Releases Guidelines on Management of Adnexal Mases // Am. Pham. Physican.
- 2008. - Vol.77, N9. - P.1320-1328.
14. Dasgupta R., Renaud E., Goldin A.B., Baird R., Cameron D.B. et al. Ovarian torsion in pediatric and adolescent patients: A systematic review // J. Pediatr. Surg. - 2018. - Vol.53, N7. - P.1387-1391.
15. Dhakal R., Makaju R., Bastakoti R. Clinicomorphological Spectrum of Ovarian Cystic Lesions // Kathmandu Univ. Med. J. (KUMJ). - 2016. -Vol.14, N53. - P.13-16.
© r.A. XaKHMQBa, 2023.