CC BY
8Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori
Цуканов В. В., Амельчугова О. С.
В статье проанализированы современные данные об эффективности лекарственных схем эрадикации Helicobacter pylori, включающие материалы XXII конференции Европейской группы по изучению Helicobacter, состоявшейся в сентябре 2009 г. Сделано заключение, что ведущей схемой эрадикации Helicobacter pylori по-прежнему является тройная терапия в течение 10 дней. К альтернативным схемам первой линии сейчас относят 4-компонентную схему с ингибиторами протонной помпы, Де-Нолом, амоксициллином и кларитромицином, а также последовательную терапию. В качестве терапии второй линии предлагается схема с левофлоксацином, обладающая меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях. Рост резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам обусловливает необходимость поиска и разработки новых препаратов для эрадикации.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, резистентность.
Current concepts on Helicobacter pylori eradication
Tsukanov V. V., Amelchugova O. S.
The paper reviews the Latest data on efficacy of treatment for Helicobacter pylori eradication including the guidelines of the 22nd Conference of the European Helicobacter pylori Study Group held in September 2009. It is concluded that a 10-day triple therapy regimen is still the Leading one in eradicating Helicobacter pylori infection. Among the alternative first-line treatments is a quadruple therapy regimen of proton pump inhibitors, De-Nol, amoxicillin and clarithromycin, as well as a consecutive therapy. Levofloxacin-based regimen with fewer side effects vs. quadruple therapy is suggested as a second-line treatment. Rifabutin-based regimen is a third-line therapy for clinically complicated cases. Increasing antibiotic resistance problems with Helicobacter pylori demands development of the new drugs for Helicobacter pylori eradication.
Key words: Helicobacter pylori, eradication, resistance.
Инфекция, связанная с Helicobacter pylori, — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.
Резистентность к антибиотикам
Резистентность к антибиотикам — ведущий фактор неудачной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах и имеет региональные различия (табл.). Это объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно растет вследствие злоупотребления антибиотиками и из-за миграции населения.
Ряд авторов считают, что периодически должны проводиться исследования чувствительности к антибиотикам, чтобы использовать при лечении только те из них, к которым имеется более низкая резистентность [16, 21]. Консенсус «Маастрихт III» (2005) также подчеркивает роль устойчивости к антибиотикам при выборе терапии не только первой, но и второй линии [5]. Фактически тройная терапия, которая включает кларитромицин, должна назначаться только в тех регионах, где резистентность к этому антибиотику не превышает 15-20%. Широкое использование кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей, особенно у детей, и метронидазола в гинекологии и при паразитарных инвазиях в развивающихся странах увеличило первичную устойчивость H. pylori к этим двум антибиотикам. Резистентность к метро-нидазолу в некоторых регионах достигает 100%. В развитых странах после проведенных исследований в качестве замены
Первичная резистентность к антибиотикам в разных странах, % Таблица
Автор Страна Годы N Амокси- циллин Кларит- ромицин Метрони- дазол Тетра- циклин Ципрофлок- сацин Левофлок- сацин
Zullo et al. [15] Италия 2004-2006 255 — 16,9 29,4 — — 19,1
Chisholm et al. [19] Англия (Уэльс) 2000-2005 664 — 8,3 28,6 — — —
Boyanova et al. [14] Болгария 2005-2007 613 0,9 17,8 25,0 4,4 7,7 —
Kobayashi et al. [3] Япония 2002-2004 3707 0,1 2,2 2,7 — — —
Bang et al. [4] Корея 2001-2005 144 11,8 16,7 34,7 0 — —
Hu et al. [16] Тайвань 2004-2005 133 36,1 13,5 51,9 — — —
DOfUhjOjp.fy
№ 1 (52) — 2010 год
47
кларитромицина и метронидазола предложены фторхино-лоны, к которым H. pylori все еще имеет низкую резистентность. Однако H. pylori может быстро развить устойчивость к фторхинолонам, так что они могут быть эффективны только в ближайшее время.
Терапия первой линии
Следует подчеркнуть, что в связи с ростом резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (ИПП, эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).
ИПП в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более чем 10 лет. Согласно «Маастрихт III» традиционное лечение первой линии: ИПП (2 раза в день) с амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) и кларитро-мицином (500 мг 2 раза в день) — назначают в течение 10 дней [5]. Современный метаанализ продемонстрировал, что 10- и 14-дневная тройная терапия дает большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения [1]. XXII ежегодная конференция Европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. Pylori [12].
В качестве альтернативной терапии первой линии «Маастрихт III» рекомендовал 4-компонентную схему [5]. Для лечения по этой схеме используются ИПП (в стандартной дозе 2 раза в день), Де-Нол (120 мг 4 раза в день), амокси-циллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицин (500 мг 2 раза в день) в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину 4-компонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.
В 2008 г. EHSG в качестве терапии первой линии была рекомендована последовательная терапия: 5 дней ИПП + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день); затем 5 дней ИПП + кларитромицин (500 мг 2 раза в день) + тинидазол (500 мг 2 раза в день) [18]. Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90% случаев, т. е. превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствия комплаенса при этом такая же, как при тройной терапии [17].
В метаанализе 10 клинических испытаний с участием 2747 пациентов последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение [10]. Частота эрадикации H. pylori составляла 93,4% (91,3-95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0-82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, необходимо проведение дальнейшего международного исследования. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, при тройной терапии — 25,9% (ОШ — 10,21; ДИ — 3,01-34,58; р < 0,001) [17].
Терапия второй линии
Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (2 раза в день) c левофлоксацином (500 мг 2 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) эффектив-
на как терапия второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия [6]. Частота эрадикации при этом составляет 77% [8]. В настоящее время схема с левофлоксацином занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.
Квадротерапия: ИПП (2 раза в день), висмут (120 мг 4 раза в день), метронидазол (250 мг 4 раза в день) и тетрациклин (500 мг 4 раза в день) — в России не должна широко применяться в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.
Терапия третьей линии
XXII конференция EHSG рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему: ИПП (2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) + рифабутин (150 мг 2 раза в день) в течение 10 дней [12]. Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. В недавно выполненном немецком исследовании с участием более чем 100 пациентов, имевших ранее неудачную эра-дикацию и резистентность H. pylori к метронидазолу и кла-ритромицину, отмечено, что у этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг) 1 раз в день в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% [22].
Дополнительная терапия
Побочные эффекты могут уменьшить комплаенс пациентов и ведут к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало выполнение множества работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium повышает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации [7]. Наиболее изученные пробиотики — бактерии рода Lactobacillus, продуцирующие молочную кислоту [11]. Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки [11]. Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост и уменьшать адгезию H. pylori к эпителиоцитам желудка [20]. Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса, уменьшалась значительно [20]. Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал существенное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации [2]. В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не различалась. Однако при добавлении лактобактерий реже наблюдались диарея, вздутие живота и нарушение вкуса [23]. Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.
Терапия будущего
Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельной и имела бы меньшее
48
№ 1 (52) — 2010 год
количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и вызвали большие надежды на создание человеческой вакцины [9]. Однако разработка вакцины против этого микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. Pylori — неинвазивный патоген. Но из-за кислого содержимого желудка найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы [9]. При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori [13]. Развитие знаний об иммуноген-ности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.
Заключение
Таким образом, XXII конференция Европейской группы по изучению Helicobacter (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации [12]. Альтернативой тройной терапии является 4-компонентная схема с ингибиторами протонной помпы, Де-Нолом, амо-ксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровнях. Лечение, основанное на левофлок-сацине, эффективно в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с включением рифабутина рекомендованы как терапия третьей линии в клинически сложных случаях.
Литература
1. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clan'thromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylon infection /X. Calvet [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther., 2000; 14 (4): 603-609.
2. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial/ E. C. Nista [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20
(6): 1181-1188.
3. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005/ I. Kobayashi [et al.]// J. Clin. Microbiol., 2007; 45 (10): 4006-4010.
4. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease/ S. Y. Bang [et al.] // Korean J. Gastroenterol., 2007; 50: 356-362.
5. Current concepts in the management of Helicobacter pylon infection: the Maastricht III Consensus Report/ P. Malfertheiner [et al.]// Gut., 2007; 56 (7): 772-781.
6. Gisbert J. P., de la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther., 2006; 23 (1): 35-44.
7. Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylon?// Aliment. Pharmacol. Ther., 2006; 23 (10): 10771086.
8. H. pylori Study Group of the Associacion Espanola de Gastroen-terologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients / J. P. Gisbert [et al.] // Am. J. Gastroenterol., 2008; 103 (1): 71-76.
9. Helicobacter pylon vaccine development; facing the challenge/ T. Aebischer [et al.]// Int. J. Med. Microbiol., 2005; 295 (3): 343-353.
10. Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment// Ann. Intern. Med., 2008; 19 (4): 243-248.
11. Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics// J. Nutr., 2007; 137 (8): 812S-818S.
12. O'Connor A., Gisbert J., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection// Helicobacter, 2009; 14 (1): 46-51.
13. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori infected adults/ P. Michetti [et al.]// Gastroenterology, 1999; 116 (6): 804-812.
14. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods / L. Boyanova [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 2008; 60 (2): 409-415.
15. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy/ A. Zullo [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther., 2007; 25 (6): 1429-1434.
16. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan/ C. T. Hu [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol., 2007; 22 (7): 720-723.
17. Sequential therapy or triple therapy for helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children / L. Gatta [et al.] // Am. J. Gastroenterol., 2009 Oct. 20. [Epub. ahead of print.]
18. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylon eradication: a randomized trial/ D. Vaira [et al.]// Ann. Intern. Med., 2007; 146 (3): 556-563.
19. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000-2005) / S. A. Chisholm [et al.] // Eur. Surveill., 2007; 12: E3-E4.
20. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication /
S. K. Park [et al.] // Hepatogastroenterology, 2007; 54 (6): 2032-2036.
21. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylon does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study / V. de Francesco [et al.] // Dig. Liver. Dis., 2004; 36 (3): 322-326.
22. Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther., 2007; 26
(7): 1537-1542.
23. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylon eradication// Helicobacter, 2009; 14 (5): 97-107. ■
№ 1 (52) — 2010 год
49
