CC BY
236
О
the editorial
а
Я СТАТЬЯ
IV МААСТРИХТСКОЕ СОГЛАШЕНИЕ ОПУБЛИКОВАНО: ЧТО ДАЛЬШЕ?
ЛазебникЛ.Б., Щербаков П.Л., Бордин Д.С.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Бордин Дмитрий Станиславович,
e-mail: dbordin@mail.ru
резюме
В статье представлена современная концепция диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, с учетом опубликованного в мае 2012 г. консенсуса «Маастрихт IV». Рассматриваются пути повышения эффективности эрадикации, среди которых увеличение продолжительности лечения, включение в схемы терапии антибиотиков резерва, усиление подавления кислотопродукции, а так же добавление в схемы лечении компонентов, обеспечивающих преодоление резистентности.
summary
The paper presents the modern concept of the diagnosis and treatment of diseases associated with Helicobacter pylori, considering Maastricht IV consensus issued in May 2012. The ways of improving the efficiency of eradication by increasing the duration of treatment, inclusion of antibiotics reserve in the therapeutic regimen, amplification suppression of acid production, as well as adding in treatment components, providing the resistance management.
ноябре 2010 года во Флоренции (Италия) состоялось совещание международной группы экспертов, рассмотревших изменения Рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori (Нр), для стран Евросоюза, в котором значительное место было уделено оптимизации режимов антихеликобактерной терапии. Первая редакция этих рекомендаций была принята в 1996 году в г. Маастрихте (Нидерланды), по имени которого они стали широко известны. Консенсус «Маастрихт II» был одобрен в 2000 году, «Маастрихт III» — в 2005-м. Ожидавшаяся летом 2011 года публикация соглашения «Маастрихт IV» состоялась лишь в мае 2012 года [1], что отражает существенные сложности согласования итогового документа. В России рекомендованы к использованию Стандарты диагностики и лечения кислото-зависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Московские соглашения). Последняя, 4-я редакция Московских соглашений была принята 10-м съездом Научного общества гастроэнтерологов России в марте 2010 года [2]. С учетом накопленных данных и положений консенсуса «Маастрихт IV» настало время разработки и принятия новой редакции
Московских соглашений. По традиции рабочая группа НОГР подготовит проект, который поступит ведущим отечественным экспертам, и проведет доработку с учетом предложений и замечаний. Итоговое обсуждение состоится на 13-м съезде НОГР в марте 2013 года. Какие изменения назрели?
Россия относится к странам с высокой распространенностью Нр. У взрослых в разных регионах страны она находится на уровне 60-90%. В Москве распространенность Нр составляет 60,7% [3], в Санкт-Петербурге — 63,6% [4], в Восточной Сибири — около 90% [5]. О.В. Решетников и соавт. при многолетних исследованиях Нр-инфекции у коренных и пришлых жителей Сибири отмечают высокую ее распространенность и отсутствие динамики за 10-летний период. Так, в Новосибирске в 1995 году Нр выявлялся у 86,8% обследованных, а в 2005 году — у 87,5%. В Тыве, на Чукотке, в Якутске и Ханты-Мансийске распространенность Нр составляет 82,7, 76,5, 69,6 и 77,4% соответственно [6].
Эрадикация Нр необходима далеко не во всех случаях. Она строго рекомендована больным язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, МАЬТ-омой желудка, атрофическим гастритом,
перенесшим резекцию желудка по поводу рака желуд-^ ка и при первой степени родства с больным раком же-
S лудка, кроме того, эрадикация показана при желании
^ инфицированного Нр пациента после консультации
1 с доктором [7]. В консенсусе «Маастрихт IV» пред-
ке ложено проведение антихеликобактерной терапии
¡! больным с идиопатической тромбоцитопенической
i пурпурой и железодефицитной анемией неустанов-
^ 5 ленной этиологии и В12-дефицитной анемии. i § Для эрадикации Нр предложен ряд схем первой
s i и второй линии. Согласно международным и от-£ ü ечественным рекомендациям, эффективность схем ¡3 ° эрадикации должна быть не менее 80%. Однако этот | уровень эффективности устранения инфекции под* вергается критике. В частности, D.Y. Graham отмечает, что по аналогии с лечением других инфекций этот показатель должен быть 90% и выше [8]. Как бы то ^ £ ни было, эффективность большинства традиционно ™ используемых схем эрадикационной терапии значи-
° тельно снизилась и не достигает 80%. В качестве схемы
терапии первой линии чаще всего используется тройная, состоящая из комбинации ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибиотиков — метронидазола, амоксициллина или кларитромицина. Метаанализы и систематические обзоры демонстрируют, что в подавляющем большинстве случаев показатель эффективности тройной терапии неприемлемо низок — только в 18% случаев он превышал 85% и примерно в 60% исследований не достигал 80% [8]. Причинами снижения эффективности лечения являются формирование устойчивости Нр к антибиотикам (приобретенная антибиотикорезистентность) и недостаточная ком-плаентность больных — несоблюдение дозировок, режима и длительности приема препаратов [9].
Если первая причина общепризнанна, то второй уделяется недостаточное внимание. При этом неудачи лечения, обусловленные низкой комплаентностью, являются одним из ведущих факторов, способствующих формированию антибиотикорезистентных штаммов Нр. В исследовании al-Eidan F.A. и соавт. была убедительно показана роль понимания больным цели лечения и мотивации к соблюдению режима приема препаратов в успехе эрадикации. Авторы
сопоставили результаты приема одинаковых схем тройной 7-дневной терапии в двух группах больных. Больные основной группы (п = 38) получали подробное устное разъяснение целей устранения Нр, режима приема препаратов, а также письменные инструкции и дневник приема препаратов, на 3-й день лечения им звонили по телефону, еще раз все разъясняли и уточняли факт правильности соблюдения рекомендаций. Больным контрольной группы (п = 38) рекомендовали лечение и направляли к врачам общей практики, которые его назначали в соответствии с обычной процедурой. Уровень эрадикации в первой группе был значимо выше (94,7% против 73,7%; р = 0,02), что прежде всего объясняло существенное отличие ком-плаенса (92,1% против 23,7;р < 0,001) [10].
Различают первичную и вторичную (приобретенную) устойчивость Нр к антибиотикам. Первичная обусловлена применением антибиотиков на популя-ционном уровне, вторичная — предыдущим приемом соответствующего антибиотика данным больным по любым показаниям, в том числе ранее неудачно проведенным курсом антихеликобактерной терапии. Очевидно, что бесконтрольное, зачастую не оправданное, применение антибиотиков в популяции и неадекватные режимы эрадикации способствуют росту распространенности антибиотикорезистентных штаммов Нр, сокращая и без того ограниченный спектр антибактериальных препаратов, активных в отношении Нр [11]. Описана резистентность Нр к большинству групп антибиотиков, используемых в схемах эрадикации: производным нитроимидазола, макролидам, лактамам, тетрациклинам и нитрофура-нам [12]. Наибольший вклад в снижение эффективности лечения вносит снижение чувствительности Нр к метронидазолу и кларитромицину [13]. К амоксицил-лину резистентность Нр практически не развивается.
Антибактериальный эффект макролидов, в том числе кларитромицина, обусловлен блокадой синтеза белка на рибосомальном уровне. Резистентность к кларитромицину возникает при невозможности образовать связь с рибосомами Нр. При этом существует несколько механизмов формирования резистентности: модификация мишени (метилирование рибосом,
АЛГОРИТМ ВЫБОРА СХЕМ ЭРАДИКАЦИИ, ПРЕДЛОЖЕННЫЙ В КОНСЕНСУСЕ «МААСТРИХТ IV»
Распространенность в регионе штаммов Нр, резистентных к кларитромицину Низкая, < 20% Высокая, > 20%
1-я линия терапии ИПП — кларитромицин — амокси-циллин/метронидазол или Квадротерапия с висмутом Квадротерапия с висмутом. Если препарат висмута не доступен: Квадротерапия без висмута (последовательная или одновременная)
2-я линия терапии Квадротерапия с висмутом или ИПП — левофлоксацин — амокси-циллин ИПП — левофлоксацин — амокси-циллин
3-я линия терапии Определяется с учетом результатов определения чувствительности Нр к антибиотикам
мутации в рРНК, мутации в рибосомальных белках L4, L16, L22); активное выведение антибиотика из бактерии; ферментативная инактивация [14]. Их наличие делает невозможным преодоление резистентности Нр к кларитромицину путем увеличения дозы препарата или продолжительности лечения [15]. Используя метод многоуровневого метарегрессионного моделирования, D.Y. Graham и соавт. показали, что эффективность тройной терапии зависит от географического региона, но не от дозы кларитромицина и не от длительности его применения [8].
Точечные мутации гена 23S рибосомальной РНК в позициях 2142, 2143, 2717 и других (описано более 20 мутаций), приводящих к нарушению связывания антибиотика с рибосомами микроорганизма, являются одним из механизмов резистентности Нр к кларитромицину [15]. Их выявление методами ПЦР или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) получает все большее распространение для определения чувствительности Нр к кларитромицину [16; 17]. Вместе с тем следует иметь в виду, что не всегда существует прямая связь выявленной мутации, предрасполагающей к резистентности, и наличием резистентности как фенотипического проявления данной мутации [18].
В отличие от кларитромицина метронидазол является пролекарством, которое активируется под действием ферментов ^ и переходит в активную форму внутри клетки. Описано несколько возможных ферментативных путей внутриклеточной активации метронидазола, поэтому увеличение дозы и длительности лечения позволяет, по крайней мере отчасти, преодолеть резистентность Нр к этому препарату [19].
Распространенность резистентных к кларитромицину штаммов Нр колеблется от 10,6 до 25% в Северной Америке и от 1,7 до 23,4% в Европе [20; 21]. В Северной Европе и Гонконге они встречаются редко. Наибольшая распространенность резистентности к кларитромицину среди взрослых отмечается в странах Южной Европы, в частности, в Италии, Испании, Португалии и Франции, а также в Мексике, Японии и Иране [22-24]. У детей в Японии резистентность к кларитромицину составляет 36,1%, к амоксицил-лину — 0%, к метронидазолу — 14,8% [25]. При этом первичная резистентность Нр к кларитромицину в Японии с 1996 по 2004 год выросла примерно на 30%, но затем рост прекратился [26]. В Китае, напротив, выше резистентность к метронидазолу (42,1%), чем к кларитромицину (18%), что отражает частоту использования этих препаратов в популяции [27].
12 мая 2012 года в электронной версии журнала Gut опубликованы результаты многоцентрового исследования первичной резистентность Нр к антибиотикам в 18 странах Европы, проведенного в 2008-2009 гг. и включавшего 2204 взрослых больных. Резистентность Hp к кларитромицину составила 17,5%, к левофлоксацину — 14,1%, к метронидазолу — 34,9%. Отмечено, что частота выявления резистентности Нр к кларитромицину и левофлоксацину достоверно
выше в странах Западной/Центральной и Южной Европы (> 20%), чем в северных европейских странах (< 10%) [28].
Использование кларитромицина в тройной терапии допускается в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 15-20%, метронидазола — 40%. По данным Российской группы по изучению Нр, в России в 1998 году резистентность Нр к метронидазолу составляла 30%, к 2000 году она достигла 56,6%, в 2005 году составляла 54,8%. Поэтому тройная терапия с метронидазолом не упоминается в 4-м Московском соглашении [2] и не должна применяться в нашей стране.
В консенсусе «Маастрихт IV» предложен
R —
о «
га ш
ш ^
и
17
га о
о <
ш а ш с
в схемах эрадикации. Вероятно, в марте 2013 года ^ мы получим возможность оценить их результаты.
S Резистентность Нр к антибиотикам обычно явля-
^ ется следствием активного роста небольшой суще-
Ï ствующей популяции резистентных форм бактерии
= в условиях неадекватной антибактериальной тера-
пии [35]. Причиной возникновения этой популяции Ï являются спонтанные мутации, частота которых
^ j составляет 1 на 10 миллионов бактерии. С учетом ï s того, что в желудке человека в среднем находится s ï около 50 миллионов Нр, статистически вероятно, что £ ü всегда будет присутствовать небольшая популяция 5 S резистентных форм. При использовании одного ан-m | тибиотика небольшая устойчивая к нему популяция * бактерий может выжить и реколонизировать желудок. К методам, позволяющим решить эту проблему, относятся увеличение дозы и длительности лечения, ^ £ одновременное использование нескольких антибио-™ тиков (один из которых, скорее всего, уничтожит
° резистентный штамм), использование препаратов,
значительно снижающих колонизационную плотность (например, ИПП или висмут), которая делает выживание мелких популяций менее вероятным [8].
Увеличение продолжительности тройной терапии с 7 до 14 дней обосновывается данными метаанализов клинических исследований, которые демонстрируют прирост эффективности терапии на 7-9% [36]. В США рекомендуется 10-дневный курс лечения [37]. Однако в консенсусе «Маастрихт IV» указывается, что при увеличении длительности тройной терапии до 10-14 дней эффективность эрадикации возрастает лишь на 5% [1]. Не следует забывать, что при увеличении продолжительности такого лечения снижается его рентабельность и возрастает частота нежелательных явлений. Кроме того, появились публикации о недостаточной эффективности даже 14-дневной тройной терапии. К примеру, в Италии она снизилась до 60-70% [38]. Следовательно, мы приближаемся к ситуации, когда тройная терапия утратит эффективность.
Резистентность Нр к препаратам висмута не встречается [39]. Консенсус «Маастрихт III» рекомендовал квадротерапию (ИПП, тетрациклин, метронидазол и препарат висмута), ранее являвшуюся терапией «второй линии», в качестве основной схемы лечения. Эта рекомендация подтверждена консенсусом «Маастрихт IV» (см. табл.). Эффективность квадротерапии при 14-дневном курсе лечения достигает 95% [40], однако ее применение ограничивают нежелательные явления и низкая комплаентность больных, вынужденных принимать одновременно большое количество таблеток. С учетом того, что эффективность квадроте-рапии во многом определяется наличием препарата висмута, который обеспечивает преодоление резистентности Нр к антибиотикам [41; 42], исследуются клинические преимущества добавления висмута к препаратам тройной терапии. Так, по данным Sun Q. и соавт., комбинация висмута трикалия дицитрата (ВТД) с омепразолом, амоксициллином и кларитро-^ мицином обеспечивает эрадикацию у 80% больных _J при 7-дневном лечении и у 93,7% — при 14-дневном.
Особый интерес вызывает проведенный авторами анализ эффективности этой схемы с учетом резистентности Нр к кларитромицину. Оказалось, что у больных с кларитромицин-резистентными штаммами 14-дневное лечение было эффективно в 84,6% против 36,3% при 7-дневном [43]. Следовательно, увеличение продолжительности лечения до 14 дней позволяет преодолеть резистентность Нр к кларитромицину. Метаанализ исследований, включавших 4763 больных, подтвердил отсутствие значимых побочных эффектов при лечении препаратами висмута [44].
Наши данные также свидетельствуют о повышении эффективности тройной терапии при добавлении ВТД на 20%. Прием омепразола, кларитромицина и амоксициллина продолжительностью 10 дней обеспечил эрадикацию лишь у 73,3% больных, в то время как добавление к этим препаратам ВТД повысило эффективность лечения до 93,3% [45]. Подобные данные получены И.В. Маевым и соавт., наблюдавшими успешную эрадикацию у 71,8% больных, получавших 7-дневной тройную терапию (омепразол, кларитроми-цин, амоксицилин), и 95,2% (р < 0,039) — у больных, получавших схему эзомепразол, кларитромицин, амоксициллин и ВТД [46]. Помимо указанных эффектов, препараты висмута обладают антибактериальной активностью в отношении патогенной и условно патогенной микрофлоры кишечника (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактеров и иерсиний) [47]. Этим объясняется лучшая переносимость лечения, в частности, низкая частота диареи у больных, получающих квадротерапию. Р. МаНегШетег отмечает, что добавление висмута к препаратам тройной схемы позволяет сохранить высокие показатели эффективности антихеликобактерной терапии первой линии, преодолеть резистентность Нр к кларитромицину у конкретного пациента, снизить распространенность в популяции нечувствительных к кларитромицину штаммов Нр, а также компенсировать отсутствие новых антибактериальных препаратов с выраженной активностью в отношении Нр [48].
Вот почему ожидалось, что в консенсусе «Маастрихт IV» будет рекомендовано широкое применение этого варианта квадротерапии в качестве терапии первой лини. Однако этого не произошло и эксперты ограничились предложением использовать традиционную квадротерапию (ИПП — тетрациклин — нитроими-дазол — висмут). Очевидно, следует ожидать новых крупных исследований эффективности схемы ИПП — кларитромицин — амоксициллин — ВТД, поскольку она представляется очень перспективной. В любом случае эта схема рекомендована 4-м Московским соглашением в качестве второго варианта терапии первой линии [2] и активно применяется в России.
Следующим подходом к повышению эффективности эрадикации Нр является включение в схему лечения резервных антибиотиков — левофлокса-цина, рифабутина и нитрофурановых препаратов. Использование левофлоксацина обеспечивает должную эффективность эрадикации, однако многочисленные исследования выявили высокий процент
побочных эффектов [49]. Кроме того, наблюдается быстрый рост резистентности Нр к фторхинолонам (левофлоксацину, моксифлоксацину), которую не удается преодолеть при увеличении дозы препарата или длительности его применения. В связи с этим фторхинолоны не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии [50]. Левофлоксацин является компонентом схемы второй линии эрадикации, что отражено в консенсусе «Маастрихт IV».
Рифабутин эффективен при Hp-инфекции, однако он является индуктором ферментов CYP3A, из-за чего у него имеется длинный список лекарственных взаимодействий. Кроме того, рифабутин является антибиотиком выбора при лечении резистентных к антибиотикам штаммов Mycobacterium tuberculosis. Широкое использование рифабутина в лечении Нр неминуемо приведет к развитию резистентных к нему штаммов M. tuberculosis, чего нельзя допустить в России, где проблема туберкулеза крайне актуальна. По этой причине его надлежит рассматривать в качестве средства последнего резерва у больных с абсолютными показаниями к эрадикации. В частности, В. Marshall рекомендует следующий вариант квадротерапии третьей линии («терапия спасения», лечение Маршалла): ципрофлоксацин 500 мг два раза + рифабутин 150 мг два раза + омепразол 40 мг три раза в день (в 6 раз превышает обычную дозу!) + амоксициллин 1000 мг три раза в день [51].
Нитрофурановые препараты при тройной и квадротерапии обеспечивают эрадикацию в 75-85%. К числу недостатков фуразолидона относится гепато-, нейро- и гематотоксичность. Кроме того, фуразоли-дон является ингибитором моноаминоксидазы, поэтому при его приеме противопоказано употребление любых сыров (за исключением творожных и сливочных сыров), копченых колбас, салями и пеперони, фасоли, чечевицы, гороха и сои, инжира и изюма, пива, эля и вин (особенно вина кьянти), лакрицы, соевого соуса и любых блюд, которые готовятся с использованием соевого соуса. Применение фторхинолонов сопряжено с повышением риска тендинита и разрыва сухожилий. Данный риск возрастает еще больше у лиц старше 60 лет, у пациентов, перенесших трансплантацию почек, сердца и легких, а также на фоне параллельной глюкокортикостероидной терапии [4].
Эффективность эрадикации Нр повышается при мощном блокировании кислотопродукции желудка, поскольку при этом происходит стимуляция активного деления Нр и создаются оптимальные условия для действия антибиотиков. Известно, что ^ находится в желудке человека, колонизируя разные локусы обитания, каждый из которых имеет свои факторы защиты. Наибольшая популяция микроорганизмов обнаруживается в слое слизи, часть — на поверхности клеток слизистой оболочки желудка, отдельные бактерии — внутри эпителиоцитов [52-54]. В любой момент часть микроорганизмов находится в стационарной фазе развития (не делится), что снижает эффективность антибиотиков (кларитромицина и амоксициллина), активных только в отношении
делящихся бактерий. Считается, что при рН окружающей среды от 3 до 6 Нр находится в стационарном состоянии, при этом бактерия становится фенотипически резистентной [55]. Происходит это, скорее всего, в слое слизи. Повышение рН данного слоя до 6 или 7 стимулирует переход Нр к делению, при этом они становятся чувствительными к амокси-циллину и кларитромицину. Кроме того, при значительном повышении внутрижелудочного рН происходит уменьшение минимальной ингибирующей концентрации большинства антибиотиков, увеличивается их стабильность в содержимом желудка. Показано, что при повышении рН с 2 до 7 период полураспада
R —
о «
га ш
ш ^
и
17
га о
о <
ш а ш с
наличие двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу приводит к значительному снижению эффективности последовательной терапии, но не влияет на одновременную [66]. Кроме того, описана гибридная последовательно-одновременная схема терапии, в рамках которой первые 7 дней назначались ИПП плюс амоксициллин, а в последующие 7 дней — амок-сициллин, кларитромицин, метронидазол и ИПП. Ее эффективность превышает 95% [8]. Последовательная и одновременная схемы эрадикации рекомендованы консенсусом «Маастрихт IV» в качестве терапии первой линии в регионах с высокой резистентностью к клари-тромицину (см. табл.). С учетом высокой резистентности Нр к метронидазолу в России эффективность последовательной терапии сомнительна, и, прежде чем рекомендовать ее использование, требуются исследования.
Как показано выше, препараты висмута и ИПП в схемах эрадикационной терапии являются средствами, создающими оптимальные условия для воздействия антибиотиков на Нр. Изучается роль других компонентов, способных повысить эффективность эрадикации. В ЦНИИГ накоплен большой опыт использования прополиса при Нр-инфекции. Содержащиеся в прополисе вещества обладают антимикробными свойствами. Применение 30%-го водного экстракта прополиса в количестве 100 мл дважды в день в течение 14 дней в комбинации с ИПП привело к эрадикации Нр у 63,6% больных [67]. Вместе с тем прополис отличается неоднородностью состава, зависящей от географического происхождения и особенностей растительности, что отражается на его свойствах. Поэтому указанное лечение целесообразно у больных с непереносимостью антибактериальных
препаратов, когда провести полноценную эрадика-цию невозможно. Получены данные свидетельствующие, что добавление прополиса к препаратам тройной терапии повышает эффективность эрадикации и способствует снижению частоты и выраженности побочных эффектов лечения [32].
Активно изучается и нашла отражение в консенсусе «Маастрихт IV» эффективность добавления пробиотиков в схемы эрадикации. Они повышают переносимость терапии, что отражается в увеличении эффективности эрадикации Нр.
Таким образом, повсеместно отмечается снижение эффективности тройной эрадикационной терапии, связанное с формированием резистентности бактерии к антибиотикам. Для ее преодоления предлагаются несколько путей, среди которых увеличение продолжительности лечения до 10-14 дней, включение в схемы терапии антибиотиков резерва, использование трех антибиотиков, усиление подавления кисло-топродукции, а также добавление в схемы лечения препаратов, повышающих эффективность антибиотиков (висмут, прополис, пробиотики). Тем не менее создание эффективных и безопасных схем эрадика-ции Нр остается актуальной задачей. Важно отметить, что рекомендуемые схемы и режимы терапии должны использоваться надлежащим образом, поскольку при четком соблюдении схемы лечения больным можно достигнуть очень высоких показателей эрадикация [68]. В противном случае любая комбинация препаратов, используемых для эрадикации Helicobacter pylori, будет сталкиваться с проблемой неэффективности. Приглашаем экспертов к работе над новой редакцией Московского соглашения, принятие которого планируется на 13-м съезде НОГР в марте 2013 года.
литература
1. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV / Florence Consensus Report // Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646-664.
2. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 20l0. — № 5. — С. 113-118.
3. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 2. — С. 3-7.
4. БарышниковаН.В., ТкаченкоЕ.И., УспенскийЮ.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний // Гастроэнтерология. Болезни взрослых / под общ. ред. Л.Б. Лазебника, П.Л. Щербакова. — М.: МК, 2011. — С. 103.
5. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавичева О.С. и др. Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов восточной Сибири // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. — 2009. — Т. 19, № 3. — С. 38-41.
6. Решетников О.В., Курилович С.А., Кротов С.А., Кротова В.А. Хеликобактерная инфекция в сибирских популяциях // Бюлл. Сиб. отделения РАМН. — 2010. — № 2. — С. 88-93.
7. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. The European Helicobacter Study Group. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 772-781.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. — 2010. — Vol. 59, № 8. — P. 1143-1153
9. Vakil N. Antimicrobial resistance and eradication strategies for Helicobacter pylori // Rev. Gastroenterol. Disord. — 2009. — Vol. 9. — E78-83.
10. Al-EidanF.A., McElnayJ.C., ScottM.G., McConnellJ.B. Management of Helicobacter pylori eradication—the influence of structured counselling and follow-up // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 53, № 2. — P. 163-171.
11. Эрдес С.И.,ЛеоневскаяН.М., КудрявцеваЛ.В. Современное состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у детей и взрослых и ее клиническое значение // Доктор.Ру. — 2011. — № 2. — С. 48-54.
12. Саблин О.А., Ильчишина ТА. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2009. — № 2. — С. 4-8.
13. Agudo S., Perez-Perez G., Alarcon T., Lopez-Brea M. High prevalence of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori strains and risk factors associated with resistance in Madrid, Spain // J. Clin. Microbiol. — 2010. — Vol. 48, № 10. — P. 3703-7.
14. LeclercqR., Courvalin P. Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae // Antimicrob Agents Chemother. — 2002. — Vol. 9. — P. 2727-2734.
15. Megraud F., Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing // Clin Microbiol Rev. — 2007. — Vol. 20. — P. 280-322.
16. Nakamura A., Furuta T., Shirai N. et at. Determination of mutations of the 23S rRNA gene of Helicobacter pylori by allele-specific primer-polymerase chain reaction method // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — P. 1057-1063.
17. Noguchi N., Rimbara E., Kato A. et at. Detection of mixed clarithro-mycin-resistant and -susceptible Helicobacter pylori using nested PCR and direct sequencing of DNA extracted from faeces // J. Med. Micro-biol. — 2007. — Vol. 56. — P. 1174-1180.
18. Noguchi N., Rimbara E., Kato A. Detection of mixed clarithromycin-resistant and -susceptible Helicobacter pylori using nested PCR and direct sequencing of DNA extracted from faeces // J. Med. Microbiol. — 2007. — Vol. 9. — P. 1174-1180.
19. Bardhan K., Bayerdorffer E., Veldhuyzen van Zanten S.J. et at. The HOMER Study: the effect of increasing the dose of metronidazole when given with omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 196-201.
со
20. Elitsur Y., Lawrence Z., Russmann H., Koletzko S. Primary clarithromycin resistance to Helicobacter pylori and therapy failure in children: the experience in West Virginia. J. Pediatr // Gastroenterol. Nutr. — 2006. — Vol. 42. — P. 327-328.
21. Koletzko S., Richy F., BontemsP. et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe // Gut. — 2006. — Vol. 55. — P. 1711-1716.
22. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 86-90.
23. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 1374-1384.
24. Raymond J., Larmaque D., Kalach N. et al. High level antimicrobial resistance in French Helicobacter pylori isolates // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 21-27.
25. Kato S., Fujimura S. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in children during the past 9 years // Pediatr. Int. — 2010. — Vol. 52, № 2. — P. 187-90.
26. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 86-90.
27. Sun Q., LiangX., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15, № 3. — P. 233-238.
28. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. — 2012 May 12. [Epub ahead of print].
29. Кудрявцева Л.В. Биологически свойства Helicobacter pylori // Альманах клин. мед. — 2006. — Т. XIV. — С. 39-46.
30. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 5. — С. 73-76.
31. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В. и др. Первичная резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — № 8. С. 18-23.
32. ЛазебникЛ.Б., Белоусова Н.Л., БординД.С. и др. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Москве и прополис как средство, повышающее эффективность эрадикации // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — № 8. С. 10-14.
33. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Шакалите Ю.Д. и др. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — № 8. С. 15-17.
34. Абдулхаков Р.А., Абдулхаков С.Р., Абузарова Э.Р., Сафин А.Г. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Казани // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — № 8. С. 24-29.
35. Graham D.Y. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 115. — P. 1272-1277.
36. CalvetX., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxycillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 603-609.
37. Chey W.D., WongВ.С. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1808-1825.
38. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy // J. Antimicrob. Chemother. — 2007. — Vol. 59. — P. 783-785.
39. Lambert J.R., Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11, Suppl. 1. — P. 27-33.
40. Dore M.P., Graham D.Y., Mele R. et al. Colloidal bismuth subcitrate-based twice-a-day quadruple therapy as primary or salvage therapy for Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 857-860.
41. Bland M.V., Ismail S., Heinemann J.A., Keenan J.I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob Agents Chemother. — 2004. — Vol. 48, № 6. — P. 1983-1988.
42. Marko D., Calvet X., Ducons J. et al. GRESCA (Group for Eradication Studies from Catalonia and Aragon). Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treatment: Clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter. — 2005. — Vol. 10, № 1. — P. 22-32.
43. Sun Q., LiangX., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15, № 3. — P. 233-238.
44. Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and
meta-analysis // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 48. —
P. 7361-7370.
45. Lazebnik L.B., Bordin D.S., Masharova A.A. Bismuth improves the effectiveness of H. pylori eradication // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 401.
46. Маев И.В., Самсонов А.А., Коровина Т.И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихели-кобактерной терапии первой линии // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — № 8. С. 92-97.
47. Исаков В.А., ДомарадскийИ.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — С. 342-356.
48. Malfertheiner P. Bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7. — P. 538-539.
49. Bogaerts P., Berhin C., Nizet H., Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium // Helicobacter. — 2006. — Vol. 11. — P. 441-445.
50. Giannini E.G., Bilardi C., DulbeccoP. etal. Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice? An openlabel, randomized, pilot study of 4 and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin, and tinida-zole // J. Clin. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 40. — P. 515-520.
51. http://helico.com/?q=Marshall%27sTreatments
52. Dubois A., Boren T. Helicobacter pylori is invasive and it may be a facultative intracellular organism // Cell Microbiol. — 2007. — Vol. 9. — P. 1108-1116.
53. Necchi V, Candusso M.E., Tava F. et al. Intracellular, intercellular, and stromal invasion of gastric mucosa, preneoplastic lesions, and cancer by Helicobacter pylori // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 132. — P. 1009-1123.
54. Ito T., Kobayashi D., Uchida K. et al. Helicobacter pylori invades the gastric mucosa and translocates to the gastric lymph nodes // Lab. Invest. — 2008. — Vol. 88. — P. 664-681.
55. Scott D., Weeks D., Melchers K. et al. The life and death of Helicobacter pylori // Gut. — 1998. — Vol. 43, Suppl. 1. — S56-60.
56. Erah P.O., Goddard A.F., BarrettD.A. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimicrob. Chemother. — 1997. — Vol. 39, № 1. — P. 5-12.
57. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 28. — P. 868-877.
58. Исаков В.А., ГанскаяЖ.Ю. Метаанализ эффективности использования моноизомеров и рацематов ингибиторов протонной помпы в схемах антихеликобактерной терапии // Клин. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. — 2008. — № 6. — С. 463-468.
59. Fischbach L.A., Bravo L.E., Zarama G.R. et al. A randomized clinical trial to determine the efficacy of regimens containing clarithromycin, metronidazole, and amoxicillin among histologic subgroups for Heli-cobacter pylori eradication in a developing country // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 100-108.
60. Nagahara A., Miwa H., Ogawa K. et al. Addition of metronidazole to rabeprazoleeamoxicillineclarithromycin regimen for Helicobacter pylori infection provides an excellent cure rate with five-day therapy // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 88-93.
61. Wu D.C., Hsu P.I., Wu J.Y. et al. Sequential and concomitant therapy with 4 drugs are equally effective for eradication of H. pylori infection // lin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8. — P. 36-41.
62. Zullo A., Vaira D., Vakil N. et al. High eradication rates of Helico-bacter pylori with a new sequential treatment // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 719-726.
63. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146. — P. 556-563.
64. Choi W.H, Park D.I., Oh S.J. et al. Effectiveness of 10 daysequential therapy for Helicobacter pylori eradication in Korea // Korean J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 51. — P. 280-284.
65. Wu D.C., Hsu P.I., Wu J.Y. et al. Sequential and concomitant therapy with 4 drugs are equally effective for eradication of H. pylori infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8. — P. 36-41.
66. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. Therapy for Helicobacter pylori infection can be improved: sequential therapy and beyond // Drugs. — 2008. — Vol. 68. — P. 725-736.
67. Лазебник Л.Б., Дубцова Е.А., Касьяненко В.И., Комиссаренко И.А. Прополис, его антимикробные свойства и использование в лечении гастритов и язвенной болезни // Традиц. мед. — 2007. — № 4. — С. 46-50.
68. Stenstrom B., Mendis A., Marshall B. Helicobacter pylori-the latest in diagnosis and treatment // Aust. Fam. Physician. — 2008. — Vol. 37. — P. 608-612.
6 i
о ^
Л ш
ш
J=
u 6 ID U
О <
Ш
a и с
