CC BY
67
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Повышение эффективности эрадикации инфекции Helicobacter pylori: применение рекомендаций международных консенсусов в работе практического врача
Пиманов С.И., Макаренко Е.В.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Pimanov S.I., Makarenko E.V.
Vitebsk State Medical University, Belarus
Improving the efficiency of the eradication of Helicobacter pylori infection: application of the recommendations of international consensus
in the work of a practitioner
Резюме. Представлен анализ международных согласительных документов и отечественных клинических протоколов по диагностике и лечению заболеваний органов пищеварения, касающихся лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori). В соответствии с современными правилами выбор лечения должен осуществляться с учетом популяционной антибиотикорезистентности и индивидуального анамнеза применения антибиотиков. Проблема заключается в отсутствии информации о резистентности антибиотиков в регионах, что вынуждает применять эмпирический выбор протокола эрадикации. Если резистентность H. pylori к кларитромицину в популяции составляет менее 15% или имеются данные об эффективности стандартной тройной терапии в регионе, в качестве первой линии эрадикационного лечения следует использовать оптимизированную тройную терапию с двойной дозой ингибитора протонной помпы и длительностью 14 дней. В таком случае наилучшим вариантом второй линии терапии является квадротерапия с препаратами висмута. Оптимальным вариантом третьей линии терапии может быть схема с левофлоксацином. Последней линией лечения, которая используется после безуспешности 3-4 схем эрадикации, является протокол с рифабутином.
Ключевые слова: эрадикационная терапия, инфекция Helicobacter pylori, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, рак желудка, ингибиторы протонной помпы, кларитромицин, висмут-содержащая квадротерапия.
Медицинские новости. — 2019. — №1. — С. 54-62. Summary. The purpose of the work is to analyze international consensuses and clinical protocols of Ministry of Health of the Republic of Belarus for the diagnosis and treatment of diseases of the digestive system dedicated of Helicobacter pylori (H. pylori) Infection treatment. In accordance with modern rules, the choice of treatment should be made taking into account the population antibiotic resistance and individual history of antibiotic use. The problem is the lack of information on antibiotic resistance in the regions, which forces us to use the empirical choice of the eradication protocol. If the resistance of H. pylori to clarithromycin in the population is less than 15% or there is evidence of the effectiveness of standard triple therapy in the region, optimized triple therapy wtth double dose of proton pump inhibitor and lasting for 14 days is recommended as first-line empirical treatment. In this case bismuth-containing quadruple therapy is the best second-line treatment. After failure of bismuth-containing quadruple therapy, a fluoroquinolone-containing therapy may be recommended. The last line of treatment used after the failure of 3-4 eradication regimens is the protocol with rifabutin.
Keywords: eradication treatment, Helicobacter pylori infection, gastric ulcer, duodenal ulcer, chronic gastritis, gastric cancer, proton pump inhibitor, clarithromycin, bismuthcontaining quadruple therapy. Meditsinskie novosti. - 2019. - N1. - P. 54-62.
Доказательно подтвержденная польза эрадикации многократно превышает умозрительный потенциальный вред
Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) остается в фокусе внимания мировых экспертов, а также ежедневной потребностью практических гастроэнтерологов и терапевтов. В последние годы вышел ряд международных согласительных документов, существенно уточнивших правила лечения инфекции H. pylori с позиций доказательной медицины [1 -7]. Это касается, прежде всего, Маастрихт V / Флорентийского консенсуса, который традиционно собирает наибольшее количество специалистов, определяющих мировую стратегию и тактику диагностики, лечения и профилактики патологии,
ассоциированной с H. pylori [1]. Также весьма существенным оказался вклад в лечение инфекции H. pylori Торонтского консенсуса [2, 3] и рекомендаций Американской коллегии гастроэнтерологов [4]. Кроме того, важное значение в констатации современных взглядов на проблему лечения H. pylori-ассоциированного хронического гастрита и функциональной диспепсии имели Киотский консенсус [5], а также IV Римские рекомендации (консенсус) [6]. Кроме того, Американской коллегией гастроэнтерологов и Канадской ассоциацией гастроэнтерологов в 2017 году подготовлено руководство по диагностике и лечению диспепсии, где лечению хеликобактерной диспепсии уделено значительное внимание [7]. В Республике Беларусь сегодня
действуют весьма прогрессивные, соответствующие современной доказательной гастроэнтерологии клинические протоколы по диагностике и лечению заболеваний органов пищеварения [8]. Рекомендованные протоколами схемы эрадикации H. pylori основаны на рекомендациях Маастрихт IV / Флорентийского консенсуса. Новые международные рекомендации включают ряд положений, которые требуют оперативного внедрения в практику врача [9-11].
Несмотря на наличие единичных критических размышлений об отрицательных эрадикационных эффектах [12], ситуация в гастроэнтерологии сегодня однозначная: доказанная польза эрадикации H. pylori бесспорно превышает потенциальный умозрительный вред
[1, 3, 11, 13]. Оппоненты последнего положения обычно не воспринимают результаты рандомизированных исследований и мета-анализов, однако невозможно проигнорировать следующий факт. Фактически, открытие H. pylori и внедрение эрадикационной и антисекреторной терапии резко изменило ситуацию с гастродуоденальными язвами во всем мире, в том числе в Республике Беларусь: плановые хирургические вмешательства при этой неосложненной патологии сейчас практически отсутствуют. Существовавшая в течение многих лет проблема язвенной болезни с точки зрения современной гастроэнтерологии исчезла. На очереди - снижение заболеваемости раком желудка благодаря эра-дикации инфекции H. pylori у пациентов с хроническим гастритом. Остается актуальной проблема гастродуоденальных язв, ассоциированных с использованием нестероидных противовоспалительных средств и антиагрегантов. Перед их многолетним применением в случае наличия хеликобактерной инфекции следует проводить эрадикацию, а в последующем - назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП) при наличии желудочно-кишечного риска [13-16].
Проведен анализ международных согласительных документов с формулировкой наиболее существенных для практического врача положений, касающихся лечения инфекции H. pylori. При этом следует учитывать, что в США и Западной Европе ситуация по инфицированию популяции микроорганизмом H. pylori и его антибиотикорезистентности значительно отличается от таковой в Беларуси, однако ряд закономерностей являются едиными, и их необходимо соблюдать врачу в повседневной работе для достижения максимальной результативности лечения ряда кислотозависимых заболеваний.
В каких случаях показано осуществлять диагностику Helicobacter pylori и проводить эрадикационную терапию?
Показания к эрадикационной терапии были сформулированы еще Маастрихт II (2000 г.) и включали следующие позиции: гастродуоденальная язва (уровень доказательности - 1а, степень рекомендаций - А); MALT-лимфома желудка (1с, А); атрофический гастрит (1с, А); после эндоскопической резекции по поводу рака желудка (3b, В); наличие
ближайшего родственника, больного раком желудка (3b, В); по желанию пациента после консультации врача (5, А). Руководство Американской коллегии гастроэнтерологов 2007 года по ведению инфекции H. pylori предлагало схожие показания, но с некоторой детализацией: гастродуоденальная язва в фазе ремиссии или обострения; MALT-лимфома желудка низкой степени злокачественности; необследованная диспепсия.
В последующих согласительных документах указывались некоторые дополнительные ситуации, когда требуется эради-кационная терапия - железодефицитная анемия, идиопатическая тромбоцитопе-ническая пурпура, дефицит витамина В12 и H. pylori-позитивная функциональная диспепсия. Вместе с тем эксперты последних Маастрихтских консенсусов избегали формулировки полного перечня показаний к эрадикации H. pylori.
В рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов 2017 года вопрос об эрадикации H. pylori ставится прагматично и является вторичным по отношению к показаниям диагностики этой инфекции. В качестве показаний для диагностики микроорганизма H. pylori перечислены, прежде всего, классические - язвенная болезнь (как активная, так и в анамнезе, а также после эрадикации), MALT-лимфома желудка низкой степени злокачественности, эндоскопическая резекция по поводу раннего рака желудка в анамнезе. Пациентов с необследованной диспепсией и функциональной диспепсией также следует обследовать на наличие инфекции H. pylori. Если при диспепсии проводится верхняя эндоскопия, рекомендуется осуществить биопсию и определить наличие H. pylori. Пациенты с функциональной диспепсией также должны обследоваться на наличие этой инфекции. Если пациент с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) не имеет язвенного анамнеза, необходимости в определении микроорганизма H. pylori нет. В то же время, если предполагается длительное лечение ГЭРБ ИПП, обычно до начала многолетней кислотосупрессивной терапии рекомендуется провести эра-дикацию H. pylori для профилактики про-грессирования атрофического гастрита, хотя в американских рекомендациях необходимость такого подхода названа неясной. Перед началом приема ацетил-
салициловой кислоты в дозе 75-325 мг/ сутки или других антиагрегантов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется осуществить тестирование на наличие H. pylori и при положительном результате предложить эрадикационную терапию. Аналогичный подход предлагается для пациентов, начинающих длительный прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Что касается пациентов, уже принимающих НПВС, следует учитывать, что H. pylori - независимый фактор риска ульцерогенеза, но польза или вред диагностики и лечения хелико-бактерной инфекции в этом случае остается неясной (условная рекомендация с низким качеством доказательности). Хотя аналогичный уровень доказательности имеется при железодефицитной анемии без выясненной этиологической причины, рекомендации по определению микроорганизма H. pylori и последующей эрадикации у таких пациентов считаются целесообразными. Необходимость обследования на наличие H. pylori и последующего эрадикационного лечения взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой подтверждается как условная рекомендация с очень низким качеством доказательности. В отношении бессимптомных пациентов с семейным анамнезом по раку желудка, при наличии лимфоцитарного гастрита, гиперпластических полипов желудка и неукротимой рвоты беременных в американском документе отмечено, что недостаточно информации, чтобы рекомендовать в таких случаях повсеместную диагностику и последующую эрадикацию. В связи с очень низким уровнем заболеваемости раком желудка в США количество пациентов, которым нужно провести эрадикацию H. pylori для предупреждения одного случая заболеваемости этой злокачественной опухолью, составляет 95 для мужчин и 163 для женщин. В Китае аналогичный показатель среди мужчин составляет 15 [4]. Можно предполагать, что в Беларуси аналогичный показатель близок к установленному в Китае. Считается, что скрининг на H. pylori и последующая эради-кация микроорганизма целесообразны в регионах с высокой заболеваемостью раком желудка. Американские эксперты указали, что в Северной Америке нет никаких оснований для всеобщего или
популяционного скрининга. В нашей республике ситуация совершенно иная из-за высокой заболеваемости раком желудка, которая многократно превосходит американские показатели.
В последние годы формировалось понимание того, что при наличии экономических возможностей в популяции стратегически выгодно провести эра-дикацию хеликобактерной инфекции среди H. pylori-позитивного контингента населения для существенного снижения заболеваемости раком желудка, а также уменьшения частоты рецидивов гастро-дуоденальных язв и их осложнений. Итогом такого подхода стала формулировка одного из важнейших положений Киотского консенсуса: «Должны ли H. pylori-позитивные лица подвергаться эрадикационной терапии? Положение 17, IVраздел: H. pylori-позитивным лицам должна быть предложена эрадикацион-ная терапия, если нет препятствующих этому обстоятельств (в оригинале: «H. pylori infected individuals should be offered eradication therapy, unless there are competing considerations»). Степень рекомендаций: сильная. Уровень доказательности: высокий. Уровень консенсуса: 100%». В комментариях к данному положению эксперты Киотского консенсуса указали: «H. pylori-инфицированным пациентам должна быть предложена эрадикационная терапия, если ее проведение не затрудняет какие-либо другие факторы, например: сопутствующие заболевания, высокая частота реинфекции в обществе, другие приоритеты здравоохранения в данном обществе либо финансовые аспекты. Однако следует помнить, что существует и озабоченность в отношении негативного влияния эрадикационной терапии на здоровье человека, такого как увеличение частоты аллергии или ожирения, а также нарушение кишечной микрофлоры» [5]. В рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов 2017 года в отношении показаний к эрадикации имеется аналогичное указание: «всем пациентам с положительным тестом на активную инфекцию с H. pylori должно быть предложено лечение» [4]. Таким образом, тщательная оценка обсуждаемого положения Киотского консенсуса и комментария позволяет понять, что императивный тон в этой фразе отсутствует и нет категорического требо-
вания осуществлять эрадикацию всем индивидуумам, имеющим инфекцию H. pylori. Иначе вместо фразы «должна быть предложена» в положении имелись бы слова «должна быть осуществлена».
Не следует забывать, что на фоне приема ИПП или антибиотиков (и в ближайшие 2 недели после отмены этих лекарственных средств) все методы диагностики микроорганизма H. pylori могут дать ложноотрица-тельный результат. Для оценки эффективности эрадикации серологический метод диагностики неприемлем [1, 11].
Таким образом, в настоящее время считается, что при наличии инфекции H. pylori каждому пациенту следует предложить эрадикационную терапию, однако перед ее проведением врачу следует оценить ряд потенциальных негативных последствий.
Зачем перед эрадикацией делать ЭКГ?
В Маастрихт V / Флорентийском консенсусе при обсуждении лечения хеликобактерной инфекции впервые указывается на необходимость учета сердечно-сосудистых эффектов клари-тромицина [1, 8]. Речь идет о том, что макролидные антибиотики, как это было установлено более 15 лет назад, повышают смертность от острой кардиологической патологии [17]. Относительный риск развития внезапной сердечной смерти или желудочковой тахиаритмии составлял 3,40 для азитромицина, 2,16 - для кларитромицина и 3,61 - для эритромицина. Для рокситромицина неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов не выявлено. В то же время использование макролидов не привело к повышению общей смертности от всех причин, однако кларитромицин являлся здесь исключением, имея доказанную ассоциацию с ростом общей смертности. Примечательно, что амоксициллин не вызывал повышения нежелательных кардиологических побочных эффектов. В целом во время лечения стандартным курсом макролидами на 1 млн человек произошло 32 дополнительные сердечно-сосудистые смерти.
Механизм кардиотоксического эффекта макролидов связан с блокированием специфических калиевых каналов (IKr) в сердце. Эти каналы кодируются геном человека hERG (human either a-gogo related gene), что наблюдается при исходном синдроме удлинения интервала QT и увеличивает риск желудочковой
тахиаритмии. Кроме того, удлинение QT возможно при гипокалиемии, гипомаг-ниемии, назначении антиаритмических препаратов классов IA и III. Во всех этих случаях при сопутствующем назначении кларитромицина возрастает риск возникновения опасных аритмий. Также риск развития аритмии будет возрастать при бактериальной инфекции. Неблагоприятные эффекты рокситромицина на IKr значительно меньше, кардиотоксические эффекты от этого антибиотика пока не выявлены.
Вероятность описанного побочного эффекта ничтожно мала, но если предполагается использовать эрадикаци-онный протокол с кларитромицином, лучше исключить у пациента синдром удлинения QT по данным ЭКГ. Впрочем, это касается любого применения макро-лидов. Разумеется, нет необходимости снимать ЭКГ непосредственно перед лечением, можно использовать ЭКГ пациента любой давности, если его состояние стабильное.
Издержки эрадикационной терапии
В разделе Маастрихт V / Флорентийского консенсуса, посвященном профилактике и общественному здоровью, указывается также на потенциальное развитие резистентности к использованным антибиотикам после курса эрадикационного лечения. При лечении макролидами это касается Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Поэтому при развитии инфекций нижних дыхательных путей предшествовавшая эрадикационная антибиотикотерапия гипотетично может сыграть негативную роль, однако такие исследования не проводились. Аналогичные рассуждения логичны для фторхинолонов.
Из приведенных выше рассуждений и замечаний по повышению сердечно-сосудистой смертности в результате применения кларитромицина и гипотетичному повышению смертности из-за развития резистентности к антибиотикам патогенной микрофлоры вытекает ряд важных положений, касающихся стратегических рекомендаций по применению эрадика-ционной терапии. Если ранее отношение к тотальной эрадикации в регионах с высокой инфицированностью H. pylori и высокой заболеваемостью/смертностью от рака желудка было оптимистичным и ограничивалось только экономическими возможностями страны, в настоящее
П Резистентность H. pylori к антимикробным лекарственным средствам
Частота встречаемости резистентности H. pylori к лекарственным средствам
часто (>15%) редко (<2%)
Кларитромицин Соли висмута
Левофлоксацин Тетрациклин
Метронидазол Амоксициллин
Фуразолидон
время эта проблема приобретает более сложную интерпретацию, хотя эрадика-ция H. pylori по-прежнему остается наиболее надежным вариантом глобального позитивного изменения ситуации [10, 11].
Ключевая проблема - резистентность H. pylori к антибиотикам
В разделе «Лечение» Маастрихт V / Флорентийского консенсуса положение №1 указывает, что «резистентность H. pylori к антибиотикам растет в большинстве регионов мира» [1]. Эффективность эрадикационной классической тройной терапии в целом в популяции составляла 20 лет назад более 90%, в настоящее время не всегда достигает 70% [1, 3, 18-20]. Отсюда довольно жесткая формулировка положения №2 того же согласительного документа: «следует отказаться от стандартной кларитромицин-содержащей тройной терапии без предварительного определения резистентности, если таковая к кларитромицину в регионе превышает 15%» [1]. В то же время даже в развитых странах с высоким уровнем национального дохода на душу населения оказалось невозможно реализовать положение Маастрихт IV / Флорентийского консенсуса об определении индивидуальной резистентности H. pylori на уровне третьей линии эрадикационной терапии. Более того, в большинстве случаев региональная резистентность, как правило, остается неизвестной.
В связи с повсеместным ростом антибиотикорезистентности H. pylori эксперты в новых обсуждаемых международных согласительных документах предложили ряд новых положений, которые предопределяют алгоритм выбора лечения, состав протоколов, дозировку лекарственных средств и действия практического врача [1, 2, 21].
Прежде всего, требуется принять к сведению, что среди лекарственных средств с антибактериальной активностью, используемых при эрадикации H. pylori, есть таковые, к которым резистентность не формируется или наблюдается крайне редко: соли висмута, тетрациклин, амоксициллин (табл. 1). Проблемными антибиотиками для эра-дикации, то есть к которым часто наблюдается резистентность микроорганизма H. pylori, являются кларитромицин, фторхинолоны, а также нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, орнидазол).
Эксперты обсуждаемых консенсусов сформулировали ряд новых и уточнили
несколько известных положений, касающихся эрадикационной терапии.
P Если в предыдущем Маастрихтском консенсусе граничное значение высокой популяционной антибиотикоре-зистентности определено как 15-20%, в настоящее время для кларитромицина, фторхинолонов и метронидазола этот предел составляет 15% в соответствии с указаниями всех обсуждаемых согласительных документов. Таким образом, тактика выбора режимов эрадикации H. pylori должна определяться региональной (популяционной) резистентностью микроорганизма к кларитромицину, метронидазолу и фторхинолонам. В то же время авторы рекомендаций указали, что даже в США такие данные недостаточные, и требуются дополнительные усилия для прояснения этой проблемы.
P Следует учитывать индивидуальный анамнез применения антибактериальных препаратов, к которым могла появиться антибиотикорезистентность H. pylori. Если пациент по любым причинам (бронхолегочная, урогенитальная патология и пр.) принимал какой-либо из антибиотиков, к которым возникает резистентность H. pylori, следует избегать протокола эрадикации, включающего это лекарственное средство. Принимая во внимание перекрестную резистентность среди макролидов, можно рекомендовать учет приема лекарственных средств этой группы. При выборе протокола рекомендуется учитывать эффективность эрадикации у пациентов как по собственному опыту, так и данные своих коллег по лечебному учреждению.
P Почти все новые варианты стандартных эрадикационных протоколов, которые называют «оптимизированными», предполагают использование двойной дозы ИПП два раз в день, а длительность лечения увеличивается до 10 дней или двух недель.
РВведен ряд новых эрадикационных протоколов, осуществлена их группиров-
ка и определено место в лечении с учетом популяционной и индивидуальной резистентности микроорганизма H. pylori к ключевым лекарственным средствам.
^Разработан алгоритм применения эрадикационных протоколов с определенной последовательностью применения различных схем лечения.
К сожалению, современных рандомизированных клинических исследований (РКИ) по эрадикационной терапии недостаточно, значительная часть их выполнена в Китае. В консенсусах большинство положений, касающихся антихелико-бактерного лечения, имеют низкий или очень низкий уровень доказательности и слабую степень рекомендаций.
Современные протоколы эрадикационной терапии
В Маастрихт V / Флорентийском консенсусе, Торонтском консенсусе и рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов приведено большое количество из числа рекомендуемых в настоящее время эрадикационных протоколов (табл. 2).
Примечательно, что тройная терапия (ИПП - кларитромицин - амоксициллин) является единственным вариантом эра-дикациии H. pylori, утвержденным сегодня FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) [4]. Продолжительность классической тройной терапии с кларитромицином по единодушному заключению всех экспертов различных консенсусов должна составлять 2 недели. В американских рекомендациях используются преимущественно стандартные схемы лечения, однако их продолжительность обычно максимальная.
Таким образом, в настоящее время арсенал эрадикационных протоколов достаточно обширен. Проблема заключается в правильном выборе этих схем лечения и последовательности их применения. У авторов этой статьи вызывают сомнение протоколы с тремя антибиотиками.
ШЕЯ Основные эрадикационные протоколы, упоминаемые и рекомендованные для использования в положениях Маастрихт V / Флорентийского (2016) и/или Торонтского (2016) консенсусов, и/или рекомендаций Американской коллегии гастроэнтерологов
№ п/п Название протокола Содержание (компоненты протокола) Длительность лечения (дни) Основные показания и характеристика
1 Оптимизированная тройная терапия ИПП в удвоенной дозе (например, омепразол 40 мг) 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг (или метронидазол 500 мг) 2 раза в день1 14 Первая линия лечения в регионах с низкой (<15%) резистентностью H. pylori к кларитромицину
2 Стандартная висмут-содержащая квадротерапия ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день2 10 или 143 Вторая линия лечения в регионах с низкой (<15%) резистентностью H. pylori к кларитромицину или один из вариантов первой линии эрадикации в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину
3 Оптимизированная висмут-содержащая квадротерапия ИПП в удвоенной дозе (например, омепразол 40 мг) 2 раза в день + коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 4 раза в день 14 Те же
4 Сопутствующая (concomitant) терапия - квадротерапия без препаратов висмута ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день 104 Один из вариантов первой линии эрадикации или второй-третьей линии при неэффективности предшествующих схем. Не рекомендуется Торонтским консенсусом (2016) как терапия «спасения» в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину
5 Оптимизированная сопутствующая терапия Эзомепразол 40 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день 14 Те же
6 Последовательная (sequential) терапия - квадротерапия без препаратов висмута 1-й этап (5 дней): ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. 2-й этап (5 дней): ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день 5+55 Может использоваться в качестве первой линии эрадикации при низкой резистентности к кларитромицину и метронидазолу. Не рекомендуется Торонтским консенсусом (2016) как первая линия лечения и как терапия «спасения»
7 Оптимизированная последовательная (sequential) терапия 1-й этап (7 дней): эзомепразол 40 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. 2-й этап (7 дней): эзомепразол 40 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день 7+7 Те же
8 Новый вариант последовательной (sequential) терапии с левофлоксацином 1-й этап (5 дней): эзомепразол 40 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. 2-й этап (5 дней): эзомепразол 40 мг 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день 5+5 Как вторая или третья линия эрадикации
Продолжение таблицы 2
9 Гибридная (hybrid) терапия 1-й этап (7 дней): ИПП в удвоенной дозе (например, омепразол 40 мг) 2 раза в день + амоксицилин 1000 мг 2 раза в день (7 дней), 2-й этап (7 дней): ИПП в удвоенной дозе (например, омепразол 40 мг) 2 раза в день + амоксицилин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + нитроимидазол 500 мг 2 раза в день (7 дней) Как вторая или третья линия эрадикации
10 Левофлоксацин-содержащая тройная терапия ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг 1 или 2 раза в день6 + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день 10-14 Как вторая или третья линия эрадикации. В США предлагается как вариант первой линии лечения
11 Квадротерапия с левофлоксацином эзомепразол 40 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг один раз в день (или 250 мг 2 раза в день) + висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день 14 Показания соответствуют протоколу с левофлоксацином (вторая - третья линия эрадикации)
12 Последовательная квадротерапия с левофлоксацином7 1-й этап (5-7 дней): ИПП в стандартной дозе (например, омепра-зол 20 мг) или в удвоенной дозе (например, омепразол 40 мг) 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. 2-й этап (5-7 дней): ИПП + амоксициллин 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг один раз в день + нитроимидазол 500 мг 2 раза в день 5-7+ 5-7 Рассматривается американскими рекомендациями как альтернатива стандартной тройной терапии и возможный вариант первой линии лечения
13 Висмут-содержащая квадротерапия с фуразолидоном и амоксициллином ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + коллоидный субцитрат висмута 240 мг 2 раза в день + амоксицилин 1000 мг 2 раза в день + фуразолидон 200 мг 2 раза в день или: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута калия цитрат 220 мг 2 раза в день + амоксицилин 1000 мг 3 раза в день + фуразолидон 100 мг 3 раза в день 14 Как первая, вторая или третья линия эрадикации
14 Висмут-содержащая квадротерапия с фуразолидоном и тетрациклином ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + препарат висмута в стандартной дозе 2 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + фуразолидон 100 мг 4 раза в день 14 Использована в единичных исследованиях
15 Висмут-содержащая квадротерапия с амоксицилином и тетрациклином ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + препарат висмута в стандартной дозе 2 раза в день + амоксицилин 1000 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день 14 Использована в единичных исследованиях
16 Тройная терапия с рифабутином ИПП в стандартной или удвоенной дозе + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + рифабутин 300 мг 1 раз в день (или рифабутин 150 мг 2 раза в день) 10 Финишный вариант при безуспешности предшествующих линий эрадикации (хотя бы трех)
Примечание: прием всех препаратов, кроме метронидазола и фуразолидона, традиционно осуществляется за 30-60 минут до еды. Метронидазол и фуразолидон принимают во время или после еды. Рифабутин принимается независимо от приема пищи. Возможна замена метронидазола тинидазолом. Нитроимидазолы - общее название группы, куда входят метронидазол, тинидазол и орнидазол, т.е. можно использовать любой из этих препаратов. 1 - в американских рекомендациях метронидазол в указанной дозировке используется 3 раза в день; 2 - в американских рекомендациях для висмутовой квадротерапии предусмотрено назначение субцитрата висмута в дозе 120-300 мг 4 раза в день, метронидазола в дозе 250 мг 4 раза в день, а метронидазола в дозе 500 мг - 3 или 4 раза в день; 3 - в американских рекомендациях предусмотренная продолжительность висмутовой квадротерапии составляет 10-14 дней; 4 - в американских рекомендациях предусмотренная продолжительность сопутствующей терапии составляет 10-14 дней; 5 - в американских рекомендациях предусмотренная продолжительность каждого этапа последовательной терапии составляет 5-7 дней; 6 - в американских рекомендациях при тройной терапии с левофлоксацином предусмотренная дозировка левофлоксацина составляет 500 мг один раз в день; 7 - приводится в американских рекомендациях.
Новый алгоритм эрадикационной терапии
Наиболее обосновано и детально приведен выбор эрадикационных протоколов в Торонтском консенсусе (рисунок).
Если резистентность H. pylori к кларитромицину в популяции менее 15% или имеются данные об эффективности стандартной тройной терапии в регионе, в качестве первой линии эрадикаци-онного лечения следует использовать оптимизированную тройную терапию.
Если резистентность H. pylori к кларитромицину в популяции более 15%, или пациент использовал макролиды в анамнезе, или ситуация по антибиоти-корезистентности в регионе неизвестна,
то в качестве первой линии эрадикаци-онного лечения следует применять висмутовую квадротерапию. Допускается также применение невисмутовой квадротерапии, однако это актуально, прежде всего, для стран, где не используются препараты висмута. В случае низкого уровня резистентности H. pylori к фторхинолонам, но высокой резистентности к макролидам, имеются рекомендации американских экспертов по применению в качестве первой линии лечения схемы с левофлоксацином.
В Республике Беларусь нет данных за последние годы о резистентности H. pylori к антибиотикам, применяемым в эрадикационных протоколах [11, 22, 23]. Министерство Здравоохранения
Республики Беларусь запланировало финансирование в 2019 году проекта по определению резистентности H. pylori к антибиотикам в Гомеле, однако сегодня остается довольствоваться только косвенными данными и использовать эмпирический выбор протоколов. Новые исследования позволят прояснить ситуацию по антибиотикорезистентности H. pylori и воспользоваться предложенными консенсусами алгоритмами в полном объеме.
В России ситуация по антибиотикорезистентности достаточно разнообразная, причем в крупных городах нередко наблюдается высокая резистентность H. pylori к кларитромицину и метронида-золу [11]. В то же время имеются данные,
позволяющие утверждать, что резервы оптимизированной тройной терапии не исчерпаны. В соседней с Беларусью Смоленской области было проведено достаточно обширное исследование по обсуждаемой проблеме. Уровень резистентности штаммов Н. pylori, выделенных в 2015-2017 годах, к кларитромицину составил 6,3%, амоксициллину - 1,4%, метронидазолу - 23,8%, левофлок-сацину - 24,5%, тетрациклину - 0,7%. Авторы исследования пришли к весьма обоснованным и важным выводам о том, что стандартная тройная терапия рекомендуется как эмпирическая терапия инфекции H. pylori первой линии у взрослых. Предпочтение при выборе эмпирической терапии второй линии между квадротерапией с препаратом висмута и тройной терапией с левофлок-сацином целесообразно отдавать первой из-за высокого уровня резистентности H. pylori к левофлоксацину [24].
В соответствии с Маастрихт V / Флорентийским консенсусом в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину (15-40%), но низкой или промежуточной резистентностью к метро-нидазолу (<40%), то есть при варианте, наиболее часто встречающемся в Центральной и Южной Европе и в США, невисмутовая «сопутствующая» (concomitant) квадротерапия в течение 14 дней может быть эффективной альтернативой, если распространенность штаммов с двойной резистентностью <15%. В регионах с высокой (>15%) двойной резистентностью H. pylori к кларитромицину и метронида-золу висмут-содержащая квадротерапия является лечением выбора [1].
Вторая линия эрадикационной терапии используется при неэффективности первой попытки лечения H. pylori. Если применялась тройная терапия с клари-тромицином, оптимальным вариантом второй линии будет квадротерапия с препаратами висмута. Также допустим любой протокол с левофлоксацином, но лучше его назначить, если лечение квадротера-пией с препаратами висмута оказалось безуспешным.
Оптимальным вариантом третьей линии терапии после неудачи с тройной терапией, включающей кларитромицин, и последующего висмут-содержащего лечения является схема с левофлокса-цином. Если она уже использовалась, а применение протокола с кларитроми-
цином нецелесообразно по какой-либо из вышеописанных причин, желательно в качестве третьей линии использовать еще раз какой-либо прочий, не идентичный предыдущим вариант оптимизированной терапии с висмутом. Возможны другие варианты третьей линии и даже четвертой линии лечения без рифабу-тина (табл. 2) при учете приведенного ранее факта, что к препаратам висмута резистентность микроорганизма H. pylori не формируется, а к тетрациклину, амок-сициллину и фуразолидону наблюдается реже, чем в 2% случаев. Таким образом, протоколы с этими антибактериальными препаратами можно повторять в более длительном или измененном варианте, но в рамках стандартных протоколов. Обязательным правилом эрадикационной терапии остается строгое соблюдение стандартных, апробированных в РКИ протоколов эрадикации. В практической работе не допускается «рационализация» с составом компонентов схемы лечения, дозировкой лекарственных средств и продолжительностью терапии. Разумеется, при проведении РКИ применяется новый вариант лечения, который сравнивается со стандартным.
Последней линией лечения, которая используется после безуспешности 3-4 схем эрадикации, является протокол с рифабутином. Резистентность H. pylori к рифабутину в настоящее время практически отсутствует. Рифабутин применяется внутрь, независимо от приема пищи. Для лечения туберкулеза используется в комбинации с другими средствами. Хотя резистентность к Mycobacterium tuberculosis является актуальной проблемой, эпизодическое применение рифа-бутина не может существенно повлиять на развитие этой устойчивости. Следует учитывать возможный миелотоксический эффект рифабутина [1, 2].
Оценивать результаты лечения следует не раньше чем через месяц после окончания эрадикационной терапии. С нашей точки зрения, лучше это сделать через два месяца. Такой промежуток времени позволит уменьшить количество ложноотрицательных случаев диагностики микроорганизма H. pylori.
Как улучшить результаты лечения?
Первый самый простой и фармако-экономически оправданный путь повышения эффективности лечения - увеличение дозы ИПП. Сегодня совершенно
убедительно доказано, в том числе мета-анализами, что снижение кислотопро-дукции желудка (подъем внутрижелу-дочной рН) повышает эффективность эрадикационной терапии, особенно при использовании амоксициллина и клари-тромицина [1, 8, 11, 19, 20]. Проведенное нами рандомизированное исследование показало, что применение двойной дозы ИПП является наиболее эффективным путем повышения эффективности эрадикационной терапии [18-20, 25]. Примечательно, что один из основополагающих мета-анализов, позволивших обосновать это важное положение, включает наше исследование [20, 25]. Мета-анализ A. Villoria и соавт., опубликованный в журнале «Alimentary Pharmacology & Therapeutics» в 2008 году [26], наряду с данными ряда исследований, доказывающими преимущества использования удвоенной дозы ИПП при проведении тройной терапии (для омепразола - 40 мг 2 раза в день), приводит результаты выполненного нами рандомизированного исследования. По нашим данным, применение удвоенной дозы омепразола (40 мг 2 раза в день) в эрадикационном протоколе тройной терапии ИПП - кларитромицин - амок-сициллин обеспечивает максимальную фармакоэкономическую эффективность [25]. Повышение эффективности эрадикационной терапии при увеличении дозы ИПП объясняется довольно просто: эффективность клиритромицина, амокси-циллина, тетрациклина и фторхинолонов повышается с ростом внутрижелудочной рН, то есть уменьшением желудочной кис-лотопродукции. Например, если рН=5,5, минимальная ингибирующая концентрация кларитромицина равна 0,25 мг/л, а если рН=6,0 - снижается до 0,06 мг/л.
Таким образом, в состав эрадика-ционной терапии должен входить ИПП в двойной дозе. Поэтому в нашей практике при использовании эрадикационного набора «Пептипак» («Фармакар», Палестина) мы в дополнение к стандартному комплексу препаратов дополнительно назначаем на каждый прием 20 мг эзо-мепразола, то есть на 14-дневный курс лечения потребуется еще 28 капсул эзомепразола.
Для улучшения результатов лечения хеликобактерной инфекции предпочтение следует отдавать оптимизированным вариантам протоколов. Такой выбор, кроме использования высокой дозы ИПП,
предполагает максимальную длительность лечения [21].
Глобальной тенденцией последних лет в медицине является внимание к микробиому кишечника, который связывают с самой различной патологией. При эрадикационной терапии вследствие применения антибиотиков неизбежно возникновение дисбиоза, который можно корректировать. В американских рекомендациях указывается, что использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии при эрадикации вызывает растущий интерес в США. Показано, что штаммы Lactobacillus (например, Лактофлор Ламира) оказывают угнетающий эффект на H. pylori. Имеется мета-анализ, показывающий повышение частоты успешной эрадикации при использовании пробиотиков, снижение числа случаев побочных эффектов и улучшение приверженности лечению [27]. Эксперты Маастрихт V / Флорентийского консенсуса отметили положительный эффект отдельных пробиотиков (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus) на снижение побочных эффектов во время проведения эра-дикационного лечения, однако в заключении этого раздела указывается на необходимость дальнейших исследований для более определенного понимания проблемы.
Нередко при использовании макро-лидов наблюдается неопасная антибио-тико-ассоциированная диарея, связанная с прокинетическим действием этой группы антибиотиков. Этот эффект связан с тем, что структура макролидов схожа с таковой у мотилина, кишечного полипептидного гормона, который является главным регулятором кишечной моторики. Достаточно серьезное осложнение антибиотикотерапии - псевдомембра-нозный колит - при использовании тройного протокола с кларитромицином у нескольких сотен пациентов в клинически манифестирующей форме нами не наблюдался.
Повышение приверженности эради-кационному лечению имеет ключевое значение в качестве резерва эффективности лечения. Терапия любых кис-лотозависимых заболеваний зависит от этого фактора [28]. С пациентом следует оговорить ряд позиций, включая экономические затраты на лечение. Если назначается схема, содержащая
метронидазол или фуразолидон, следует получить согласие пациента, что на время лечения он не будет употреблять алкоголь. Вместе с тем, метронидазол можно заменить орнидазолом, который совместим с алкоголем [11]. Объяснение пациенту объективной пользы и возможных побочных эффектов эрадикацион-ной терапии - обязательное условие успешного лечения. Наиболее точная, выверенная годами практической работы и краткая формулировка при беседе с пациентом, на наш взгляд, следующая: «Есть шанс не только зарубцевать, но и излечить Вашу язву так, чтобы она в дальнейшем не появлялась. За разработку такой возможности была получена Нобелевская премия. Это лечение потребует денег и Вашей готовности точно следовать моим рекомендациям. Если Вы согласны, я помогу Вам, расскажу, как и чем нужно лечиться». В случае сомнений и нежелания пациента, лучше сделать запись в амбулаторной карте о его отказе, так как без такой записи в случае язвенного кровотечения и смерти, особенно в трудоспособном возрасте, в определенной степени виноват будет участковый терапевт (врач общей практики) с вытекающими административными последствиями. Разумеется, содержание и форма беседы врача должны учитывать интеллект, образование и личностные особенности пациента.
Таким образом, последние международные согласительные документы по эрадикации H. pylori предполагают учет региональной антибиотикорези-стентности микроорганизма и индивидуального анамнеза по антибактериальной терапии. В случае отсутствия информации о резистентности H. pylori к антибиотикам в регионе приходится использовать эмпирический подход. Если нет противопоказаний, в качестве первой линии эрадикации возможно применение оптимизированной тройной эрадикационной терапии, включающей двойную дозу ИПП, кларитромицин и амоксициллин с продолжительностью лечения 14 дней. После применения такого варианта вторая линия эради-кационной терапии должна состоять из квадротерапии, включающей препарат висмута. Желательно дополнить комплекс лечения пробиотиком со штаммами Lactobacillus. Важное значение для
успешного лечения имеет применение высокой дозы ИПП.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Malfertheiner P., Megraud F, O'Morain C., et al. // Gut. - 2017. - Vol.66, N1. - P.6-30.
2. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.V, et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol.151, N1. - P.51-69.
3. Graham D., Laine L. // Gastroenterology. - 2016. -Vol.151, N1. - P.9-12.
4. Chey W.D., Leontiadis G.I., Howden C.W., Moss S.F // Am. J. Gastroenterol. - 2017. - Vol.112, N2. - P.212-239.
5. Sugano К., Tack J., Kuipers E.J., et al. // Gut. -
2015. - Vol.64. -P.1353-1367.
6. Stanghellini V, Chan IF, Hasler W.L., et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol.150. - P.1380-1392.
7. Moayyedi P., Lacy B.E., Andrews C.N., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2017. - Vol.112. - P.988-1013.
8. Горгун Ю.В., Мараховский Ю.Х., Пиманов С.И. и др. Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения: Клинический протокол. - Минск, 2016. - 212 c.
9. Пиманов С.И., Силивончик Н.Н. Функциональные желудочно-кишечные расстройства: Римский IV консенсус: Пособие для врачей. - Витебск,
2016. - 190 с.
10. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Consilium medicum. - 2017. - T.19. - C.8-27.
11. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: положения Маастрихт V / Флорентийского Консенсуса и комментарии: Пособие для врачей. - Минск, 2017. - 90 с.
12. Циммерман Я.С. // Здравоохранение. - 2018. -№10. - C.16-26.
13. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Дикарева Е.А. // Медицинский совет. - 2018. - №3. - С.26-31.
14. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Семенова Е.В., Королева Ю.И. // Consilium medicum. - 2008. -Т.10, №8. - С.9-15.
15. Пиманов С.И., Семенова Е.В., Макаренко Е.В., Руселик Е.А. // Consilium medicum. Приложение. Гастроэнтерология. - 2009. - Т.11, №8. - С.13-20.
16. Дикарева Е.А., Матвеенко М.Е. , Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Вестник ВГМУ. - 2014. - №5. -С 52-59
17. Cheng Y-J., Nie X.-Y, Chen X.-M. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol.66. - P.2173-2184.
18. Пиманов С.И., Попов С.А., Макаренко Е.В. // Consilium medicum. - 2003. - №2. - С.11-13.
19. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Рецепт. -2005. - №1. - P.19-23.
20. Makarenka A.V, Pimanov S.I. // Helicobacter. -2005. - Vol.10. - P.535.
21. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Медицинский совет. - 2017. - №15. - С.10-17.
22. Воропаева А.В., Воропаев Е.В., Баранов О.Ю. и др. // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. - 2010. - Vol.1, N3. - P.30-35.
23. Янович О.О., Носова Е.С., Титов Л.П., До-рошко М.В. // Здравоохранение. - 2011. - №12. -C.9-12.
24. Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С. и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2018. -Т.20, №1. - С.42-48.
25. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Милый М.Н., Са-чек М.М. // Рецепт. - 2009. - Т.67, №5. - С.60-67.
26. Villoria A., Garcia P., Calvet X., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. -Vol.28. - P.68-77.
27. Wang Z.H., Gao QY, Fang JY // J. Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol.47. - P.25-32.
28. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Дикарева Е.А. // Терапевт. арх. - 2015. - Vol.87, N4. - P.58-61.
Поступила 09.10.2018 г.
