CC BY
53
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК 616.523: 618.1.
В.А. Линде, М.А. Левкович, Д.Д. Нефедова, Ж.С. Буторина
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии
Цель: изучение иммунологических механизмов угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции.
Материалы и методы: было проведено обследование 145 беременных женщин. Из них 100 женщин с угрозой прерывания беременности и урогенитальной инфекцией (I группа) и 45 женщин с физиологическим течением беременности (контрольная группа). Определение содержания в сыворотке крови и цервикальной слизи IL-1ß, IL-6, TNF-a, IFN-y проводилось методом ИФА с использованием тест-систем фирмы Цитокин (Россия), IL-8 (Bender Medsistems, Австрия), IL-10 (Biosource, США).
Результаты: установлено, что ведущим патогенетическим фактором репродуктивных потерь инфекционного генеза является нарушение иммунного гомеостаза на системном и локальном уровне.
Выводы: развитие угрозы прерывания беременности на фоне урогенитадьной инфекции происходит на фоне нарушения эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, преимущественно на локальном уровне. Выявленные сдвиги дают основание для разработки алгоритмов прогнозирования невынашивания беременности, что приведет к снижению перинатальных потерь.
Ключевые слова: беременность, невынашивание, цитокины.
V.A. Linde, M.A. Levkovich, D.D. Nefedova, G.S. Butorina
THE PRESENT STATE OF MISCARRIAGE DURING UROGENITAL INFECTIONS
Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics
Purpose: The study of immunological mechanisms of threatened abortion with urogenital infections.
Materials and Methods: Survey was carried out 145 pregnant women. Of these, 100 women with threatened abortion and reproductive tract infections (I group) and 45 women with physiological pregnancy (control group). Determination of serum and cervical mucus IL-1 p, IL- 6 , TNF-a, IFN-y was performed by ELISA using test systems Cytokine ( Russia ), IL- 8 (Bender Medsistems, Austria ), IL- 10 (Biosource, USA).
Results: Found that the leading pathogenetic factor of reproductive losses of infectious origin is a violation of immune homeostasis at systemic and local level.
Summary: Development of the threat of termination of pregnancy with urogenitadnoy infection occurs against violations effector functions of immune cells, mainly at the local level. Identified changes give rise to the development of algorithms for predicting pregnancy loss, thereby reducing perinatal losses.
Keywords: pregnancy, miscarriage, cytokines.
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии Введение
повышенная
В условиях снижения рождаемости в России становится крайне актуальным профилактика репродуктивных потерь. Одной из наиболее важных проблем, оказывающей отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, является преждевременное прерывание беременности. Частота данного осложнения, не имеющая тенденции к снижению на протяжении последних 20 лет, составляет 10-25% от всех беременностей. Лидирующим фактором, приводящими к невынашиванию беременности, являются персистирую-щие вирусно-бактериальные урогенитальные инфекции. В условиях этиологической значимости факторов риска особое значение имеет состояние иммунного гомеостаза.. Для более полного раскрытия роли иммунной системы в механизмах угрозы прерывания беременности важное значение может иметь изучение как системных параметров, так и местных компонентов иммунной системы, что позволит оценить уровень иммунологической резистентности и направленность иммунного ответа при воздействии патологических агентов.
Цель исследования - изучение механизмов угрозы прерывания беременности при урогени-тальной инфекции.
Материалы и методы
Было проведено обследование 145 беременных женщин. Из них 100 женщин с угрозой прерывания беременности и верифицированной урогениталь-ной инфекцией (I группа) и 45 женщин с физиологическим течением беременности (контрольная группа). Определение содержания в сыворотке крови и цервикальной слизи IL-1 в, IL-6, TNF-a, IFN-y проводилось методом ИФА с использованием тест-систем фирмы Цитокин (Россия), IL-8 (Bender Medsistems, Австрия), IL-10 (Biosource, США). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов прикладных программы Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение
Известно, что IL-1 в является центральным медиатором локальных и системных воспалительных реакций [1]. Связывание IL-1 в с рецепторами в материнском организме является необходимым для имплантации. С другой стороны, для IL-1 в характерна способность потенцировать продукцию простагландинов, стимулирующих преждевременное отторжение плода. В нашем исследовании в I группе по сравнению с контрольной уже в I триместре отмечается достоверное повышение содержания IL-1 в в как сыворотке крови, так и в цервикальной слизи (табл.1,2).
Выявлена обратная корреляционная зависимость между содержанием в цервикальной слизи IL-1 в и IL-10 (rs=-0,51, p=0,004). Возможно, что
секреция ^-1р при инфекционной патологии приводит к провоспалительному каскаду, тем самым запуская механизмы невынашивания беременности, а супрессия ^-10 отменяет ин-гибирующие эффекты клеточно-опосредованного иммунитета, который несовместим с формированием и развитием фетоплацентарной единицы.
^-6 секретируясь трофобластом, способствует успешной имплантации. С другой стороны, он активирует коагуляционные реакции, приводит к нарастанию продукции простагландинов. Анализируя результаты исследования содержания 6, нам удалось установить следующие факты: в I группе по сравнению с контрольной выявлено достоверное однонаправленное повышение ^-6 как в сыворотке крови, так и в цервикальной слизи в динамике гестации. Наиболее выраженное увеличение содержания ^-6 отмечено в цервикальной слизи (табл.1,2).
С учетом выявленных фактов, можно полагать, что под воздействием инфекции ^-6 стимулирует нейтрофилы, макрофаги к местной выработке про-воспалительных цитокинов, которые способствуют процессу созревания и раскрытия шейки матки, преждевременному развитию родовой деятельности.
Неоднозначную роль во время беременности играет продукт активированных макрофагов ^-8, являясь цитокином, обеспечивающим ангиогенез и защиту плацентарных оболочек. Вызывая направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, он повышает внутриклеточную гибель микроорганизмов, активируя освобождение ими коллагеназы и эластазы, ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, вырабатываемый цервикальны-ми фибробластами, вовлекается в патологический процесс при преждевременных родах [2].
По нашим данным в I группе по сравнению с контрольной обнаружено достоверное однонаправленное повышение ^-8 как в сыворотке крови, так и в цервикальной слизи, более выраженное в цервикальной слизи (табл.1,2). При этом в I триместре выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием ^-8 в слизи церви-кального канала и содержанием ^-1р в сыворотке крови (ге= 0, 40, p=0,03), что согласуется с данными литературы об усилении продукции ^-8 фи-бробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками в ответ на действие ^-1р или TNF-a [3].
Синтезируемый активированными макрофагами децидуальных и трофобластных клеток, TNF-a играет регуляторную роль в процессах инвазии клеток трофобласта и мезинхимальном ангиогене-зе [4]. С другой стороны, TNF-a приводит к возникновению локальных микротромбозов в области плацентации с последующей отслойкой плаценты, стимулируют высвобождение арахидоновой кислоты и усиливают выработку простогландинов мио-метрием, повышая выработку матриксной метал-лопротеиназы. В нашем исследовании при угрозе прерывания беременности установлено достоверное однонаправленное повышение TNF-a, как в сыворотке крови, так и в цервикальной слизи
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
(табл.1,2). Вероятно, компоненты патогенов являются индуцирующими продуктами синтеза TNF-a в сыворотке крови и цервикальном секрете при угрожающем течении беременности.
№N-7 вносит значительный вклад в развитие децидуальной ткани и сосудов матки. В то же время он может быть вовлечен в патогенез осложнений беременности. Сравнительное изучение его содержания выявило, что в I группе №N-7 достоверно превысил показатели, характерные для контрольной группы в сыворотке крови во всех трех триместрах гестации, причем наиболее высокие показатели отмечены в I -м триместре беременности. Повышение содержания №N-7 в цервикаль-ной слизи выявлено только в I триместре (табл. 1,2). Негативное влияние на течение беременности может быть связано с усилением апоптоза клеток плаценты, путем изменения соотношения №N-7, Bcl-2 и Bаx, каспазы-3, а также с избыточно выраженными воспалительными реакциями в организ-
ме, приводящими к развитию угрозы прерывания беременности.
При изучении IL-10 нами было обнаружено, что его содержание в I группе было достоверно ниже, чем в контрольной, как в сыворотке крови, так и в слизи цервикального канала. Снижение продукции IL-10 было зафиксировано во все сроки осложненного угрозой прерывания течения беременности (табл.1,2). Возможно, что недостаточная продукция IL-10 при урогенитальной инфекции приводит к снижению протективного действия на нормальное течение беременности.
На основании сравнительного анализа соотношений про- и противовоспалительных цитокинов, было отмечено достоверное смещение баланса в сторону продукции провоспалительных цитоки-нов у пациенток с угрозой прерывания беременности: TNF-a/IL-10, IL -8/IL- 10, IFN-y/IL-10 как в сыворотке крови, так и в в цервикальной слизи.
Таблица 1
Средние значения содержания про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови
у женщин I и контрольной группы
Показатель, пг/мл сыворотка крови I триместр II триместр III триместр
I группа Контроль I группа Контроль I группа Контроль
IL-8 168,1+15,0* 33,1+4,4 187,3+33,5* 34+13,2 192,9+28,1* 39+6,5
IL-6 57,3+4,3* 8,1+3,1 83,2+13,6* 8+3,0 87+19,8* 6+1,4
TNF-a 75,6+9,9* 35+4,7 102,4+32,1* 28+4,6 155+39,1* 28+5,3
IL-1-ß 79+8,1* 22+7,1 97+7,2* 55+9,4 107+26,5* 25+5,7
IFN-y 159+28,5* 36,1+7,4 134+13,2* 18+7,1 72,4+16,6* 25+3,1
IL-10 3,2+0,4* 8,5+1,3 3,2+0,3* 11,7+1,4 3,1+0,7* 9,2+0,9
Примечание: * - р<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.
Таблица 2
Средние значения содержания про- и противовоспалительных цитокинов в цервикальной
слизи у женщин I и контрольной группы
Показатель, пг/мл цервик. слизь I триместр II триместр III триместр
I группа Контроль I группа Контроль I группа Контроль
IL-8 1376+129,7* 117+17,6 1390+259,9* 170+37,8 1450+292,6* 220+56,5
IL-6 230,3+25,5* 15,2+1,9 257+55,2* 20+3,8 320+47,6* 24+5,7
TNF-a 88,5+8,5* 23+4,4 100+31,9* 22+5,5 120+35,0* 29+7,9
IL-1-ß 48,3+7,0* 15+3,4 70,1+16,8* 22,8+9,7 77+20,9* 24,6+6,7
IFN-y 80,8+10,4* 33,1+5,2 62,8+29,0 29+4,1 33,8+10,1 22+3,9
IL-10 6,2+2,1* 25,6+2,9 6+1,4* 12,7+1,5 5,2+1,1* 11,3+1,9
Примечание: * - р<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
Выводы
Развитие угрозы прерывания беременности на фоне урогенитадьной инфекции происходит на фоне нарушения эффекторных функций иммуно-компетентных клеток, преимущественно на ло-
кальном уровне. Выявленные сдвиги дают основание для разработки алгоритмов прогнозирования невынашивания беременности при урогенитальной инфекции, что приведет к снижению перинатальных потерь.
ЛИТЕРАТУРА
1. Симбирцев А.С. Медицинские препараты на основе белков семейства интерлейкина-1. Справочник по иммунотерапии: «Диалог». - Санкт-Петербург, 2002. - С. 152-153.
2. Caballero-Campo P., Domínguez F., Coloma J. et al. // Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL-8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of imhlantation. Mol. Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 8, N 4. - P. 375384.
3. Sharma A., Satyam A., Sharma J. //Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58, N. 1. - P. 21-30.
4. Demir R., Kayisli U.A., Seval Y. et al. //Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis. Placenta. - 2004. - Vol. 25, N 6. - P. 560-57.
