CC BY
82
Г. АОсин А.В., Щелканова Е.Ю., Смирнова Н.И. // Мол. генет., микробиол. и вирусол. - 2004. - № 2. - С. 11-16. -5. Ерошенко Г.А., Щелканова Е.Ю. // Пробл. особо опасных. инф. - 2005. - Вып. 2 (90). - С. 43-46. - 6. Онищенко Г.Г., Ломов Ю.М., Покровский В.И. и др. Актуальные проблемы холеры / Под ред. Покровского В.И. - М., 2000. -384 с. - 7. Смирнова Н.И., Ерошенко Г.А., Чеховская Г. В. с соавт. // Мол. генет., микробиол. и вирусол. - 1996. -№ 2. - C. 14-18. - 8. Смирнова Н.И., Ерошенко Г.А., Щелканова Е.Ю. и др. // Мол. генет., микробиол. и вирусол. - 1999. - № 1. - С. 17-22. - 9. Щелканова Е.Ю., Ерошенко Г.А., Осин А.В. и др. // Холера и патогенные для человека вибрионы. - Ростов н/Д, 2000. - Вып. 13. - С. 61-63. -10. Щелканова Е.Ю., Осин А.В., Ерошенко Г.А., Смирнова Н.И. // Холера и патогенные для человека вибрионы. - Ростов н/Д, 2002. - Вып. 15. - С. 75-76. - 11. Щелканова Е.Ю., Ерошенко Г.А. // Холера и патогенные для человека вибрионы. - Ростов н/Д, 2005. - Вып. 18. - С. 75-76. -12. Alam M., Hasan N.A., Sadique A. et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2006. - Vol. 72 (6). - P. 4096-104. - 13. Bik E.M., Bunschoten A.E., Gouwn R.D. // EMBO. - 1995. -Vol. 14, N 2. - P. 209-216. - 14. Calia K.E., Murtagh M., Ferraro M.J., Calderwood S.B. // Infect. Immun. - 1994. -Vol. 62. - P. 1504-1506. - 15. Dumontier S., Berche P. // FEMS Microbiol. Lett. - 1998. - Vol. 164. - P. 91-98. -
16. Faruque S.M., Asadulghani, Rahman M.M. et al. // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68. - P. 4795-4801. - 17. Faruque S.M., Sack D.A., Sack R.B. et al. // PNAS. - 2003. -Vol. 100, N 3. - P. 1304-1309. - 18. Kaphammer D., Dlass J., Evens S., Reidl J. // J. Bacteriol. - 2002. - Vol. 184. -P. 6592-6601. - 19. Mooi F.R., Bik E.M. // Trends Micro-
biol. - 1997. - Vol. 5, N 4. - P. 161-165. - 20. О' Shea Y.A., Boyd E.F. // FEMS MicrobM. Lett. - 2002. - Vol. 214. - P. 153157. - 21. Reidl J., Mekalanos J.J. // Mol. Microbiol. -
1995. - Vol. 18. - P. 685-701. - 22. Sinha S., Chakraborty R., De K. et al. // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40, N 7. -P. 2635-2637. - 23. Smirnova N.I., Chekovskaya G.V., Davidova N.T. et al. // FEMS Mirobiol. Lett. - 1996. -Vol. 136. - P. 175-180. - 24. Sozhamannan S., Deng Y.K., Li M. et al. // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 5033-5040. -
25. Stroeher U.H., Parasivam G., Dredge B.K. et al. // J. Bacteriol. - 1997. - Vol. 179. - P. 2740-2747. - 26. Yamasaki S., Shimizu T., Hoshino K. et al. // Gene. - 1999. -Vol. 237. - P. 321-332.
G.A.Y eroshenko
Vibrio cholerae O139: Genetics and Molecular Mechanisms of Origination of the Non-O1 Serogroup Cholera Pathogen
Russian Anti-Plague Research Institute “Microbe ", Saratov
Discussed in the review are the most likely genetic mechanisms, that might underlie the formation of new pathogenic V. cholerae strains manifesting high epidemic potential.
Key words: cholera pathogen, molecular mechanisms of formation of new pathogenic strains.
Поступила 21.07.06.
УДК 616.91/98:615/371
В.В.Кутырев1, З.Л.Девдариани1, Л.В.Саяпина2
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ОСОБО ОПАСНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», Саратов;
2Государственный институт стандартизации и контроля им. Л.А. Тарасевича, Москва
Представлен обзор литературы по состоянию научных исследований в области вакцинопрофилактики особо опасных бактериальных инфекций за последние 5-10 лет. Дана характеристика нескольких поколений вакцинных препаратов, определены тенденции развития науки в этой области медицины. Уделено внимание исследованиям по разработке препаратов для экстренной вакцинопрофилактики особо опасных инфекций в случае эпидемических осложнений, связанных с биотерроризмом, природными катаклизмами, авариями техногенного характера.
Ключевые слова: вакцина, вакцинопрофилактика, особо опасные бактериальные инфекции.
Иммунопрофилактика особо опасных бактериальных инфекций (чума, бруцеллез, сибирская язва, туляремия, холера), возбудители которых относятся к микроорганизмам 1—11 групп патогенности [2], проводится в рамках Российского национального календаря прививок по эпидемическим показаниям [22]. Что касается сапа и мелиоидоза, то эти экзотические болезни не зарегистрированы в Российской Федерации. Однако территориальная близость эндемичных очагов указанных инфекций в сопредельных странах (Турция, Иран, Ирак, Афганистан, Китай, Монголия), активные международные и экономические связи создают реальную угрозу возможного заноса их в Россию со всеми вытекающими из этого последствиями [32].
Особую актуальность приобретают исследова-
ния в области совершенствования вакцинопрофилактики особо опасных бактериальных инфекций, возбудители которых входят в I-II группу возможных биологических агентов [3], в связи с возросшей вероятностью совершения биотеррористических актов группами диверсантов или отдельными странами после известных «почтовых» террактов в США в 2001 г., когда после вскрытия поступивших писем со спорами Bacillus anthracis пострадало более 20 чел., из них 5 - погибли от легочной формы сибиреязвенной инфекции [42].
Для специфической профилактики особо опасных бактериальных инфекций применяется ряд отечественных и зарубежных лицензированных вакцин (таблица). Необходимо отметить, что страны, разрабатывающие и производящие вакцины против ин-
Коммерческие (лицензированные) вакцины против особо екци е инф х 1 ериа е т ба х 1 с а п о
| Инфекция | Вакцина | Страна-изготовитель |
Чума Чумная живая сухая Россия (Ставрополь, Киров), Казахстан (Алматы)
Чумная живая (таблетки) Россия (Киров)
Чумная живая из аттенуированного штамма Харбин Индонезия
Жидкая инактивированная І.Р. Индия
Чумная формалинизированная корпускулярная И8Р США (снята с производства в 1998 г.)
Сибирская язва Сибиреязвенная живая сухая для накожного и скарификационного применения Россия (Киров, Екатеринбург)
Сибиреязвенная комбинированная жидкая и сухая для подкожного применения (СТИ+ПА) Россия (Киров, Екатеринбург)
Сибиреязвенная, сорбированная на гидроокиси алюминия ПА-вакцина (AVA) США
Сибиреязвенная, сорбированная на квасцах вакцина из ПА штамма Stern 34 F2 Англия
Туляремия Туляремийная живая сухая из штамма F. tularensis 15 НИИЭГ Россия (Омск)
Бруцеллез Бруцеллезная живая сухая из штамма B. abortus 19 BA Россия (Омск)
Бруцеллезная химическая жидкая Россия (Омск)
Холера Холерная живая оральная CVD-1Q3 Hg R Швейцария
Холерная цельноклеточная убитая WS Вьетнам
Холерная для перорального пpимененияWS/rBs (убитые клетки V. cholerae 56g Инаба + В субъединица ХТ) Швеция
Холерная сухая и жидкая (холероген-анатоксин + О-антиген) Россия (Саратов)
Холерная бивалентная химическая таблетированная Россия (Саратов)
Сап Отсутствует
Мелиоидоз Отсутствует
фекционных болезней, руководствуются международными требованиями ВОЗ, которые касаются прежде всего безопасности и специфической активности препаратов, соблюдения правил их качественного производства (GMP) и государственного контроля [22].
Чумные вакцины. Разработка и испытание чумных вакцин имеет более чем вековую историю. В настоящее время в связи с прекращением производства в 1998 г. в США чумной вакцины USP интенсивно проводятся исследования по созданию химической вакцины, в состав которой входят про-тективные антигены Yersinia pestis. Наиболее эффективной считается химическая чумная вакцина, содержащая капсульный FI и V-антиген, которая в экспериментах на лабораторных животных, в том числе приматах, защищает их от бубонной и легочной чумы, вызванной как F+, так и F- штаммами Y. pestis, в отличие от вакцины USP, обладающей защитным эффектом, в основном, против чрескожного заражения [72, 75, 114]. Причем протективной активностью обладает в отдельности как капсульный FI-антиген [46, 97], так и в большей степени V-антиген [70], в том числе V-антиген Yersinia pseudotuberculosis [15]. Установлено, что кроме V-антигена отдельные белки внешней мембраны чумного микроба обладают достаточно высокими защитными свойствами для лабораторных мышей при подкожном заражении [47, 64]. Доказано преимущество микрокапсулированных чумных протективных антигенов перед их свободной формой для формирования более эффективного специфического иммунитета [97]. Разрабатывается чумная химическая вакцина, состоящая из капсульного антигена FI чумного микроба и основного соматического антигена (ОСА) псевдотуберкулезного микроба [5, 81]. Ее назначение - ревакцинация людей, изначально вакцинированных живой чумной вакциной, создающей полноценный грундиммунитет. Е.Ю.Марковым с соавт. [19] была отмечена высокая протективная ак-
тивность для беспородных мышей антигенного препарата субклеточных фракций чумного микроба, а В.С.Половинкиной с соавт. [31] подтверждена активность субклеточных фракций в смеси с суммарной ДНК У pestis, обладающей ярко выраженной способностью активировать как неспецифическую, так и специфическую резистентность организма человека и животных. H.Grosfeld et а1. [69] сконструировали противочумную вакцину на основе плазмид-ной ДНК, экспрессирующей капсульный антиген (И), лишенный сигнального пептида (рСМесарП), а 8^а^ et а1. [112] и Н^агшогу et а1. [65] - экспрессирующей У-антиген. При вакцинации мышей оба препарата обеспечивали защиту животных от заражения вирулентным штаммом У pestis.
Созданная К.Легпе [73] теория идиотипических цепей открыла новое перспективное направление в разработке безопасных вакцин на основе антиидио-типических антител (АИТ), несущих «внутренний образ» антигена и лишенных патогенных свойств. Так, впервые на модели чумного микроба была продемонстрирована невосприимчивость к экспериментальной чуме у лабораторных мышей в 60-80 % случаев после их иммунизации АИТ к капсульному антигену (фракции 1) и отдельным иммуногенным белкам, кодируемым pCad У. pestis [7, 38].
Научно-исследовательские разработки в области живых чумных вакцин в основном направлены на получение антибиотикоустойчивых субкультур вакцинных штаммов, пригодных для одновременной специфической и экстренной профилактики при угрозе или возникновении эпидосложнений, связанных с чрезвычайными ситуациями техногенного или биотеррористического характера [23, 24]. Проведены государственные испытания чумной живой полиантибиотикорезистентной вакцины, разработанной в НИИ МО РФ (Киров). Специфическая иммунологическая эффективность, безвредность и низкая реактогенность вакцины на фоне применения антибиотиков явились основанием для решения
вопроса о ее государственной регистрации. Делаются попытки создания оральной чумной вакцины на основе аттенуированных штаммов Salmonella typhi-murium, экспрессирующих фракцию I и V-антиген чумного микроба [67, 83]. Аттенуированный штамм S. typhimurium SL3261, содержащий ген lcrV, кодирующий V-антиген, индуцировал при внутрижелу-дочной иммунизации мышей продукцию специфических антител и защиту от заражения Y. pestis [66].
Сибиреязвенные вакцины. По данным
Г.Г.Онищенко с соавт. [25] и Б.Л.Черкасского [42], эффективность отечественной живой сибиреязвенной вакцины СТИ при двукратной вакцинации составляет около 90 %. Разработанная в 80-90-е гг. прошлого столетия специалистами Центра военнотехнических проблем биологической защиты НИИ микробиологии МО РФ (Екатеринбург) и НИИ микробиологии МО РФ (Киров) жидкая и сухая комбинированная сибиреязвенная вакцина на основе протективного антигена (ПА) сибиреязвенного микроба и спор штамма СТИ-1 обеспечивает защиту от сибирской язвы у 90-100 % привитых, в том числе при сочетанном применении с антибиотиками [27]. Для одновременной специфической и экстрен -ной профилактики разработана живая антибиотикоустойчивая сибиреязвенная вакцина СТИ-ПР [13]. Помимо поиска новых аттенуированных штаммов для создания живой сибиреязвенной вакцины [18], активно проводятся генно-инженерные исследования по созданию менее реактогенных, экологически безопасных и в то же время более иммуногенных живых вакцин против сибирской язвы [29, 34, 102]. Отечественными специалистами разработана универсальная вакцина против сибирской язвы людей и животных [28]. По мнению М.В.Безносова с соавт. [1], дальнейшее усовершенствование сибиреязвенных химических вакцин связано с использованием новых адъювантов и других, кроме ПА, сибиреязвенных антигенов, стимулирующих иммунитет. Им удалось в экспериментальных условиях добиться усиления защитного эффекта при сочетанном применении поверхностного антигена вегетативных клеток B. anthracis СТИ-1 (мол. масса 92 кДа) с компонентами сибиреязвенного токсина, ПА, отечным фактором (ОФ) и иммуностимуляторами различного происхождения. Сибиреязвенными вакцинами нового поколения могут стать ДНК-вакцины [27, 85].
Туляремийные вакцины. Живая туляремий-ная вакцина из штамма Francisella tularensis 15 (линия НИИЭГ), лицензированная в России, является одним из наиболее эффективных профилактических препаратов, создающей стойкий специфический иммунитет в течение 5 лет [22]. За рубежом аттенуированный живой вакцинный штамм (LVS) с успехом применялся для вакцинации людей из групп риска [58, 104] и до сих пор остается исключительной профилактической мерой против туляремии [56]. Тем не менее в настоящее время в зарубежных странах и прежде всего в США лицензированная живая туляремийная вакцина отсутствует [94, 104]. По мнению H.Shen et al. [99], барьером для лицен-зирования туляремийной LVS вакцины является отсутствие данных о молекулярных основах аттенуации вакцинного туляремийного штамма, высо-
кая остаточная вирулентность, проявляющаяся у иммунодефицитных экспериментальных животных [53], а также наличие 4 генов пилей, рассматривающихся как один из факторов вирулентности F. tularensis [68]. Перспективу создания новой живой туляремийной вакцины связывают с получением изогенных аттенуированных мутантов [108], рекомбинантных штаммов F. tularensis [79], ДНК-вакцин [44]. Из исследований в последние годы в области конструирования новой отечественной живой туляремийной вакцины можно лишь выделить успешные попытки по созданию рекомбинантного туляремийного вакцинного штамма с повышенным уровнем экспрессии иммунодоминантного белка наружной мембраны TUL 4 [17], а также получение аттенуированного штамма туляремийного микроба среднеазиатского подвида № 240, пассированного в течение 30 дней на специальной жидкой питательной среде и последующего 25-кратного пассажа в жидкой среде в присутствии туляремийной агглютинирующей сыворотки [43].
Исследования по созданию химической туляре-мийной вакцины, эффективной как для раздельного, так и сочетанного применения с антибактериальными препаратами, сохраняют высокую актуальность [59, 108]. Специфическая стимуляция Т-лим-фоцитов мембранными белками F. tularensis впервые была установлена G.Sandstrom et al. [98], а одними из первых защитные свойства внешних мембран (ВМ), полученных из вакцинного штамма туляремийного микроба 15 НИИЭГ, для мышей и морских свинок, зараженных туляремией, выявили В. С.Хлебников с соавт. [41]. Эти данные впоследствии были подтверждены на приматах, у 70 % которых после иммунизации ВМ отсутствовали клинические симптомы заболевания [40]. Более того, антителопродуцирующая гибридома FB-11 и ее моноклональные антитела обладали превентивными свойствами для сингенных мышей и морских свинок, зараженных вирулентным штаммом F. tularensis 503 [39]. Впоследствии липо-полисахаридно-протеиновый комплекс (LPS-17-кДа протеин) внешних мембран туляремийного микроба предложен как перспективная химическая туляре-мийная вакцина [80]. Выраженный протективный эффект ЛПС F. tularensis в экспериментальных исследованиях по туляремии был отмечен A.Sjostend [103] и J.W.Conlan et al. [57]. В последние годы в качестве основы химической туляремийной вакцины предлагается С-комплекс туляремийного микроба, в состав которого по результатам биохимического анализа входят ЛПС и белки с молекулярной массой 17-20 кДа и 65-70 кДа [9], особенно эффективно его применение в сочетании с иммуномодулятором «Глутоксимом» [116].
Бруцеллезные вакцины. Сведения об исследованиях в области совершенствования отечественной живой бруцеллезной вакцины (штамм Brucella abortus 19BA), предназначенной для вакцинации людей, или создании новых вакцинных препаратов за последние годы в доступных литературных источниках обнаружить не удалось.
Относительную эффективность живых бруцеллезных вакцин как для человека, так и для животных отмечают S.Dequi et al. [60], исходя из анализа про-
филактических мероприятий в Китае в 90-х - начале 2000 г. Отсутствие достаточной эффективности при вакцинации людей живой бруцеллезной вакциной констатируют S.D.Thakur et al. [106]. В связи с этим за рубежом активно проводятся экспериментальные исследования по получению и испытанию бруцеллезных мутантных [61], аттенуированных [71, 76] и рекомбинантных [95, 96, 111] штаммов, перспективных в качестве живых бруцеллезных вакцин для людей и сельскохозяйственных животных.
Активно ведутся работы в направлении создания альтернативных химических (субъединичных) вакцин. Так, S.M.Estein et al. [63] предлагают кандидатом в субъединичную бруцеллезную вакцину препарат, состоящий из рекомбинантного белка rOMP 31 Brucella melitensis и R-LPS Brucella ovis (rOMP 31 + RLPS), обладающий выраженными им-муногенными свойствами для мышей BALB/c. Ранее R.A.Bowden et al. [50] установлено, что наиболее высокие превентивные свойства при заражении пассивно иммунизированных мышей проявили МКА именно к белку OMP 31. Интраназальная иммунизация мышей субъединичной вакциной, представляющая собой нековалентный комплекс LPS B. melitensis и OMP Neisseria meningitidis, защищала животных от ингаляционного заражения B. meliten-sis [49]. Микрокапсулированные бруцеллезные антигены с иммуномодуляторами способствуют существенному усилению их иммуногенных свойств [90, 91]. Большие надежды ученые связывают с ДНК-бруцеллезными вакцинами. По данным A.A.Onate et al. [93], ДНК-бруцеллезная вакцина, кодирующая синтез Cu, Zn и супероксиддисмутазу B. abortus, создает у мышей BALB/c иммунитет против заражения B. abortus 2308, сопоставимый с живой бруцеллезной вакциной RB51, а ДНК-вакцина, кодирующая бактериоферрин (BFR) или Р39 протеин Brucella spp., защищает мышей от заражения B. abortus 544 на уровне другой живой бруцеллезной вакцины из штамма S19 [45]. G.G.Shuring et al. [100], S.Y.Leclercq и S.C.Oliveira [84] считают, что будущее при создании бруцеллезных вакцин принадлежит ДНК-вакцинам, кодирующим известные протективные антигены, или химическим вакцинам, содержащим протективные антигены в комплексе с адъювантами.
Холерные вакцины. Для профилактики холеры используется генно-инженерная живая оральная холерная вакцина CVD-103HgR [113], полученная в США из токсигенного штамма Vibrio cholerae 569 В Инаба [77], в котором удален участок гена, ответственный за синтез токсигенной субъединицы А холерного токсина. Проведены успешные испытания на добровольцах бивалентной вакцины против холеры и брюшного тифа, состоящей из вакцинных штаммов V. cholerae CVD-103HgR и Salmonella typhi Ty21, без ослабления их иммуногенности [65]. Однако недостаточно высокая эффективность холерной вакцины CVD-103HgR при заболеваниях, вызванных холерным вибрионом эльтор [82], и симптомы кишечно-желудочного расстройства у более чем 10 % привитых [113] привели к созданию новых холерных генно-инженерных штаммов, перспективных для конструирования живых вакцин против холеры, вы-
званной V. cholerae eltor и новым эпидемическим вариантом V. cholerae 0139, лишенных кассеты вирулентности ctx с встроенным в хромосому (hlyA locus) геном, кодирующим синтез иммуногенной субъединицы В и резистентность к Hg++ [105, 107].
С целью улучшения качества и безопасности холерной вакцины, стимулирующей антибактериальный и антитоксический иммунитет и обладающей резистентностью к фагу CTX^, сконструирован новый штамм JEM108 путем внедрения гена ctxB и гена rstR (из V. cholerae eltor) в ранее отобранный как кандидат в живую холерную вакцину штамм V. cholerae О1 JEM101 eltor Ogawa, лишенный CTXф, который в экспериментах на кроликах обладал выраженной иммуногенностью [86]. A.J.Silva et al. [101] предложили кандидатом в живую холерную вакцину штамм V. cholerae 638, лишенный профага CTXf с инактивированным инсерцией гена hapA, кодирующего Zn-зависимую внеклеточную протеазу, который обладал специфической иммуно-генной активностью при введении мышам линии Swiss. Оригинальный подход был использован S.L.Chiang и J.J.Mekalanos [55] при создании штамма кандидата в живую холерную вакцину за счет лишения подвижности V. cholerae Перу-2 Инаба и конвертации его в серотип Огава с использованием транспозона-«шкипера», несущего ген rfbT, детерминирующего экспрессию фенотипа Огава. Заслуживают внимания прошедший доклинические испытания кандидат в живую вакцину рекомбинантный авирулентный штамм V. cholerae КМ 184, несущий гены, детерминирующие экспрессию В-субъединицы холерного токсина и фактора колонизации CFAI Escherichia coli [35], и рекомбинантный штамм V. cholerae 170 0139 серогруппы с высокой продукцией основных протективных антигенов -0139-антигена, полисахаридной капсулы, В-субъ-единицы холерного токсина и фактор колонизации CFAI, весьма перспективный для разработки новой живой 0139 холерной вакцины [12].
Как известно, для вакцинации и ревакцинации населения Российской Федерации по эпидемическим показаниям при реальной угрозе заноса холеры используют два типа холерных вакцин - убитую корпускулярную (в настоящее время не производится) и химическую бивалентную жидкую или таблетированную [22]. При этом отечественные вакцины по эффективности не уступали зарубежной химической оральной холерной вакцине rBS/WS, состоящей из убитых цельных клеток классического холерного вибриона 569В Инаба в комбинации с очищенной рекомбинантной субъединицей В холерного токсина [14]. T.H.Karlsen et al. [78] при испытании на добровольцах оральной химической холерной вакцины с одновременным приемом цинка установили снижение антитоксического и повышение антибактериального ответа по титру сывороточных и вибриоцидных антител, что свидетельствовало, по мнению авторов, об усилении цинком местного специфического иммунитета. Интересно, что токсин zonula occludens (zot) V. cholerae, обладая низкой иммуногенностью, является эффективным мукозальным адъювантом, пригодным для разработки мукозальных вакцин [89]. Для разработки
химических холерных вакцин наряду с О-антигеном и холерогеном-анатоксином большое значение придается факторам адгезии, в частности, токсин-корегулируемым пилям V. cholerae [48, 115] и CFAI E. coli [11], который иммунологически идентичен собственным адгезинам холерных вибрионов [37]. Установлена протективная активность для мышей препарата наружных мембран V. cholerae eltor при пероральном и парентеральном применении [20] и синтетического антигена, сходного с терминальным гексасахаридным эпитопом О-специфического полисахарида V. cholerae Огава, конъюгированного с БСА [54]. С появлением нового эпидемического 0139 сероварианта V. cholerae во Вьетнаме разработана и испытана в сравнении с коммерческой моновалентной убитой оральной холерной вакциной rBS/WS цельноклеточная бивалентная (анти-О1, анти-0139) холерная вакцина (biv-WS), вызывающая стойкий специфический иммунный ответ у взрослых и детей [109]. В России также проводятся исследования, связанные с конструированием по модульному принципу новой химической таблети-рованной вакцины, защищающей как от классической холеры, так и от заболевания, вызываемого V. cholerae 0139 [4, 8]. Сформировался принципиально новый подход к созданию холерных вакцин с использованием теней клеток холерного вибриона [88]. По данным F.O.Eko et al. [62], оральная иммунизация кроликов тенями клеток V. cholerae О1 и О139 серогрупп обеспечивала высокий титр виб-риоцидных антител и протективный иммунитет через 30 дней после первичной иммунизации.
Мелиоидозные и сапные вакцины. Исследования по разработке живых вакцин против мелиоидоза находятся на начальных этапах [87]. В частности, получены живые аттенуированные штаммы Burkholderia pseudomallei (Pur- и Ts) и рекомбинантный штамм F. tularensis RM2, несущий плазмиду с фрагментами хромосомы B. pseudomallei, обладающие протективной активностью при подкожном заражении умеренно чувствительных к мелиоидозу животных, но не эффективных для высокочувствительных золотистых хомячков, и аэрозольном способе заражения независимо от использованных в эксперименте биомоделей [10]. R.L.Ulrich et al. [110] получили аттенуированный штамм Burkholderia mallei, который при аэрозольной иммунизации мышей способствовал выживанию 50 % аэрогенно зараженных животных в дозе 5 LD50. Кроме этого, установлено достоверное повышение резистентности к сапу при иммунизации экспериментальных животных гете-рологичными живыми туляремийной и туберкулезной вакцинами [10]. Отмечен протективный эффект филогенетически близких к B. pseudomallei и B. mallei авирулентных штаммов Burkholderia thai-landesis 251 и 265 при подкожном и аэрозольном заражении морских свинок сапом и мелиоидозом и вакцинного штамма F. tularensis 15 НИИЭГ при экспериментальном заражении этими инфекциями белых крыс и морских свинок [30].
Буквально в последние годы в НИИ МО РФ (Киров) разработана сапная культуральная инактивированная адсорбированная жидкая вакцина для профилактики сапа у людей. Она прошла ограни-
ченные клинические и Государственные испытания, свидетельствующие о иммунологической эффективности, безопасности и низкой реактогенности, что позволило сделать заключение целесообразности ее государственной регистрации [6]. Проведены доклинические испытания лабораторного образца вакцинного препарата на основе штамма B. mallei 11, который защищал не менее 70 % морских свинок и обезьян павианов-гамадрилов от 10-30 инфицирующих доз высоковирулентного штамма B. mallei Ц-5 при подкожном и аэрогенном заражении, а по безвредности и реактогенности соответствовал требованиям, предъявляемым к вакцинам [16]. Тем не менее исследования по поиску протективных антигенов, перспективных для конструирования химических сапных и мелиоидозных вакцин, проводятся как в России, так и за рубежом. Наиболее перспективными компонентами субъединичных вакцин можно считать поверхностные биополимеры микробных клеток B. mallei и B. pseudomallei [26, 33], пориновые белки [21]. Отдельные препараты («агарозный материал Ц5», «супернатант ацетоновый 100», «С-комплекс»), выделенные биохимическими методами из биомассы возбудителей сапа и мелиоидоза, а также их комплексы с живой туляремийной вакциной имели определенный протективный эффект [9]. Потенциальными составляющими химической вакцины против мелиоидоза являются препараты ЛПС [52, 92], а также белки флагеллина [51]. Интересно, что только МКА к ЛПС B. pseudomallei обладали способностью продлевать жизнь зараженных мелиоидозом животных, в отличие от МКА к капсульному полисахариду и протеинам [74].
Таким образом, состояние научных исследований за последние 5-10 лет в области вакцинопрофи-лактики особо опасных бактериальных инфекций базируется на современных отечественных и мировых достижениях молекулярной микробиологии, иммунологии, биохимии, иммунохимии, биотехнологии, генной и иммунологической инженерии, ряда других областей естествознания. Совершенствуются и разрабатываются новые живые вакцины за счет использования спонтанных аттенуированных мутантов и в большей степени рекомбинантных генно-инженерных штаммов - гиперпродуцентов специфических протективных антигенов. Все чаще для создания кандидатов в живые вакцины используются непатогенные для человека микроорганизмы с генами, кодирующими синтез специфических иммуногенов, полностью или отчасти лишенные реак-тогенных свойств, безвредные для макроорганизма. В связи с возросшей в мировом масштабе угрозой биотерроризма активизировались исследования по конструированию антибиотикорезистентных вакцин, пригодных для сочетанной специфической и экстренной профилактики. Однако основа технологии их разработки, заключающаяся в модифицировании генома живой микробной клетки, которая обладает способностью определенное время приживаться и размножаться в организме вакцинированного человека, возможно таит в себе непредсказуемые отдаленные последствия, связанные с имеющим тенденцию к широкому распространению феноменом антибиотикорезистентности как к патоген-
ным, так и к условно-патогенным штаммам микроорганизмов [36]. Не потеряли актуальности исследования по разработке корпускулярных убитых вакцин, обработанных щадящими методами без потери конформационной структуры антигенов, обеспечивающих иммунный ответ. Активно развивается направление исследований по созданию химических, субъединичных вакцин, отличающихся относительно невысокой реактогенностью, стандартностью, упрощенными условиями хранения и более длительными сроками годности препаратов. Микро-капсулирование химических вакцин и применение современных иммуномодуляторов, направленных на конкретные звенья иммунного ответа, может существенно повысить их иммуногенность и добиться однократного введения препарата. Кроме этого, субъединичные вакцины более адаптированы для проведения одновременной специфической и экстренной профилактики населения при эпидемических осложнениях природного, техногенного или искусственного характера. Делаются попытки по экспериментальному обоснованию разработки анти-идиотипических вакцин, лишенных материала патогена и представляющих собой антитела с идиоти-пом, полностью имитирующим иммуногенную антигенную детерминанту. Активно разрабатываются мукозальные вакцины для профилактики холеры. С этой целью конструируются авирулентные штаммы V. cholerae или непатогенные штаммы Е. соИ, содержащие иммунологически активные адгезины. Введение такого штамма или адгезина в организм сопровождается образованием антител, которые препятствуют колонизации возбудителем поверхности слизистых оболочек и предупреждают развитие инфекционного процесса. Большое будущее предрекают ДНК-вакцинам, в том числе и в борьбе с биотерроризмом. Они могут быть получены в большом количестве, лишены инфекционных агентов, стабильны. Однако механизмы иммунного ответа на ДНК-вакцины изучены далеко неполно. При этом наиболее важным аспектом при разработке вакцин из плазмидной ДНК является проблема безопасности для человека, исключение вероятности возникновения системных патологических иммунных реакций на ее введение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Безносов М.В., Петров Г.А., Андреевская Н.М. и др. // Баеи! I - 2000. - N 8. - Р. 138-144. -
2. Безопасность работы с микроорганизмами 1-11 групп патогенности (опасности) // Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.1285-03. - 2003. - 3. Воробьев А. А. // Эпидеми-ол. и инф. бол. - 2001. - № 6. - С. 54-56. - 4. Г ромова О.В., Нижегородцев С.А., Дятлов И.А. и др. // Матер. VI Рос-сийск. съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 97. -5. Дальвадянц С.М., Дятлов И.А., Еремин С.А., Ку-тырев В. В. // Пробл. особо опасных инф. - Саратов, 2003. -Вып. 86. - С. 123-132. - 6. Дармов И.В., Ковтун А. М., Кузнецов С.М. и др. // Мед. микробиол. - XXI век: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2004. - С. 73-74. -
7. Девдариани З.Л., Королев Б.В. // ЖМЭИ. - 1993. -№ 6. - С. 85-87. - 8. Джапаридзе М.Н., Наумов А.В., Громова О.В. и др. // ЖМЭИ. - 1996. - № 2. - С. 52-55. -9. Жемчугов В. Е. Как мы делали химические вакцины. - М.: Наука, 2004. - 347 с. - 10. Илюхин В.И., Кисличкин Н.Н., Меринова Л.А. и др. // ЖМЭИ. - 1999. - № 3. - С. 5255. - 11. Кобкова И.М., Ливанова Л.Ф., Заднова С.П.,
Смирнова Н.И. // Холера: Матер. Российск. науч.-практ. конф. по пробл. «Холера». - Ростов н/Д, 2004. - С. 89-90. -12. Кобкова И.М., Ливанова Л.Ф., Осин А.В., Смирнова Н.И. // Совр. средства иммунодиагн., иммуно- и экстренной профил. акт. инф.: Матер. науч. конф. с международ. участием. - СПб, 2004. - Т. 1. - С. 152. - 13. Коготкова О.И., Аксенова Л.Ю., Буравцева Н.П., Еременко Е.И. // Мед. микробиол. - XXI век: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2004. - С. 119-120. - 14. Кологоров А.И., Федоров Ю.М., Васенин А.С. и др. // Пробл. особо опасных инф. - Саратов, 2001. - Вып. 81. - С. 136-140. - 15. Ку-тырев В.В., Мотин В. Л., Проценко О.А. и др. // Про-филакт. и меры борьбы с чумой: Матер. межгос. науч. конф., посв. 100-летию открытия возбудителя. - Алматы, 1994. -С. 107. - 16. Левчук Б.А., Бакулин М.К., Кузнецов С. М. и др. // Диагн., лечение и профилакт. опасных инф. забол. Биотехнология. Ветеринария: Матер. юбил. науч. конф., посв. 50-летию Центра военно-технич. пробл. биол. защиты НИИ микробиологии МО РФ. - Екатеринбург, 1999. - С. 124. -
17. Лунин В.Г., Мещерякова И.С., Народицкий Б.С. и др. // Мед. микробиол. - XXI век: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2004. - С. 136-137. - 18. Маринин Л.И., Степанов А.В., Померанцев А.П., Старицын Н.А. // Пробл. мед. и экол. биотехнол.: Сб. тез. докл. юбил. науч. конф., посв. 25-летию ГНЦ прикладной микробиол. Оболенск, 1999. - С. 106-107. - 19. Марков Е.Ю., Николаев В.Б., Загоскина Т.Ю. и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2004. -Т. 2. - С. 123-127. - 20. Марков Е.Ю., Урбанович Л.Я., Колесник Р.С. и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2004. -Т. 2. - С. 127-132. - 21. Маслов А.В., Сероглазов В.В., Кожухов В.В., Супотницкий М.В. // Матер. науч.-практ. конф., посв. 100-летию образования противочумн. службы России. - Саратов, 1997. - Т. 1. - С. 232. - 22. Медуницын Н.В. Вакцинология. - М.: Триада-Х, 2004. - 448 с. - 23. Медуницын Н.В., Покровский В.И. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. -528 с. - 24. Молдаван И.А., Рыжко И.В., Цураева Р. И. // Мед. микробиол. - XXI век: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2004. - С. 159-160. - 25. Онищенко Г.Г., Васильев Н.Т., Литусов Н.В. и др. Сибирская язва: актуальные аспекты микробиологии, эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - 447 с. -
26. Пивень Н.Н. Антигенный анализ возбудителей мелиоидоза и сапа в аспектах идентификации, диагностики и патогенности: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Волгоград, 1997. -44 с. - 27. Пименов Е.В., Дармов И.В., Васильев Н.Т. и др. // Эпидемиол. и вакцинопрофилакт. - 2002. - № 5. - С. 4246. - 28. Пименов Е.В., Жучихин Ю.С., Комоско Г.В. и др. // Диагн., профилакт. и меры борьбы с особо опасными и экзотич. бол. животных: Матер. междунар. науч.-практ. конф., посв. 40-летию ВНИИВВиМ. - Покров, 1998. - С. 308-310. -
29. Пименов Е.В., Кожухов В.В., Строчков Ю.И. // Фарм. Вестн. Приволжье. 2002. - № 4. - С. 27-29. -
30. Плеханова Н.Г., Алексеев В.В., Илюхин В.И. и др. // Пробл. особо опасных инф. - Саратов, 2004. - Вып. 88. -С. 56-57. - 31. Половинкина В.С., Марков Е.Ю., Голу-бинский Е.П. и др. // Мед. микробиол. - XXI век: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. - Саратов, 2004. - С. 185-186. -
32. Попов С.Ф. Ультраструктурно-функциональный анализ патогенных буркхольдерий и особенности их взаимодействия с макроорганизмом при развитии инфекционного процесса: Ав-тореф. дис. . докт. мед. наук. - Волгоград, 2004. - 48 с. -
33. Попов С.Ф., Тихонов Н.Г., Пивень Н.Н. и др. // ЖМЭИ. - 2002. - № 6. - С. 60-64. - 34. Попов Ю.А., Мик-шис Н.И. // Пробл. особо опасных инф. - Саратов, 2002. -Вып. 1 (83). - С. 21-36. - 35. Резников Ю.Б., Ледванов М.Ю., Дроздов И.Г. и др. // Пробл. особо опасных инф. -Саратов, 1999. - Вып. 79. - С. 107-114. - 36. Страчунский Л.С. // Биотехнология: состояние и перспективы развития: Матер. 3-го Московск. междунар. конгр. - М., 2005. - 4.1. -С. 25. - 37. Сырова Н.А., Федорова В. А., Девдариани
З. Л. и др. // Матер. науч.-практ. конф., посв. 100-летию образования противочумн. службы России. - Саратов, 1997. - Т. 2. -С. 128-129. - 38. Федорова В.А. Теоретико-экспериментальные аспекты изучения белковых и углеводсодержащих антигенов возбудителей чумы и холеры с использованием поли- и моноклональных антител: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Саратов, 2004. - 44 с. - 39. Хлебников В.С., Ветчинин С.С., Гречко Г.К. и др. // ЖМЭИ. - 1992. - № 9/10. - С.67-70. -40. Хлебников В.С., Головлев И.Р., Жемчугов В.Л. и
др. // ЖМЭИ. - 1994. - № З. - С. 61-64. - 41. Хлебников
B.С., Головлев И.Р., Кулевацкий Д.П. и др. // Мол. генет., микробиол. и вирусол. - 1991. - № 7. - С. 15-2Q. -42. Черкасский Б. Л. Эпидемиология и профилактика сибирской язвы. - М.: Интерсэн, 2QQ2. - З84 с. - 43. Чимиров О. Б., Айкимбаев А.М., Турсунов А.Н. и др. // Карантин. и зоонозн. инф. в Казахстане: Сб. науч. работ противочумн. и сан.-эпид. учрежд. Республ. Казахстан. - Алматы, 1999. -Вып. 1. - С. 245-247. - 44. Ackley C.J., Green M.R., Low-rey C.H. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2003. - Vol. З. - P. 12791289. - 45. Al Mariri A., Tibor A., Mertens P. et al. // Infect. Immun. - 2QQ1. - Vol. 69. - P. 6264-627Q. - 4б. Andrews
C.P., Heath D.G., Anderson G.W. et al. // Infect. Immun. -
1996. - Vol. 64. - P. 218Q-2187. - 47. Andrews C.P., Strac-han S.T., Benner G.E. et al. // Infect. Immun. - 1999. -Vol. 67. - P. 15ЗЗ-15З7. - 48. Attridge S.R., Voss E., Manning P.A. // J. Biotechnol. - 1999. - Vol. 7З. - P. 1Q9-117. -
49. Bhattacharjee A.K., Van de Verg L., Izadjoo M.J. et al. // Infect. Immun. - 2QQ2. - Vol. 7Q. - P. ЗЗ24-ЗЗ29. -
50. Bowden R.A., Estein S.M., Zygmunt M.S. et al. // Microb. Infect. - 2QQQ. -Vol. 2. - P. 481- 488. - 51. Brett P.J., Woods D.E. // Acta. Trop. - 2QQQ. - Vol. 74. - P. 2Q1-21Q. -
52. Charuchaimontri C., Suputtamongkol Y., Nilakul
C. et al. // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 29. - P. 81З-818. -
53. Chen W., Kuo Lee R., Chen H., Cоnlan J.W. // Microb. Pathog. - 2QQ4. - Vol. Зб. - P. З11-З18. - 54. Chernyak
A., Kondo S., Wade T.K. et al. // J. Infect. Dis. - 2QQ2. -Vol. 185. - P. 95Q-962. - 55. Chiang S.L., Mekalanos J.J. // Infect. Immun. - 2QQQ. - Vol. 68. - P. 6З91-6З97. - 5б. Conlan J.W. // Expert Rev. Vaccine. - 2QQ4. - Vol. З. - P. 307-314. -57. Conlan J.W., Chen H., Webb A., Perry M.V. // Vaccine. - 2QQ2. - Vol. 2Q. - P. З465-З471. - 58. Conlan J.W., Shen H., Kuolee R. et al. // Vaccine. - 2QQ5. - Vol. 2З. -P. 2477-2485. - 59. Cronquist S.D. // Dermatol. Clin. -2QQ4. -Vol. 22. - P. 313-320. - б0. Dequi S. // Vet. Microbiol. - 2QQ2. -Vol. 90. - P. 165-182. - б1. Edmonds M.D., Cloeckaert A., Hagius S.D. et al. // Res. Vet. Sci. - 2002. - Vol. 72. - P. 235240. - б2. Eko F.O., Schukovskaya T.N., Lotzmanova
E.Yu. et al. // Vaccine. - 2003. - Vol. 21. - P. 3663-3674. -бЗ. Estein S.M., Cassataro J., Vizcaino N. et al. // Microb. Infect. - 2003. - Vol. 5. - P. 85-93. - б4. Feodorova V.A., Devdariani Z.L. // J. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50. - P. 1322. - б5. Foster R.H., Noble S. // Drugs. - 1999. - Vol. 58. -P. 91-96. - бб. Garmory H.S., Freeman D., Brown K.A., Titball R.W. // Vaccine. 2004. - Vol. 22. - P. 947-957. -б7. Garmory H.S., Griffin K.F., Brown K.A., Titball R.W. // Vaccine. - 2003. -Vol. 21. - P. 3051-3057. - б8. Gil H., Benach J.L., Thanassi D.G. // Infect. Immun. - 2004. -Vol. 72. - P. 3042-3047. - б9. Grosfeld H., Bino T., Flash-ner Y. et al. // 8th Intern. Symposium on Yersinia. Turku, Finland. - 2002. - P. 107. - 70. Hill J., Leary S.E., Griffin K.F. et al. // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 4476-4482. -
71. Hoover D.L., Crawford R.M., Van de Verg L.L. et al. // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 5877-5884. -
72. Jarrett C.O., Sebbane F., Adamovicz J.J. et al. // Infect Immun. - 2004. - Vol. 72. - P. 2052-2056. - 73. Jerne N.K. // Ann. Inst. Pasteur. - 1974. - Vol. 125. - P. 373-389. -74. Jones S.M., Ellis J.F., Russel P. et al. // J. Med. Microbiol. - 2002. - Vol. 51. - P. 1055-1062. - 75. Jones S.M., Griffin K.F., Hodgson I., Williamson E.D. // Vaccine. -
2003. - Vol. 21. - P. 3912-3918. - 7б. Jzadjoo M.Y., Bratta-charjee A.K., Paranavitana C.M. et al. // Infect. Immun. -
2004. - Vol. 72. - P. 4031-4039. - 77. Kaper J.B., Morris J.G., Levine M.M. // Clin. Microbiol. Rev. - 1995. - Vol. 8. -P. 48-89. - 78. Karlsen T.H., Sommerfelt H., Klomstad S. et al. // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. - P. 3909-3913. -79. Karlsson J., Prior R.G., Williams K. et al. // Microb. Comp. Genomics. - 2000. - Vol. 5. - P. 25-39. - SO. Khlebnikov V.S., Golovliov I.R., Kulevatsky D.P. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1996. - Vol. 13. - P. 227-233. - 81. Ku-tyrev V.V., Dalvadyants S.M., Dyatlov I.A. // 8th Intern. Symposium on Yersinia. Turku, Finland. - 2QQ2. - P-125. -Р. 108. - 82. Lagos R., Fasano A., Wasserman S.S. et al. // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180. - P. 1709-1712. - 83. Leary S.E.C., Rauchenberg R., Titball R.W. // 7th Intern. Congr. on Yersinia. - Nijmegen, 1998. - Vol. б, Suppl. II. - P. S35. -84. Leclercq S.Y., Oliveira S.C. // J. Drug. Target. - 2003. -Vol. 11. - P. 531-538. - 85. Lee J., Parked M. // International
Workshop on Anthrax. - Winchester, 1998. - 86. Liang W., Wang S., Yu F. et al. // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. -P. 5498-5504. - 87. Lovelleena L., Chaudhry R., Dhawan
B. // J. Assoc. Phisicians India. - 2004. - Vol. 52. - P. 417-420. -88. Lubitz W. // Expert Opin. Biol. Ther. - 2001. - Vol. 1. -P. 765-771. - 89. Marinaro M., Fasano A., De Magistris M.T. // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. - P. 1897-1902. -90. Murillo M., Gamazo C., Irache I.M., Goni M.M. // J. Drug. Target. - 2002. - Vol. 10. - P. 211-219. - 91. Murillo M., Irache I.M., Estevan M. et al. // Int. J. Pharm. - 2004. -Vol. 271. - P. 125-135. - 92. Nelson M., Prior J.L., Lever M.S. et al. // J. Med. Microbiol. - 2004. - Vol. 53. - P. 11771182. - 93. Onate A.A., Cespedes S., Cabrera A. et al. // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. - P. 4857-4861. - 94. Oyston P.C., Sjostedt A., Titball R.W. // Nat. Rev. Microbiol. -
2004. - Vol. 2. - P. 967-978. - 95. Pontes D.S., Dorella
F.A., Ribeiro L.A. et al. // J. Drug. Target. - 2003. - Vol. 11. -P. 489-493. - 96. Ribeiro L.A., Azevedo V., Le Loir Y. et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. - Vol. 68. - P. 910-916. -
97. Sabhnani L., Manocha M., Sridevi K. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2003. - Vol. 15. - P. 215-229. -
98. Sandstrom G., Tarnvik A., Wolf-Watz H. // J. Clin. Microbiol. - 1987. - Vol. 25. - P. 641-644. - 99. Shen H., Chen W., Conlan J.W. // Microb. Pathog. - 2004. - Vol. 37. - P. 107110. - 100. Shuring G.G., Sriranganathan N., Corbel M.J. // Vet. Microbiol. - 2002. - Vol. 90. - P. 479-496. -101. Silva A.J., Mohan A., Benitez J.A. // Vaccine. -2003. - Vol. 21. - P. 4715-4721. - 102. Singh Y., Chaudhary V.K., Leppla S.H. et al. // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. -P. 19103-19107. - 103. Sjostedt A. // Curr. Opin. Microbiol. -2003. - Vol. 6. - P. 66-71. - 104. Tarnvik A., Berglund L. // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 361-373. - 105. Taylor
D.N., Sanchez J.L., Castro J.M. et al. // Infect. Immun. -1999. - Vol. 67. - P. 2030-2034. - 106. Thakur S.D., Kumar R., Thapliyal D.C. // J. Commun. Dis. - 2002. - Vol. 34. -P. 287-301. - 107. Thungapathra M., Sharma C., Gupta N. et al. // Immunol. Lett. - 1999. - Vol. 68. - P. 219-227. -108. Titball R.W., Oyston P.C. // Expert Opin. Biol. Ther. -2003. - Vol. 3. - P. 645-653. - 109. Trach D.D., Cam P.D., Ke N.T. et al. // Bull. Wrld Hlth Org. - 2002. - Vol. 80. - P. 2-
8. - 110. Ulrich R.L., Amemiya K., Waag D.M. et al. // Vaccine. - 2005. - Vol. 23. - P. 1986-1992. - 111. Velikovsky
C.A., Cassataro J., Giambartolomei G.H. et al. // Infect. Immun. - 2002. - Vol. 70. - P. 2507-2511. - 112. Wang S., Heilman D., Liu F. et al. // Vaccine. - 2004. - Vol. 22. -P. 3348-3357. - 113. Wiedermann G., Kollaritsch H., Jeschko E. et al. // Wein Klin. Wochenschr. - 1998. - Vol. 110. -P. 376-378. - 114. Williamson E.D., Eley S.M., Stagg A.J. et al. // Vaccine. - 1997. - Vol. 15. - P. 1079-1084. -115. Wu J.Y., Wade W.F., Taylor R.K. // Infect. Immun. -2001. - Vol. 69. - P. 7695-7702. - 116. Zhemchugov V., Zhukova S., Kozhemyakin L. et al. // The 3rd Intern. conf. on tularemia. - Umea, 2000. - P. 69.
V.V.Kutyrev, Z.L.Devdariani, L.V.Sayapina
Present Status of the Researches in the Sphere of Vaccine Prophylaxis of Particularly Dangerous Bacterial Infections
Russian Anti-Plague Research Institute “Microbe”, Saratov;
L.A. Tarasevich State Institute of Control and Standardization, Moscow
Literature data for the last 5 to 10 years are reviewed as far as they concern the state of scientific research in the sphere of vaccine prophylaxis of particularly dangerous bacterial infections. Several generations of vaccine preparations are characterized and the trends of scientific development of this scope of medicine are determined. Thorough attention is devoted to the investigations into the development of preparations for urgent vaccinopro-phylaxis of particularly hazardous infections in the case of epidemic aftereffects associated with bioterrorism, natural disasters, technogenic breakdowns.
Key words: vaccine, vaccine prophylaxis, particularly dangerous bacterial infections.
nocTynnna 21.04.06.
