CC BY
76
БИОТЕХНОЛОГИЯ, ИММУНОЛОГИЯ
Пробл. особо опасных инф. 2016; 2:107-110. DOI: 10.21055/0370-1069-2016-2-107-110
УДК 616.9:615.371
Л.В.Саяпина, В.П.Бондарев, Ю.В.Олефир СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ОСОБО ОПАСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва,
Российская Федерация
В работе рассматриваются проблемы обращения вакцинных штаммов Yersinia pestis EV НИИЭГ, Bacillus anthracis СТИ-1, Francisella tularensis 15 НИИЭГ и Brucella abortus 19 BA, использующихся в изготовлении живых вакцин против особо опасных инфекций, в связи с отсутствием нормативно правого документа, в котором прописан алгоритм хранения и движения штаммов после их изготовления на протяжении срока годности (10 лет). Показано, что в сложившихся условиях нарушена система обращения и порядка учета движения вакцинных штаммов против особо опасных инфекций, что привело к нарушению межведомственного взаимодействия по передаче, изучению, поддержанию и хранению очередных изготовленных серий.
Ключевые слова: вакцинные штаммы Yersinia pestis EV НИИЭГ, Bacillus anthracis СТИ-1, Francisella tularensis 15 НИИЭГ и Brucella abortus 19 BA, нормативно-правовая база.
Корреспондирующий автор: Саяпина Лидия Васильевна, e-mail: Sayapina@expmed.ru
L.V.Sayapina, V.P.Bondarev, Yu.V.Olefir
Current State of the Vaccine Prophylaxis of Particularly Dangerous Infections
Scientific Center on Expertise of Medical Application Products, Moscow, Russian Federation
Considered are the problems of handling of the vaccine strains Yersinia pestis EV NIIEG, Bacillus anthracis STI-1, Francisella tularensis 15 NIIEG, and Brucella abortus 19 BA, utilized for manufacturing of live vaccines against particularly dangerous infections, in connection with absence of normative legal document, specifying the algorithm for storage and handling of strains after production stage throughout the shelf-life (10 years). It is indicated that under current conditions the system of handling and record keeping on the transfer of strains of vaccines against particularly dangerous infections is compromised. It has led to disruption of interdepartmental cooperation in the transfer, testing, maintenance, and storage of the latest manufactured batches.
Key words: vaccine strains Yersinia pestis EV NIIEG, Bacillus anthracis STI-1, Francisella tularensis 15 NIIEG, and Brucella abortus 19 BA, legal and regulatory framework.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest. Corresponding author: Lidia V. Sayapina, e-mail: Sayapina@expmed.ru.
Citation: Sayapina L.V., Bondarev V.P., Olefir Yu.V. Current State of the Vaccine Prophylaxis of Particularly Dangerous Infections. Problemy Osobo Opasnykh Infektsii [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 2016; 2:107-110. (In Russ.). DOI: 10.21055/0370-1069-2016-2-107-110
В настоящее время специфическая профилактика особо опасных инфекций (чума, сибирская язва, туляремия, бруцеллез) в Российской Федерации осуществляется в соответствии с Национальным календарем прививок по эпидемическим показаниям.
Вакцина чумная живая производится Ставропольским НИПЧИ и 48 Центральным научно-исследовательским институтом Министерства обороны Российской Федерации (48 ЦНИИ МО РФ); вакцина сибиреязвенная живая - 48 ЦНИИ МО РФ. Производственные площадки вакцин туляремийной и бруцеллезной живых расположены в филиале НПО «Микроген» Минздрава России, Омск.
Вакцины против особо опасных инфекций (ООИ) изготавливаются по Промышленным регламентам, которые устанавливают порядок изготовления и контроля их качества, обеспечивающие получение препарата, соответствующего требованиям нормативной документации (ГФ XIII, ч. 3, 2013; Фармакопейная статья предприятия) и своему назначению.
Для изготовления живых вакцин используют-
ся вакцинные штаммы Yersinia pestis EV НИИЭГ, Bacillus anthracis СТИ-1, Francisella tularensis 15 НИИЭГ и Brucella abortus 19 BA, которые относятся к III группе патогенности. В системе обеспечения качества живых вакцин особое внимание уделяется сохранению жизнеспособности и стабильности основных биологических свойств вакцинных штаммов в процессе их хранения, которые должны быть типичными по культуральным, морфологическим, биохимическим, генетическим, серологическим и иммунобиологическим свойствам [4, 5, 6].
До апреля 2011 г. Промышленные регламенты на живые вакцины против ООИ утверждались руководителями учреждений-производителей и согласовались в ГИСК им. Л.А.Тарасевича. В результате реорганизации, в соответствии с Распоряжением Правительства Российской Федерации № 2058-р от 17ноября2010 г.,ФГУН«ГИСКим. Л.А.Тарасевича» присоединен к ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и с 1 апреля 2011 г. является его структурным подразделением.
В настоящее время контроль за соблюдением ли-
цензионных требований при осуществлении деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения (Приказ Минпромторга России № 877 от 7 июня 2013 г.) и правил организации производства контроля качества лекарственных средств (Приказ Минпромторга России от 14 июня 2013 г. № 916) осуществляет Министерство промышленности и торговли Российской Федерации, а государственный контроль за качеством иммунобиологических лекарственных препаратов - служба Росздравнадзора.
Указанные выше штаммы с 40-х годов прошлого столетия и по настоящее время хранятся и поддерживаются в Государственной коллекции патогенных микроорганизмов Ш-1У групп патогенности ГИСК им. Л.А.Тарасевича, ныне ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.
При производстве живых вакцин следует учитывать, что длительное использование вакцинного штамма может привести к изменению его основных свойств, что повлияет на качество вакцин, использующихся для специфической профилактики, а в некоторых случаях и потере штамма. За продолжительный период времени использования живых вакцинных штаммов против ООИ ученым и производителям вакцин приходилось неоднократно восстанавливать их иммуногенную активность.
Известно, что в 1950-1960-х годах было выявлено снижение иммуногенных свойств штамма Т pestis ЕУ, использовавшегося в производстве чумной вакцины. При проведении в ВНИПЧИ «Микроб» (ныне РосНИПЧИ «Микроб») работ по восстановлению иммуногенных свойств штамма Т pestis ЕУ, наиболее стабильной и иммуногенной была признана линия НИИЭГ. Приказом Минздрава СССР № 118 от 21 марта 1960 г., для производства вакцины чумной живой используется вакцинный штамм Т pestis ЕУ линии НИИЭГ.
В начале 1950-х годов производство сибиреязвенной вакцины на основе штамма В. anthracis СТИ-1 передано из Санитарно-технического института Министерства обороны в Министерство здравоохранения СССР. Начиная с 1962 г. сибиреязвенную вакцину готовили на основе штамма В. anthracis СТИ-1 в Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток (НИИВС, Тбилиси).
Однако в 1992 г. при освоении производства вакцины на базе 48 цНИИ Мо РФ выявлено, что культура штамма В. anthracis СТИ-1, полученная из НИИВС, в процессе длительного хранения и многократных пересевов на питательные среды изменила свои культурально-морфологические и иммунобиологические свойства. Для восстановления иммунно-генных свойств штамма проводились работы путем пассажа микробной культуры через организм восприимчивого животного (морские свинки) [3, 9].
В производстве живой туляремийной вакцины в 1930-х годах использовался штамм Е tularensis «Москва». Впоследствии данный штамм был уте-
рян. В 1940-х годах Н.А.Гайский получил штамм F. tularensis 15, обладающий высокой иммуногенно-стью [2]. Однако использование его на протяжении ряда лет без должного изучения свойств привело к практически полной утрате его иммуногенности. Для восстановления иммуногенных свойств потребовалось проводить пассирование штамма через организм животных. В дальнейшем данный штамм использовался в производстве как «штамм F. tularensis 15-восстановленный». На протяжении долгих лет применения штамм F. tularensis 15 несколько раз подвергался восстановлению иммуногенных свойств (1950, 1960, 2003 гг.) и получил название F. tularensis 15 НИИЭГ [7, 8]. Производство вакцины на основе штамма F. tularensis 15 НИИЭГ было разрешено приказом МЗ РСФСР от 25 мая 1963 г. на двух площадках по производству бактерийных препаратов - в Омске и Одессе, с 1992 г. - в Омске.
производство живой бруцеллезной вакцины на основе штамма B. abortus 19 BA было освоено в Санитарно-техническом институте Министерства обороны СССР в 1940-х годах, а затем передано Министерству здравоохранения СССР. Производство живой бруцеллезной вакцины налажено в 1963 г. на базе Омского предприятия по производству бак-препаратов (Приказ Минздрава РСФСР № 148 от 1963 г.).
В соответствии с разделом «Производственные штаммы микроорганизмов» Промышленных регламентов изготовление и изучение свойств вакцинных штаммов необходимо было проводить в учреждении-производителе вакцин и специализированной лаборатории ГИСК им. Л.А.Тарасевича. В период срока хранения (10 лет) вакцинные штаммы перед началом каждого производственного цикла изготовления вакцин изучали на двух базах. По результатам проведенных исследований составлялись Протоколы, подтверждающие возможность использования данных штаммов в производстве живых вакцин против ООИ.
В Промышленных регламентах и Фармакопейных статьях предприятия на вакцины против ООИ был прописан порядок получения вакцинных штаммов из Государственной коллекции патогенных микроорганизмов III-IV групп патогенности ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича (ныне ФГБУ«НЦЭСМП» Минздрава России), где было указано, что производители вакцин перед началом производственного цикла должны получать вакцинные штаммы по запросу в установленном порядке.
В сложившихся условиях установленная ранее система обращения и порядка учета движения производственных живых вакцинных штаммов против особо опасных инфекций перестала работать, что привело к нарушению межведомственного взаимодействия по передаче, изучению, поддержанию и хранению очередных изготовленных серий (таблица).
Вместе с тем необходимо отметить, что по истечении срока годности живых вакцинных штаммов
БИОТЕХНОЛОГИЯ, ИММУНОЛОГИЯ
состояние вакцинных штаммов против оои на I кв. 2016 г. в Государственной коллекции патогенных микрорганизмов ГГГ—ГУ групп патогенности ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Наименование штамма (3 группа патогенности) Год изготовления Год изготовления новой серии Количество ампул в Госколлекции микроорганизмов «нцэсмп» количество ампул у производителя вакцины Используемый штамм при изготовлении вакцины Год последнего изучения штамма в «нцэсмп»
Yersinia pestis EV НИИЭГ 2008 2018 9 0 «НЦЭСМП» 2011
Bacillus anthracis СТИ-1 2004 2014 0 Приготовленная серия «48 ЦНИИ МО РФ» 2011
Francisella tularensis 15 НИИЭГ 2003 25 0 2010
2012 Брак по контаминации посторонней микрофлорой (НЦЭСМП) Уничтожен 0
2013 78 Сведения отсутствуют НПО «Микроген» (филиал в Омске) 2013
Brucella abortus 19 BA 2007 2017 51 0 «НЦЭСМП» 2010
вновь изготовленные серии остаются на производственной площадке и изучаются только производителями, что является неконтролируемым процессом, который может привести к потере основных свойств вакцинных штаммов и изготовлению вакцин, не соответствующих своему назначению.
В связи с окончанием срока годности и запасов вакцинного штамма, изготовленного в 2003 г., в филиале НПО «Микроген» (Омск) в 2012 г. была изготовлена очередная серия штамма Е tularensis 15 НИИЭГ, которая, по данным производителей, соответствовала требованиям промышленного регламента на вакцину туляремийную живую. Однако при оценке качества в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России данная серия была забракована по показателю «Отсутствие посторонней микрофлоры и грибов».
Новая серия штамма, изготовленная в 2013 г., по данным производителей и ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по всем регламентированным показателям соответствовала установленным требованиям и была признана пригодной для производства живой туляремийной вакцины.
В современных условиях возникают трудности при решении вопроса о сохранности изготовленного штамма, о его поддержании и изучении, так как производители считают вакцинные штаммы «авторскими» и не желают передавать их в государственную коллекцию микроорганизмов Ш-1У групп патогенности ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, где данные штаммы депонированы.
В то же время практика показывает, что для своевременного предупреждения изменения основных свойств вакцинных штаммов, использующихся в производстве вакцин против ООи, изучение их иммунобиологических свойств необходимо проводить не только на базе учреждения-производителя, но и на базе профильного учреждения, т.е. должно быть независимым [1, 10, 11, 12].
Несмотря на большие достижения в совершенствовании профилактики инфекционных болезней и конструировании новых вакцинных штаммов против ООи, в том числе рекомбинантных, ни один из предложенных штаммов не прошел в установленном
порядке доклинические испытания, не говоря уже о проведении клинических испытаний для их признания в качестве кандидатов в вакцинные штаммы. Восстановление же иммуногенности производственных штаммов против ООи или разработка новых вакцинных штаммов потребует много средств и участия квалифицированного персонала.
Следует обратить внимание на то, что в сложившихся условиях из-за отсутствия нормативно-правовой базы нарушен порядок обращения вакцинных штаммов между учреждениями различных ведомств. Вместе с тем сохранность свойств вакцинных штаммов, использующихся при изготовлении вакцин против ООи, в надлежащем состоянии обеспечивает санитарно-эпидемиологическое благополучие населения РФ как в обычных условиях, так и при террористических актах с применением биологического оружия, или при возникновении других чрезвычайных ситуаций.
Вопросы, требующие решения:
- отсутствует документ, в котором прописан алгоритм хранения и движения чумного, сибиреязвенного, туляремийного, бруцеллезного вакцинных штаммов после их изготовления и изучения на протяжении срока годности (10 лет) для производителей вакцин и контролирующих учреждений различных ведомств;
- рассматривается возможность закрытия производства туляремийной и бруцеллезной вакцин в НПО «Микроген» (филиал в Омске) и введение новой производственной площадки на базе НПО «Вирион» (филиал в Томске), в котором отсутствуют специалисты, имеющие опыт работы с туляремийным и бруцеллезным микробами;
- вакцинный штамм Е tularensis 15 НИИЭГ, изготовленный в 2013 г., изучается и хранится только в НПО «Микроген» (филиал в Омске) и используется для изготовления туляремийной вакцины уже на двух базах;
- вакцинный штамм В. anthracis СТИ-1, изготовленный в 2014 г. и использующийся для изготовления сибиреязвенной вакцины в настоящее время, изучен и хранится только в 48 ЦНИИ Минобороны;
- в 2016 г. заканчивается запас штамма Y. pestis EV НИИЭГ и планируется изготовление новой серии. Какова будет его дальнейшая судьба на сегодняшний день не известно.
- в связи с отсутствием лицензии на осуществление деятельности, связанной с использованием возбудителей инфекционных болезней I—II групп па-тогенности, с 2011 г. в ФГБУ «НЦЭСМП» не проводится оценка качества вакцин и вакцинных штаммов против ООИ по показателю «Иммуногенность».
- несовершенство нормативно-правовой базы по обеспечению сохранности вакцинных штаммов и недопустимости производства одного наименования препарата на основе различных линий вакцинных штаммов может привести к снижению основных им-муногенных свойств штаммов, а в худшем случае -их утрате.
Для улучшения обращения живых вакцинных штаммов в нормативно-правовом поле необходимо:
- разработать нормативно-правовую базу по обращению и контролю вакцинных штаммов для учреждений различных ведомств;
- установить порядок передачи и хранения вакцинных штаммов, который следует закрепить в соответствующих руководящих документах;
- прописать алгоритм использования вакцинных штаммов при изготовлении вакцин против ООИ, выпускающихся разными производителями и учреждением, осуществляющим их хранение и поддержание.
- утвердить на федеральном уровне разработанные методические рекомендации «Порядок изготовления, изучения, хранения и поддержания вакцинного штамма Francisella tularensis 15 НИИЭГ», (ФГБУ «НЦЭСП» Минздрава России, ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб», ФБУН «ГНЦ ПМБ»).
конфликт интересов. Авторы подтверждают отсутствие конфликта финансовых/нефинансовых интересов, связанных с написанием статьи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бывалов A.A., Кутырев В.В. Опыт использования антигенов Yersinia pestis для разработки чумной химической вакцины. Пробл. особо опасных инф. 2010; 4(106): 47-50.
2. Олсуфьев Н.Г., Емельянова О.С., Угловой Г.П., Салтыков P.A., Сиротюк Л.В., Сильченко В.С., Капцын М.С., Левачева З.А., Кочуркова СА., Бобылкова Т.В., Баранчиков В.Д., Веденеева Е.В., Егорова Л.С., Иванов В.С., Баранова Н.К., Денисова В.Д., Шельмовер Р.С., Хомутова Н.В., Куцерыб Г.Г., Панышева М.Д., Пелехова К.И., Красицкая З.И., Назарова М.Г., Красникова Е.И., Штучная A.A., Владимирова A.R, Коржева В.С. Сравнительные испытания на людях вариантов вакцинного туляремийного штамма 15 Гайского. Журн. микробиол, эпидемиол. и иммуноби-ол. 1971; 5:55-7.
3. Онищенко Г.Г., Кожухов В.В., Васильев Н.Т., Бондарев В.П., Борисевич И.В., Дармов И.В., Горин О.В., Воробьев A.A., Пятков ВА., Шевцов A.H., Сероглазов В.В., Крючков AB., Луб М.Ю. Сибирская язва: актуальные проблемы разработки и внедрения медицинских средств защиты: руководство для врачей. М.: Медицина; 2010.
4. Основные требования к вакцинным штаммам сибиреязвенного микроба для иммунизации людей:
Минздрав России; 2002. С. 47.
5. Основные требования к вакцинным штаммам туляремийного микроба: МУ 3.31.2161-07. М.: Минздрав России; 2007. С. 51.
6. Основные требования к вакцинным штаммам чумного
микроба: МУ 3.3.1.1113-02. М.: Минздрав России; 2002. С. 65.
7. Саяпина Л.В., Соловьев ЕА., Горяев A.A., Бондарев В.П. Изучение иммунобиологических свойств вакцинного штамма Francisella tularensis 15 НИИЭГ в условиях длительного хранения. Пробл. особо опасных инф. 2015; 2:87-91.
8. Соловьев ЕА., Саяпина Л.В., Давыдов Д.С., Осина НА., Бондарев В.П. Изучение фенотипических и генетических свойств вакцинного штамма Francisella tularensis 15 НИИЭГ с длительными сроками хранения. Пробл. особо опасных инф. 2015; 4:83-7.
9. Супотницкий М.В., Борисевич И.В., Климов В.И., Шевцов A.H, Луб М.Ю., Туманов A.Q Роль российских и советских ученых в разработке сибиреязвенных вакцин. Биопрепараты. 2015; 2(54): 46-52.
10. Mann B.J., Ark N.M. Rationally designed tularemia vaccines. Expert Rev Vaccines. 2009; 8(7):877-85. DOI: 10.1586/ erv.09.51.
11. Hall J.D., Woolard M.D., Gunn B.M., Craven R.R., TaftBenz S., Frelinger J.A., Kawula T.H. Infected-host-cell repertoire and cellular response in the lung following inhalation of Francisella tularensis Schu S4, LVS, or U112. Infect. Immun. 2008; 76:5843-52. DOI: 10.1128/IAI.01176-08.
12. Thomas R.M., Titball R.W., Oyston P.C., Griffin K., Waters E., Hitchen P.G., Michell S.L., Grice I.D., Wilson J.C., Prior J.L. The immunologically distinct O antigens from Francisella tularensis subspecies tularensis and Francisella novicida are both virulence determinants and protective antigens. Infect. Immun. 2007;75:371-8. DOI: 10.1128/IAI.01241-06.
References
1. Byvalov A.A., Kutyrev V.V. [The experience of application of Yersinia pestis antigens for plague chemical vaccine development]. Probl. Osobo Opasn. Infek. 2010; 4:47-50.
2. Olsuf'ev N.G., Emel'yanova O.S., Uglovoy G.P., Saltykov R.A., Sirotyuk L.V., Sil'chenko V.S., Kaptsyn M.S., Levacheva Z.A., Kochurkova S.A., Bobylkova T.V., Baranchikov V.D., Vedeneeva E.V., Egorova L.S., Ivanov V.S., Baranova N.K., Denisova V.D., Shel'mover R.S., Khomutova N.V., Kutseryb G.G., Panysheva M.D., Pelekhova K.I., Krasitskaya Z.I., Nazarova M.G., Krasnikova E.I., Shtuchnaya A.A., Vladimirova A.I., Korzheva V.S. [Comparative tests of the vaccine tularemia strain 15 NIIEG in humans]. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 1971; 5:55-7.
3. Onishchenko G.G., Kozhukhov V.V., Vasil'ev N.T., Bondarev V.P., Borisevich I.V., Darmov I.V., Gorin O.V., Vorob'ev A.A., Pyatkov V.A., Shevtsov A.N., Seroglazov V.V., Kryuchkov A.V., Lub M.Yu. [Anthrax: Topical Issues of Development and Introduction of Medical Protectors: Guidelines for Medical Officers]. M.: Meditsina; 2010.
4. [Essential requirements to vaccine strains of anthrax agent for immunization of humans]. MR 3.3.1.1112-02. M.: RF Ministry of Health; 2002. P. 47.
5. [Essential requirements to vaccine strains of tularemia microbe]. MR 3.3.1.2161-07. M.: RF Ministry of Health; 2007. P. 51.
6. [Essential requirements to vaccine strains of plague microbe]. MR 3.3.1.1113-02. M.: RF Ministry of Health; 2002. P. 65.
7. Sayapina L.V., Solov'ev E.A., Goryaev A.A., Bondarev V.P. [Studies of immunobiological properties in Francisella tularensis vaccine strain 15 NIIEG under extended storage conditions]. Probl. Osobo Opasn. Infek. 2015; 2:87-91.
8. Solov'ev E.A., Sayapina L.V., Osina N.A., Davydov D.S., Bondarev V.P. [Characteristics of phenotypic and genetic properties of Francisella tularensis 15 NIIEG vaccine strain with an extended storage period]. Probl. Osobo Opasn. Infek. 2015; 4:91-5.
9. Supotnitsky M.V., Borisevich I.V., Klimov V.I., Shevtsov A.N., Lub M.Yu., Tumanov A.S. [The role of the Russian and Soviet researches in the development of anthrax vaccines]. Biopreparaty. 2015; 2(54):46-52.
10. Mann B.J., Ark N.M. Rationally designed tularemia vaccines. Expert Rev Vaccines. 2009; 8(7):877-85. DOI: 10.1586/erv.09.51.
11. Hall J.D., Woolard M.D., Gunn B.M., Craven R.R., Taft-Benz S., Frelinger J.A., Kawula T.H. Infected-host-cell repertoire and cellular response in the lung following inhalation of Francisella tularensis Schu S4, LVS, or U112. Infect. Immun. 2008; 76:5843-52. DOI: 10.1128/IAI.01176-08.
12. Thomas R.M., Titball R.W., Oyston P.C., Griffin K., Waters E., Hitchen P.G., Michell S.L., Grice I.D., Wilson J.C., Prior J.L. The immuno-logically distinct O antigens from Francisella tularensis subspecies tularensis and Francisella novicida are both virulence determinants and protective antigens. Infect. Immun. 2007;75:371-8. DOI: 10.1128/IAI.01241-06.
Authors:
Sayapina L.V., Bondarev V.P., Olefir Yu.V. Scientific Center on Expertise of Medical Application Products. 8, Petrovsky Bulvar, Moscow, 127051, Russian Federation. E-mail: Sayapina@expmed.ru.
об авторах:
Саяпина Л.В., Бондарев В.П., Олефир Ю.В. Научный центр экспертизы средств медицинского применения. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8. E-mail: Sayapina@expmed.ru.
Поступила 08.04.16.
