CC BY
5Список сокращений
ИМ - инфаркт миокарда СН - сердечная недостаточность
ЛЖ - левый желудочек ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ПЖ - правый желудочек
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Плетнев Д.Д. Болезни сердца. М., 1936-2022 [Pletnev DD. Bolezni serdtsa. Moscow, 1936-2022 (in Russian)].
2. Плетнев Д.Д. К вопросу о прижизненной дифференциальной диагностики тромбоза правой и левой венечных артерий сердца. Русская клиника. 1925 [Pletnev DD. K voprosu o prizhiznennoi differentsial'noi diagnostiki tromboza pravoi i levoi venechnykh arterii serdtsa. Russkaia klinika. 1925 (in Russian)].
3. Коган Б.Б. Бронхиальная астма. М. 1959 [Kogan BB. Bronkhial'naia astma, Moscow. 1959 (in Russian)].
4. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М., 1973 [Mukharliamov NM. Legochnoie serdtse. Moscow, 1973 (in Russian)].
5. Starr I, Jeffers WA, Meade RH Jr. The absence of conspicuous increments of venous pressure after severe damage to the right ventricle of the dog, with a discussion of the relation between clinical congestive failure and heart disease. Am Heart J. 1943;26:291-301.
6. Obakata M, Reddy YNV, Melenovsky V, et al. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2019;40:68-697. D01:10.1093/eurheartj/ehy809
7. Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2021;385:2361-76. D0I:10.1056/NEJMra2000348
8. Corica B, Marra AM, Basili S. Prevalence of right ventricular dysfunction and impact on all-cause death in hospitalized patients with COVID-19. Sci Rep. 2021;11:17774. D0I:10.1038/s41598-021-96955-8
9. Vonk Noordegraaf A, Westerhof BE, Westerhof N. The relationship between the right ventricle and its load in pulmonary hypertension. J Am Col Cardiol. 2017;69:236-43. D0I:10.1016/j.jacc.2016.10.047
10. Rain S, Andersen S, Najafi F. Right ventricular myocardial stiffness in experimental pulmonary arterial hypertension: relative contribution of fibrosis and myofibril stiffness. Circ Heart Fail. 2016;9:e002636. D0I:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002636
11. Widya RL, van der Meer RW, Smith JWA. Right ventricular involvement in diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care. 2013;36:457-62. D0I:10.2337/dc12-0474
12. Linssen PBC, Veugen MGJ, Henry RMA. Association of diabetes with right ventricular and atrial structure and function. Cardiovascul Diabetol. 2020;19:88. D0I:10.1186/s12933-020-01055-y
13. Aslam MI, Hahn VS, Jani V, et al. Reduced right ventricular sarcomere contractility in heart failure with preserved ejection fraction and severe obesity. Circulation. 2021;143:965-7. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.120.052414
14. Hahn RT. Tricuspid regurgitation. N Engl J Med. 2023;388:1876-91. D0I:10.1056/NEJMra2216709
15. Harada T, 0bokata M, 0mote K. Functional tricuspid regurgitation and right atrial remodeling in heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiol. 2022;162:129-35. D0I:10.1016/j.amjcard.2021.09.021
16. Ikoma T, 0bokata M, 0kada K. Impact of right atrial remodeling in heart right failure with preserved ejection fraction. J Card Fail. 2021;83:897-902. D0I:10.1016/j.cardfail.2020.12.016
17. 0ffen S, Playford D, Strange G, et al. Adverse prognostic impact of even mild or moderate tricuspid regurgitation. Am Soc Echocard. 2022;35:810-7. D0I:10.1016/j.echo.2022.04.003
18. Tung M, Nah G, Marcus G, Delling FN. Valvular diseases burden in modern era of percutaneous and surgical interventions. Open Heart. 2022;9:e002039. D0I:10.1136/openhrt-2022-002039
19. Mhanna M, Beran A, Al-Abdouh A. AngioVac for vegetation debulking I right sided infective endocarditis. Curr Probl Cardiol. 2022;47:101353. D0I:10.1016/j.cpcardiol.2022.101353
20. Nguyen A, Schaff HV, Abel MD. Improving outcome of valve replacement for carcinoid heart diseases. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019;158:99-107. D0I:10.1016/j.jtcvs.2018.09.025
21. Bateson B, Ham PB, Patel V, Shah R. Delayed presentation of traumatic tricuspid valve injury during index hospitalization. Am Surg. 2018;84:e67-9.
22. Muraru D, Addetia K, Guta AC. Right atrium volume is a major determinant of tricuspid annulus area in functional tricuspid regurgitation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22:660-9. D0I:10.1093/ehjci/jeaa286
23. Spinner EM, Lerakis S, Higginson J. Correlates of tricuspid regurgitation as determined by 3D echocardiography: pulmonary arterial pressure, ventricle geometry, annular dilatation, and papillary muscle displacement. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5:43-50. D0I:10.1161/CIRCIMAGING.111.965707
24. Itelman E, Vatury 0, Kuperstein R. The association of severe tricuspid regurgitation with poor survival is modified by right ventricular pressure and function. AM Soc Echocardiogr. 2022;35:1028-36. D0I:10.1016/j.echo.2022.06.012
25. Hahn RT, Zamorano JL. The need for a new tricuspid regurgitation grading scheme. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18:1342-4. D0I:10.1093/ehjci/jex139
26. Friedman LS. Congestive hepatopathy. UpToDate. 2023.
27. Kiernan MS, Udelson JE, Sarnak M. Cardiorenal syndrome: definition, prevalence, diagnosis and pathophysiology. UpToDate. 2023.
28. Coresh J, Astor BC, Greene T. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population. Am J Kidney Dis. 2003;41:1. D0I:10.1053/ajkd.2003.50007
29. Bock JS, Gotlieb SS. Cardiorenal syndrome: new perspective. Circulation. 2010;121:2592. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.109.886473
30. Ronco C, Haapio M, House AA. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52:15275. D0I:10.1016/j.jacc.2008.07.051
31. Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB. Renal impairment and outcomes in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1987. D0I:10.1016/j.jacc.2005.11.084
32. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Elevated blood nitrogen level as a predictor of mortality in patients admitted for decompensated heart failure. Am J Med. 2004;116:466. D0I:10.1016/j.amjmed.2003.11.014
33. Kataoka H. The "chloride theory". Med Hypotheses. 2007;1004:170. D0I:10.1016/j.mehy.2017.06.005
34. Luke RG, Galla JH. It is chloride depletion alkalosis, not contraction alkalosis. J AM Soc Nephrol. 2012;23:204-7. D0I:10.1681/ASN.2011070720
35. Dupont M, Mullens W, Finucan M. Determinants of dynamic changes in serum creatinine in acute decompensated heart failure: the importance of blood pressure reduction during treatment. Eur J Heart Fail. 2013;15:433-40. D0I:10.1093/eurjhf/hfs209
Статья поступила в редакцию / The article received: 04.07.2023
ePS-ss
omnidoctor.ru
|(CC)]BY-NC-SA 4.0| ОБЗОР
Сосудистые осложнения сахарного диабета в мире и в России: путь длиною в 100 лет
М.В. Шестаковаи, А.С. Северина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
С открытием и внедрением инсулина резко поменялась «палитра» жизнеугрожающих состояний для больных сахарным диабетом: от диабетических ком доинсулиновой эры до тяжелых сосудистых осложнений в современный период. Ключевыми факторами риска развития диабетических ангиопатий при сахарном диабете являются неудовлетворительный гликемический контроль в совокупности с длительным течением заболевания. За последние 30 лет наметились тенденции к снижению частоты развития поздних сосудистых осложнений диабета как в мире, так и в России. В частности, удалось снизить частоту сердечно-сосудистых событий (инфарктов миокарда, инсультов, ампутаций), добиться стабилизации таких осложнений, как диабетическая ретинопатия, нейропатия. Однако по-прежнему нарастает частота хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности. Медаль Джослина, вручаемая пациентам за 50, 75 и даже 80 лет жизни с диабетом, является отражением успехов в борьбе с этим заболеванием.
Ключевые слова: сахарный диабет, сосудистые осложнения/ангиопатии, ожидаемая продолжительность жизни, федеральная целевая программа, медаль Джослина
Для цитирования: Шестакова М.В., Северина А.С. Сосудистые осложнения сахарного диабета в мире и в России: путь длиною в 100 лет. Терапевтический архив. 2023;95(12):1039-1043. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202498 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
_REVIEW
Vascular complications of diabetes mellitus worldwide and in Russia: The path of 100 years. A review
Marina V. ShestakovaH, Anastasia S. Severina Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia Abstract
With the discovery and introduction of insulin, the "palette" of life-threatening conditions for patients with diabetes mellitus has changed dramatically: from diabetic coma of the "pre-insulin era" to severe vascular complications in the modern period. The key risk factors for diabetic angiopathies in diabetes mellitus are poor glycemic control in combination with a long course of the disease. Over the past 30 years, there has been a downward trend in the incidence of late vascular complications of diabetes both worldwide and in Russia. In particular, the frequency of cardiovascular events (myocardial infarctions, strokes, amputations) decreased, and the incidence of several other complications, such as diabetic retinopathy and neuropathy, stabilized. However, the incidence of chronic kidney disease and chronic heart failure is still increasing. The Joslin Medal, awarded to patients over 50, 75 and even 80 years of life with diabetes, reflects success in the fight against this disease.
Keywords: diabetes mellitus, vascular complications/angiopathies, life expectancy, federal targeted program, Joslin Medal
For citation: Shestakova MV, Severina AS. Vascular complications of diabetes mellitus worldwide and in Russia: The path of 100 years. A review.
Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(12):1039-1043. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202498
В 2021 г. весь мир торжественно отметил 100-летие открытия инсулина канадскими учеными, нобелевскими лауреатами Ф. Бантингом и Ч. Бестом, и первый опыт его успешного применения у 14-летнего мальчика - Леонарда Томпсона, умиравшего от истощения, мочеизнурения и кетоацитоза, вызванных сахарным диабетом (СД). До этого времени не существовало средств лечения и продления жизни таких пациентов. По данным архивов клиники Джорджа Бейкера в Бостоне (Массачусетс, США), ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) детей, заболевших диабетом в 10-летнем возрасте, до инсулиновой эры составляла не более 2,6 года, а у взрослых, заболевших в 30-летнем возрасте, не превышала 6,3 года (табл. 1) [1].
В первые годы после внедрения инсулинотерапии (с 1922 по 1928 г.) ОПЖ у детей и молодых взрослых уве-
личилась в 7-10 раз и составила 14-17 лет (см. табл. 1). У пациентов в возрасте старше 50 лет внедрение инсулина не столь значимо повлияло на ОПЖ, поскольку в эту категорию попадали больные сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), которые в дебюте и первые годы течения заболевания не нуждаются в инсулинотерапии.
Важно отметить, что российские ученые мгновенно отреагировали на открытие инсулина канадскими врачами, и уже в 1928 г. в России появились первые препараты инсулина отечественного производства. Об этом писал в книге «Сахарная болезнь, ее диагноз и лечение» профессор Максим Петрович Кончаловский (председатель Московского общества терапевтов, вместе с профессором Г.Ф. Лангом -основатель журнала «Терапевтический архив»): «Недавно мы, благодаря любезности профессора В.Д. Шервинского
Информация об авторах / Information about the authors
нШестакова Марина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. Института диабета, зам. дир. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». E-mail: Shestakova.Marina@endocrincentr.ru; ORCID: 0000-0002-5057-127X
Северина Анастасия Сергеевна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. ORCID: 0000-0002-0296-4933
HMarina V. Shestakova. E-mail: Shestakova.Marina@endocrincentr.ru; ORCID: 0000-0002-5057-127X
Anastasia S. Severina. ORCID: 0000-0002-0296-4933
Таблица 1. ОПЖ (в годах) пациентов с диабетом, посещавших клинику Джорджа Бейкера в Бостоне (Массачусетс, США) с 1897 по 1922 г., и прогноз ОПЖ до 1945 г. (адаптировано из: [1])
Table 1. Life expectancy (years) of diabetic patients followed up in George Baker Clinic in Boston (Massachusetts, USA) from 1897 to 1922, and predicted life expectancy up to 1945 (adapted from: [1])
Дебют диабета, ^жнсу^нов^ эра_ЭРа инсУлина_
возраст 1897-1913 1914-1922 1922-1925 1926-1928 1929-1938 1939-1945
10 лет 1,3 2,6 14,3 31,7 39,8 45,0
30 лет 4,1 6,3 16,8 22,7 27,6 30,5
50 лет 8,0 9,5 12,3 13,2 14,4 15,9
получили для испытания первую порцию русского инсулина, приготовленного в институте экспериментальной эндокринологии НКЗ* в Москве. Первые наши наблюдения дают право сказать, что этот инсулин во всех отношениях не уступает лучшим препаратам» [2].
В последующие 20 лет от начала инсулинотерапии ученые, по сути, не видели очевидных барьеров на пути увеличения ОПЖ и прогнозировали пациентам долгую жизнь, сопоставимую с таковой без СД [1]. Ведущий американский диабетолог тех лет Эллиот Джослин так говорил в программной речи в 1940 г.: «Дети, начинающие инсулин сегодня, могут обоснованно претендовать на почти нормальную жизнь, на почти нормальную продолжительность этой жизни и свободу от проблем, связанных с диабетом» [3]. Однако, как показало время, это был слишком оптимистичный прогноз! Ретроспективный анализ наблюдений за больными СД на инсулинотерапии свидетельствовал о том, что те пациенты, кому диагноз поставлен в возрасте до 30 лет, умерли в среднем в возрасте 44 лет [4]. Почему Эллиот Джослин ошибся в своих прогнозах? Потому что он судил о будущем по прошлому... Он экстраполировал первые 20 лет жизни больных СД на инсулинотерапии, когда смертность была относительно низкой, на последующие 20 лет, не догадываясь о том, что в эти годы появятся новые проблемы, связанные с сосудистыми осложнениями диабета, и вследствие этого продолжительность жизни пойдет на спад.
Первые описания сосудистых осложнений диабета
После триумфального внедрения инсулина и первых лет эйфории в жизни больных СД начались новые проблемы, а именно развитие поздних инвалидизирующих и жизнеугрожающих сосудистых осложнений СД: диабетической нефропатии (ДНП) и уремии, тяжелых форм нейропатии с развитием синдрома диабетической стопы (ДС), трофических язв, гангрены и сепсиса, полной потери зрения вследствие диабетической ретинопатии (ДРП), быстрого прогрессирования атеросклеротических осложнений со стороны магистральных сосудов.
Несмотря на то, что первые описания сосудистых осложнений СД появились до инсулиновой эры, их причинно-следственная связь с СД долгое время оспаривалась. Так, пролиферативные изменения сосудов сетчатки и кровоизлияния в стекловидное тело при СД впервые описаны В. Манцем (Wilhelm Manz) в 1876 г., но только в 1943 г. в работе А.Дж. Баллантайна (Arthur James
Ballantyne) представлены доказательства того, что эти изменения сосудов сетчатки патогенетически связаны с гипергликемией при СД. Однако именно в 1944 г. этому осложнению впервые присвоен термин «диабетическая ретинопатия» [5].
ДНП как специфическое поражение сосудов почечных клубочков и как причина терминальной стадии почечной недостаточности впервые получила признание только в 1936 г. после описания морфологической картины узелкового гломерулосклероза у пациентов с СД 2, умерших от уремии, двумя американскими патологоанатомами П. Киммельстилом (Paul Kimmelstiel) и К. Уилсоном (Clifford Wilson), по имени которых это осложнение получило название синдрома Киммельстила-Уилсона [6].
Только гангрена нижних конечностей (НК) признавалась как осложнение, непосредственно связанное с СД, со времен Авиценны, который в трактате «Канон медицины» (1025 г.) указывал на существование двух тяжелых последствий диабета - гангрены и сексуальной дисфункции [7]. Однако первое клиническое отделение по лечению синдрома ДС было открыто только в 1928 г. в Бостоне американским диабетологом Эллиотом Джослином в связи с резким увеличением частоты развития этого осложнения у больных СД.
Ключевые факторы риска
развития сосудистых осложнений диабета
По мере увеличения продолжительности жизни с СД стал очевиден тот факт, что частота и риски развития диабетических сосудистых осложнений, прежде всего - микрососудистых (ДРП, ДНП) - зависят от двух важнейших факторов: качества контроля гипергликемии и длительности течения СД [8-10].
Первыми масштабными рандомизированными проспективными наблюдениями, убедительно доказавшими причинно-следственную связь между развитием сосудистых диабетических осложнений и хронической гипергликемией (определяемой по уровню гликированного гемоглобина - HbA1c), были исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) при СД 1 [8] и исследование UKPDS (the UK Prospective Diabetes Study) - при СД 2 [9]. Оба исследования продемонстрировали многократное возрастание рисков развития ДРП и ДНП при увеличении уровня HbA1c более 7%. Аналогично увеличение длительности течения СД до 15 лет и более при отсутствии компенсации диабета повышает риски развития пролифера-тивной ДРП в 4 раза, ДНП - в 3-4 раза [10].
*В 1922 г. - Институт органопрепаратов и органотерапии, который в 1925 г. реорганизован в Государственный институт экспериментальной эндокринологии Наркомздрава РСФСР. - Примеч. ред.
X слы 150 Инфаркт миокарда
â 125 Инсульт ^^
п Я 100 с С gg 75 Ампутации
0 н 1ь 50 а л £ & 25 и Уремия —-
т ы б4 Смерть от диабетической комы
Соб 20
1990 1995 2000 2005 2010
Годы
» Халиско (Мехико) ♦ Малайзия ♦ Босния и Герцеговина
Тайвань * Республика Корея * Великобритания (Шотландия)
» Сингапур * Филиппины -е- Россия
» США ♦ Австралия
Рис. 1. Динамика сосудистых осложнений у больных СД в США, стандартизированных по возрасту, в период 1990-2010 гг. (адаптировано из: J. Harding и соавт. [14]). Fig. 1. Trends of vascular complications in patients with diabetes in the United States, standardized by age, for 1990-2010 (adapted from: J. Harding et al. [14]).
Годы
* Швеция, женщины ■*■ Дания (Фюн)** * Великобритания (Англия)
Финляндия* ♦ Нидерланды* * Австралия (ЗападнаяАвстралия)
США ♦ Великобритания (Шотландия)* » Испания (Андалузия)*
» Швеция, мужчины Италия "■" Республика Ирландия
Германия**
*нескоррекгированнвш показатель; **показатель на 100 тыс. человеко-лет
Рис. 2. Мировые тенденции в динамике частоты ампутации НК в период 1988-2011 гг. (адаптировано из: J. Harding и соавт. [14]).
Fig. 2. Global trends in the frequency of lower limb amputations for 1988-2011 (adapted from: J. Harding et al. [14]).
Получив такие данные, ученые убедились в том, что прогноз ожидаемой продолжительности жизни пациентов с СД (преимущественно больных СД 1) зависит не только от самого факта доступности препаратов инсулина, но и от правильного его использования с целью длительного удержания удовлетворительного контроля углеводного обмена. Ранее упомянутый американский профессор Эллиот Джослин еще в 1923 г. так говорил об искусстве применения инсулина: «Инсулин - это лекарство в первую очередь для мудрецов, а не глупцов, будь то пациенты или врачи. Всем известно, что для долгой жизни с диабетом нужен ум, но для успешного использования инсулина требуется еще больше ума» [11]. Им же (профессором Э. Джослином) сформулированы первые принципы обучения пациентов жизни с СД в целом и использования инсулина в частности, иными словами, были заложены основы «терапевтического обучения» больных СД. В наши дни такие «школы диабета» распространены повсеместно, и сейчас обучение пациентов с СД в них является обязательным наряду с применяемыми методами терапии данного заболевания.
Рис. 3. Мировые тенденции в динамике частоты терминальной стадии ХПБ в период 2002-2015 гг. (адаптировано из: J. Harding и соавт. [14]).
Fig. 3. Global trends in the frequency of lower of the terminal stage of CBP for 2002-2015 (adapted from: J. Harding et al. [14]).
Современные тренды развития сосудистых осложнений в мире
Начиная с конца 80-х годов прошлого столетия ОПЖ пациентов с СД 1 стала увеличиваться. В эпидемиологическом исследовании осложнений СД, проведенном в Питтсбурге (США) (Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study), сравнивались 2 когорты пациентов с СД 1, который развился в возрасте до 17 лет: 1-я когорта - с дебютом СД 1 в период с 1950 по 1964 г., 2-я когорта - с дебютом СД 1 в период с 1965 по 1980 г. В итоге авторами констатировано, что ОПЖ у лиц 2-й когорты была на 15 лет больше, чем у пациентов 1-й когорты: 68,8 года против 53,4 года соответственно [12]. Это различие сохранялось независимо от пола или пубертатного статуса на момент постановки диагноза.
Причинами увеличения ОПЖ в 1970-80-х годах по сравнению с 1950-60-ми годами бесспорно являются достижения в лечении СД 1: внедрение «школ диабета», обучение самоконтролю гликемии и правилам использования инсулина, улучшение качества самих препаратов инсулина, снижение частоты острых осложнений СД (диабетического кетоаци-доза и комы). Вместе с тем частота поздних микро- и ма-крососудистых осложнений СД в эти годы только набирала силу и стала изменяться в лучшую сторону гораздо позже: начиная с конца 1990 - начала 2000-х годов (рис. 1) [13].
В настоящее время в развитых странах мира сохраняются позитивные тренды снижения частоты сосудистых осложнений СД [14]. Снижается частота инфарктов миокарда, ишемических инсультов, но наибоее убедительно в динамике за 1988-2015 гг. прослеживается снижение частоты развития ампутаций по причине гангрены НК (рис. 2). Однако продолжает нарастать частота почечных осложнений СД, в частности терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) вследствие ДНП (рис. 3).
Современные тренды развития сосудистых осложнений в России
Колоссальный прорыв в качестве оказания диабетоло-гической помощи населению России осуществлен благодаря государственной поддержке этой отрасли медицины со сто-
38,98%
2,51%
СД 1
47,40%
21,53%
1,85% 1,48% 1,43% 0,12%
• Ампутация НК
Инфаркт миокарда
Ишемическая
• болезнь сердца (стенокардия)
Кома
» Синдром ДС
Хроническая » сердечная недостаточность
'чо/° Цереброваскулярные
9*Ж% заболевания (острое
"—цщ ' % нарушение мозгового кровообращения,
1'74% инсульт) 1,38% 1,26%
1,14% Диабетическая 0 78% " нейропатия
ХБП
Диабетическая ретинопатия
b
СД 2
17,28% ^^
4,60% 4,10%
2,96% 2,46%
2,21% 2,12%
0,15%
Рис. 4. Динамика частоты осложнений при СД 1 (а) и СД 2 (b) в Российской Федерации за 2010-2022 гг. у взрослых пациентов (старше 18 лет) (цит. по: И.И. Дедов и соавт., 2023 г. [17]).
Fig. 4. Trends in the incidence of complications in type 1 diabetes mellitus (a) and type 2 diabetes mellitus (b) in the Russian Federation for 2010-2022 in adult patients (over 18 years) (cited from: I.I. Dedov et al., 2023 [17]).
a
роны Правительства Российской Федерации в 1996 г., когда была утверждена федеральная целевая программа (ФЦП) «Сахарный диабет», ставшая с 2002 г. подпрограммой ФЦП «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера 2002-2006 и 2007-2012». За годы реализации ФЦП к 2012 г. достигнуты следующие результаты: снижение частоты развития ДНП на 16,1%, ДРП - на 11,4%, высоких и низких ампутаций - на 24 и 28% соответственно [15]. Реализация ФЦП к 2012 г. дала столь мощный толчок развитию диабето-логической службы в стране, что в 2015 г. по оценкам Всемирной организации здравоохранения Россия заняла 3-е место в десятке лидеров по борьбе с неинфекционными заболеваниями, и в частности с СД [16]. Эти позитивные тенденции в развитии эндокринологической службы страны под руководством главного внештатного эндокринолога РФ академика РАН И.И. Дедова удается удерживать по настоящее время. По данным Регистра больных СД, который непрерывно ведется с 1996 г., в Российской Федерации, как и в мире в целом, за последние 10 лет наблюдаются тенденции к снижению частоты развития инфаркта миокарда, ишемических инсультов, синдрома ДС (рис. 4). Частота развития ДРП и нейропатии в целом существенно не меняется. Однако, как и во всем мире, отмечается нарастание частоты развития ХБП (в 1,3 раза при СД 1 и в 3,7 раза - при СД 2) и хронической сердечной недостаточности (в 6,4 раза при СД 1 и в 6,8 раза - при СД 2); рис. 4 [17]. Особую тревогу вызывает сохранение высокой частоты ампутаций НК, среди которых доля высоких ампутаций (на уровне голени и бедра) составляет до 45% от общего числа хирургических отсечений НК [17].
В настоящее время Правительством РФ утвержден новый федеральный проект «Борьба с сахарным диабетом (2023-2030 гг.)», где основной фокус внимания сосредоточен на профилактическом направлении - предупреждении развития тяжелых инвалидизирующих осложнений СД. Для этого планируется дооснащение региональных эндокринологических центров современным оборудованием, открытие современных кабинетов ДС и ДРП, придание особого статуса терапевтическому обучению больных СД на регулярной основе в «школах диабета», подготовка квалифицированных кадров - врачей-эндокринологов,
переподготовка терапевтов с акцентом на проблемах СД, расширение диагностических возможностей в ходе диспансеризации населения, лекарственное обеспечение пациентов современными сахароснижающими препаратами с кардио- и нефропротективным действием и мн. др. Нас не покидает уверенность в том, что наша страна сохранит мировые лидерские позиции в борьбе с СД и его осложнениями и обеспечит долгую и качественную жизнь пациентам с СД.
Медаль Джослина как отражение этапов победы над диабетом
Профессор Эллиот Джослин был не только великим врачом и ученым, стоявшим у истоков первого применения инсулина, первых «школ» для больных диабетом, первых клиник «диабетической стопы», но и великим оптимистом, верившим в возможность здоровой и счастливой жизни своих пациентов! Именно поэтому медаль за долгую и мужественную жизнь пациентов с диабетом названа медалью Джослина.
Самые первые медали Джослина, именовавшиеся «Исследователи неведомых морей», вручены больным за 10 лет жизни с диабетом, затем последовала медаль за 25 лет жизни с СД, названная «Победа за четверть века» [18]. Награжденные этими медалями должны были подтвердить то, что за этот срок они не приобрели ДРП, ДНП, гипертонию. В 1970 г. последовало вручение медали «За 50 мужественных лет с диабетом», которой награждали пациентов уже независимо от наличия у них осложнений [18]. В 1996 г. центр Джослина учредил новую награду - за 75 лет жизни с СД, а в мае 2013 г. впервые медалью награжден пациент за 80 лет жизни с СД.
Практика награждения пациентов распространилась из США на все страны мира, и в России также немало людей имеют эту награду. Расширение временных границ этой медали (от 10 до 80 лет) свидетельствует о реальных победах на «поле боя» с СД!
С 2023 г. российские пациенты, живущие с СД 50 и более лет, будут награждаться памятной медалью, выпускаемой ОООИ «Российская Диабетическая ассоциация»!
Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.
Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.
Author's contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.
Источник финансирования. Анализ проведен в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России (АААА-В19-419121690050-8).
Funding source. The analysis was carried out as a part of the implementation of the State task of the Ministry of Health of the Russian Federation (AAAA-B19-419121690050-8).
Список сокращений
ДНП - диабетическая нефропатия ДРП - диабетическая ретинопатия ДС - диабетическая стопа НК - нижние конечности
ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни СД - сахарный диабет ФЦП - федеральная целевая программа ХБП - хроническая болезнь почек
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Dublin LI. The facts of life from birth to death. New York: Macmillan, 1951.
2. Кончаловский М.П., Золотарева Н.П. Сахарная болезнь, ее диагноз и лечение. М.; Л.: Госиздат, 1928 [Konchalovskii MP, Zolotareva NP. Sakharnaia bolezn', ee diagnoz i lechenie. Moscow; Leningrad: Gosizdat, 1928 (in Russian)].
3. Joslin EP. Chapters VIII and IX. In: Joslin EP, Root HF, White P, Marble A. (eds) The treatment of diabetes mellitus. 7th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1940.
4. Krolewski AS, Warram JH, Christlieb AR. Onset, course, complications and prognosis of diabetes mellitus. In: Marble A, Krall LP, Bradley RF, et al. (eds) Joslin's diabetes mellitus. 12th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1985; p. 251-77.
5. Benson C, Somisetty S, Martin H. History of diabetic eye related diseases. J Diabetes Mellit. 2021;11:354-8. D0I:10.4236/jdm.2021.115028
6. Cameron JS. The discovery of diabetic nephropathy: From small print to centre stage. J Nephrol. 2006;19 Suppl. 10:S75-87. PMID:16874718
7. Kurbanova N, Djumaniyozov R, Omonova D. Invaluable contribution of Avicenna in the study of diabetic problems. EPRA International Journal of Climate and Resource Economic Review - Peer Reviewed Journal. 2021;9(4):7-11. D0I:10.36713/epra1213
8. Skyler JS. Diabetic complications. The importance of glucose control. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25(2):243-54. DOI:10.1016/s0889-8529(05)70323-6
9. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): Prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-12. D0I:10.1136/bmj.321.7258.405
10. Lind M, Pivodic A, Svensson AM, et al. HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ. 2019;366:14894. D0I:10.1136/bmj.l4894
11. Joslin EP. The routine treatment of diabetes with insulin. JAMA. 1923;80:1581-3. D0I:10.1001/jama.1923.02640490001001
12. Miller RG, Secrest AM, Sharma RK, et al. Improvements in the life expectancy of type 1 diabetes: The Pittsburgh Epidemiology of
Diabetes Complications study cohort. Diabetes. 2012;61(11):2987-92. D0I:10.2337/db11-1625
13. Beckman JA, Creager MA. Vascular complications of diabetes. Circ Res. 2016;118(11):1771-85. D0I:10.1161/CIRCRESAHA.115.306884
14. Harding JL, Pavkov ME, Magliano DJ, et al. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia. 2019;62(1):3-16. D0I:10.1007/s00125-018-4711-2
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., и др. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2012 годы)». Сахарный диабет. 2013;16(2S):1-48 [Dedov II, Shestakova MV, Suntsov YuI, et al. Federal targeted programme 'Prevention and Management of Socially Significant Diseases (2007-2012)': Results of the 'Diabetes mellitus' sub-programme. Diabetes Mellitus. 2013;16(2S):1-48 (in Russian)]. D0I:10.14341/2072-0351-3879
16. Российская Федерация вошла в десятку лидеров в борьбе с неинфекционными заболеваниями. Режим доступа: https://minzdrav.gov. ru/news/2015/09/28/2551-rossiyskaya-federatsiya-voshla-v-desyatku-liderov-v-borbe-s-neinfektsionnymi-zabolevaniyami. Ссылка активна на 15.06.2023 [Rossiiskaia Federatsiia voshla v desiatku liderov v bor'be s neinfektsionnymi zabolevaniiami. Available at: https://minzdrav.gov. ru/news/2015/09/28/2551-rossiyskaya-federatsiya-voshla-v-desyatku-liderov-v-borbe-s-neinfektsionnymi-zabolevaniyami. Accessed: 15.06.2023 (in Russian)].
17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг. Сахарный диабет. 2023;26(2):104-23 [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010-2022. Diabetes Mellitus. 2023;26(2):104-23 (in Russian)]. D0I:10.14341/DM13035
18. Gale EA. How to survive diabetes. Diabetologia. 2009;52(4):559-67. D0I:10.1007/s00125-009-1275-1
Статья поступила в редакцию / The article received: 17.07.2023
omnidoctor.ru
|(CC)]BY-NC-SA 4.0| ОБЗОР
Современная антиретровирусная терапия
А.В. Кравченкон, В.В. Малеев
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия Аннотация
В статье представлен обзор клинических рекомендаций по современной антиретровирусной терапии. В настоящее время современные предпочтительные схемы антиретровирусной терапии 1-й линии представляют собой комбинации 2 или 3 антиретровирусных препаратов (АРВП) в одной таблетке с кратностью приема 1 раз в сутки и, как правило, включают препараты II поколения (ингибиторы интегразы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). Эти схемы обладают высокой эффективностью и хорошим генетическим барьером при развитии мутаций резистентности ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ используют в качестве альтернативных режимов. Преимущества имеют схемы с наименьшим количеством и спектром побочных эффектов, отсутствием влияния на метаболические процессы и минимальными лекарственными взаимодействиями. Переключение пациентов на инъекционные режимы терапии с кратностью введения препаратов 1 раз в 2 месяца позволяет существенно повысить качество жизни пациентов и, соответственно, приверженность их лечению. Разработка и внедрение в клиническую практику АРВП новых классов обеспечивает подавление репликации ВИЧ у большинства пациентов, имеющих штаммы ВИЧ, устойчивые к препаратам основных групп АРВП (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы).
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, современные режимы лечения, причины неэффективности терапии Для цитирования: Кравченко А.В., Малеев В.В. Современная антиретровирусная терапия. Терапевтический архив. 2023;95(12):1044-1051. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202499 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
_REVIEW
Current antiretroviral therapy: A review
Alexey V. KravchenkoH, Viktor V. Maleyev
Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia Abstract
The article presents an overview of clinical recommendations for currant antiretroviral therapy. Currently, the current preferred first-line antiretroviral therapy regimens are combinations of 2 or 3 antiretroviral drugs (ARVs) in one tablet with a frequency of administration 1 time per day and, as a rule, include drugs of the 2nd generation (integrase inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors). These schemes have high efficiency and a good genetic barrier in the development of HIV resistance mutations. HIV protease inhibitors are used as alternative regimens. Schemes with the least number and spectrum of side effects, no effect on metabolic processes and minimal drug interactions have advantages. Switching patients to injectable therapy regimens with a frequency of administration of drugs once every 2 months can significantly improve the quality of life of patients and, accordingly, adherence to their treatment. The development and introduction of new classes of ARVs into clinical practice ensures the suppression of HIV replication in most patients with HIV strains resistant to drugs of the main groups of ARVs (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, integrase inhibitors).
Keywords: HIV infection, antiretroviral therapy, currant treatment regimens, causes of ineffective therapy
For citation: Kravchenko AV, Maleyev VV. Current antiretroviral therapy: A review. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(12):1044-1051. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202499
В последние годы в России эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции остается напряженной несмотря на то, что показатель заболеваемости в 2021 г. по сравнению с 2019 г. снизился на 25% (41,72 и 55,65 на 100 тыс. населения соответственно). В 2021 г. диагноз ВИЧ-инфекции впервые установлен у 61 098 граждан России, умерли 34 093 больных ВИЧ-инфекцией, то есть прирост количества людей, живущих с ВИЧ, в России за год составил 27 005 человек.
На диспансерном учете в 2021 г. состояли 803 796 ВИЧ-инфицированных россиян, из которых 82,2% (660 821 человек) получали антиретровирусную терапию (АРТ). При этом у 79,9% больных, получавших АРТ, регистриро-
вали неопределяемый уровень РНК ВИЧ, что свидетельствовало об эффективности лечения [1].
Основной целью АРТ является предотвращение заболеваемости и смертности, обусловленных ВИЧ. Эффективная АРТ позволяет подавить репликацию РНК ВИЧ-1 в плазме крови (вирусная нагрузка) ниже 20-50 копий/мл (порог определения тест-систем) и сохранять неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 в течение многих лет. Стойкое подавление вирусной нагрузки позволяет организму человека постепенно восстанавливать количественные и функциональные параметры иммунной системы, в результате чего улучшается качество жизни пациента, снижается риск
Информация об авторах / Information about the authors
нКравченко Алексей Викторович - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. специализированного научно-исследовательского отд. по профилактике и борьбе со СПИДом. E-mail: alexey-kravtchenko@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-7857-3763
HAlexey V. Kravchenko. E-mail: alexey-kravtchenko@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-7857-3763
Малеев Виктор Васильевич - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., Viktor V. Maleyev. ORCID: 0000-0002-8508-4367
советник дир. по науке. ORCID: 0000-0002-8508-4367
развития как вторичных, так и сопутствующих заболеваний и увеличивается продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ [2].
Кроме того, в результате эффективной АРТ существенно снижается риск передачи ВИЧ половым партнерам, детям, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами, и медицинским работникам в случае возникновения аварийной ситуации при оказании медицинской помощи больным с ВИЧ-инфекцией. Широкое использование АРТ, ее высокая эффективность позволяют снизить заболеваемость ВИЧ-инфекцией и распространенность вируса в популяции [2].
В настоящее время назначение АРТ показано всем больным ВИЧ-инфекцией вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания, количества СБ4+-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки. Чем раньше будет назначена АРТ, тем больше вероятность восстановления иммунной системы и снижения риска прогрессирования вторичных и сопутствующих заболеваний [3-5].
В исследованиях START и TEMPRANO оценивали оптимальное время для начала АРТ [6, 7]. В обоих исследованиях показано, что начало АРТ при количестве CD4+ Т-лимфоцитов более 500 клеток/мкл существенно снижало заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных по сравнению с больными ВИЧ-инфекцией, которые рандо-мизированы в группу отложенного начала АРТ (до снижения количества CD4-клеток). Как правило, существует прямая корреляционная связь между восстановлением количества ОД4+-лимфоцитов и их числом перед началом АРТ, поэтому при их исходном количестве менее 350 клеток/мкл показано незамедлительное начало АРТ [3-5].
В большинстве существующих рекомендаций по АРТ у больных ВИЧ-инфекцией специалисты выделяют схемы первого, второго и так далее ряда (линии) и схемы резерва (схемы спасения) [5].
Среди схем АРТ 1-й линии выделяют предпочтительные, альтернативные схемы и режимы для особых категорий больных [4, 5].
В настоящее время в арсенале врачей имеется более 30 антиретровирусных препаратов (АРВП) с различным механизмом действия.
1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы фермента обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ: абакавир (ABC), диданозин (DDI), зидовудин (ZDV), ламиву-дин (3ТС), ставудин (d4T), тенофовир (TDF), тенофо-вира алафенамид (TAF), фосфазид (ФАЗТ), эмтрици-табин (FTC).
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскрип-тазы (ННИОТ) ВИЧ: доравирин (DOR), невирапин (NVP), рилпивирин (RPV), элсульфавирин (ESV), этравирин (ETR).
3. Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ: атазанавир (ATV), дарунавир (DRV), индинавир (IDV), лопинавир (LPV), нелфинавир (NFV), ритонавир (RTV), саквина-вир (SQV), типранавир (TPV), фосампренавир (FPV).
4. Ингибиторы интегразы (ИИ) ВИЧ: биктегравир (BIC), долутегравир (DTG), каботегравир (CAB), рал-тегравир (RAL), элвитегравир (EVG).
5. Блокаторы процесса прикрепления ВИЧ к клетке и процесса подтягивания вирусной частицы с последующим слиянием мембран (процесс фузии) и проникновением генетического материала вируса в клетку: маравирок (MVC) - блокатор CCR5-рецеп-торов, энфувиртид (ENF) - блокатор процесса фу-
зии, ибализумаб (IZB) - моноклональные антитела к CD4-рецптору на поверхности клеток, фостемсавир (FTR) - блокатор gp120, при помощи которого вирус прикрепляется к клетке.
6. Ленакапавир (GS-6207) - ингибитор репликации ВИЧ путем стабилизации и последующего предотвращения функционального расслоения его капсида (внутренняя оболочка вируса вокруг генетического материала) в инфицированных клетках.
7. Ислатравир (MK-8591, EFdA) - первый представитель нового антиретровирусного класса нуклеозид-ных ингибиторов транслокации обратной транс-криптазы (НИОТТ). EFdA прочно связывается с консервативным гидрофобным карманом в обратной транскриптазе ВИЧ-1, препятствует транслокации удлиненного ДНК-праймера, что приводит к немедленному обрыву цепи. Препарат обладает очень высокой аффинностью к обратной транскриптазе ВИЧ, сниженной чувствительностью к дезаминированию, что обеспечивает длительный период полувыведения препарата из клетки.
Необходимо отметить, что ряд препаратов в настоящее время используют редко либо вовсе не применяют (DDI, d4T, NVP, FPV, IDV, NFV, SQV, ENF), препарат ритонавир назначают только в сочетании с другими ИП (ATV/r, DRV/r, LPV/r, TPV/r) в качестве фармакологического усилителя (бустера). Другим бустерным препаратом является коби-цистат (Cobi), который применяют только вместе с ИП (DRV/Cobi) или ИИ (EVG/Cobi). Препараты ибализумаб, фостемсавир, ленакапавир, ислатравир и дарунавир, усиленный кобицистатом, не зарегистрированы на территории Российской Федерации (июнь 2023 г.).
В лечении больных ВИЧ-инфекцией сложилась уникальная ситуация, обусловленная большим количеством АРВП с различным механизмом действия. В настоящее время пациент вынужден принимать препараты в течение всей жизни, поэтому успех АРТ зависит не только от эффективности схемы лечения, но и от количества принимаемых таблеток, кратности их приема, безопасности терапии и в итоге от приверженности пациентов лечению.
В 1980-90-е годы апробированы различные варианты подходов к лечению больных ВИЧ-инфекцией, начиная с монотерапии препаратом ZDV и битерапии (ZDV+DDI, ZDV+3TC, другие сочетания препаратов). В конце 1990-х годов доказана высокая эффективность режимов АРТ, состоящих не менее чем из 3 АРВП. При назначении именно таких схем АРТ у большинства больных ВИЧ-инфекцией удалось достичь полного подавления репликации вируса [2]. Определенную аналогию можно провести между терапией больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, для лечения которого используют схемы, включающие 4 и более противотуберкулезных препарата с различным механизмом действия. Разработка и успешное внедрение в клиническую практику схем АРТ позволило создать препараты подобных классов и для других хронических вирусных заболеваний, в частности для хронического вирусного гепатита С. В результате применения терапевтических режимов, состоящих из 2-3 препаратов прямого противовирусного действия, у 95-98% больных хроническим вирусным гепатитом С достигнут устойчивый вирусологический ответ, который в настоящее время приравнивают к полному излечению [8].
Большинству пациентов, впервые начинающих АРТ, как правило, рекомендуют трехкомпонентную схему, включающую 2 препарата из группы НИОТ (TDF+FTC, TDF+3TC, TAF+FTC, АВС+3TC, ZDV+3TC, 3ТС+ФАЗТ) в сочетании с
