CC BY
73
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Новый ингибитор интегразы ВИЧ долутегравир в схемах антиретровирусной терапии у пациентов, ранее не получавших лечения
А.В. Кравченко1, С.Л. Максимов2
1 ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В статье представлен анализ результатов 3 крупных международных рандомизированных исследований III фазы (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) с участием 2139 больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ). В течение 96-144 нед была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности схемы АРВТ, включавшей 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) и долутегравир (DTG), и схем АРВТ, содержавших 2 НИОТ и ингибиторы интегразы (RAL), или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (EFV), или ингибиторы протеазы (DRV/r). Вирусологическая эффективность DTG, применяемого 1 раз в сутки, была сопоставима с эффективностью RAL и превышала эффективность EFV и DRV/r.
У 5,9% больных, получавших DTG, отмечена вирусологическая неэффективность терапии, при этом проведенный анализ ни в одном случае не выявил мутаций резистентности вируса к ингибиторам интегразы, что свидетельствовало о высоком генетическом барьере DTG, сопоставимом с ингибиторами протеазы. Иммунологическая эффективность схем АРВТ, включавших DTG, была сопоставима с эффективностью схем, содержавших RAL и DRV/r, и превосходила эффективность режима с EFV.
Оценка безопасности режимов АРВТ показала, что переносимость DTG, принимаемого 1 раз в день, была сопоставима с переносимостью RAL, принимаемого 2 раза в день. Сравнение DTG с EFV и DRV/r позволило выявить лучший профиль переносимости ингибиторов интегразы и меньшую частоту выбытия пациентов в связи с развитием нежелательных явлений.
В настоящее время ингибитор интегразы ВИЧ DTG в сочетании с 2 НИОТ рекомендован в качестве препарата выбора в предпочтительных схемах АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения.
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, ингибитор интегразы долутегравир
New HIV integrase inhibitor dolutegravir - based antiretroviral therapy in previously untreated patients
A.V. Kravchenko1, S.L. Maksimov2
1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
The analysis of three, large international randomized phase III studies (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) results is presented. This studies involving 2139 patients with HIV-1 infection who have not received antiretroviral treatment (ART) before. An 96-144 weeks study with comparative evaluation of the effectiveness and safety of different ART regimens was made. This regimens included: 2 Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) and dolutegravir (DTG); 2 NRTIs and integrase inhibitors (RAL); non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (EFV); PI (DRV/r). Virological efficacy of DTG (1 time per day) was comparable to the efficacy of RAL and exceed the efficiency of EFV and DRV/r.
Keywords:
HIV infection, antiretroviral therapy, integrase inhibitor dolutegravir
In case of 5.9% of patients treated with DTG there was a viroLogicaL treatment failure. Thereby performed analysis in no case revealed viral resistance mutations to integrase inhibitors. It argues for high genetic barrier of DTG which that is comparable with protease inhibitors. Immunologic effectiveness of ART regimens (that included DTG) was comparable with the efficiency of RAL or DRV/r including regimens and was more effective than regimen with EFV.
Safety Assessment of ART regimens showed that tolerability of DTG (1 time per day) was comparable to tolerability of RAL (2 times per day). Comparison of DTG with EFV and DRV/r revealed best tolerability profile of integrase inhibitors and smaller frequency of elimination of patients from the study due to adverse events.
Currently HIV integrase inhibitor dolutegravir in combination with 2 NRTIs is recommended as the drug of choice in preferred schemes of ART in previously untreated HIV-infected patients.
В большинстве авторитетных международных рекомендаций по выбору схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, препараты из группы ингибиторов инте-гразы ВИЧ в сочетании с двумя препаратами из группы ну-клеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) включены в предпочтительные или рекомендуемые режимы терапии [1-3].
В клинической практике в настоящее время применяют 3 препарата из группы ингибиторов интегразы: ралтегравир (RAL), элвитегравир (EVG) и долутегравир (DTG). На территории РФ зарегистрированы препараты RAL (Исентресс*) и DTG (Тивикай*). В составе предпочтительного режима АРВТ ралтегравир рекомендован в дозе 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в сочетании с тенофовиром и эмтрицитаби-ном (TDF/FTC) [2, 3] или в комбинации как с TDF/FTC, так и с абакавиром/ламивудином (АВС/3ТС) [1]. В рекомендациях специалистов США схема, включающая RAL и АВС/3ТС, отнесена к альтернативным режимам [3]. Препарат DTG 50 мг (1 таблетка) в сутки в сочетании с TDF/FTC или ABC/3TC специалисты как США, так и Евросоюза рекомендуют в качестве предпочтительных режимов лечения. Кроме того, в 2014 г. в странах Северной Америки и Европы зарегистрирована комбинация фиксированных доз препаратов DTG, АВС и 3ТС (Триумек) с режимом приема 1 таблетки 1 раз в сутки [1, 2]. В российских протоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией, утвержденных Национальным научным обществом инфекционистов, ингибиторы интегразы ВИЧ широко включены в альтернативные режимы АРВТ [4].
Основанием для включения в предпочтительные режимы АРВТ препарата DTG в сочетании с TDF/FTC или АВС/3ТС стали результаты 3 крупных международных исследований III фазы: SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO [5-10]. В этих исследованиях эффективность и безопасность DTG сравнивали с наиболее изученными и эффективными лекарственными средствами, относящимися к трем основным классам антиретровирусных препаратов, которые являются третьим базовым компонентом (наряду с двумя препаратами из группы НИОТ) схемы АРВТ: ингибиторы интегразы -RAL, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) - эфавиренз (EFV), ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - дарунавир (DRV).
SPRING-2 - рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы не меньшей эффективно-
сти с активным контролем [5, 6]. Цель исследования состояла в изучении безопасности и эффективности DTG в дозе 50 мг 1 раз в день в сравнении с RAL в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с базовой терапией фиксированными комбинациями двух НИОТ в течение 96 нед у взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ.
В исследование были включены 822 пациента с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 18 до 75 лет (медиана - 35-38 лет), с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл. Мужчины составили 85-86%, лица белой расы - 84-86%. Больные были рандомизированы (1:1) на 2 группы - DTG + 2 НИОТ или RAL + 2 НИОТ и стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ-1 (больше или меньше 100 000 копий/мл; у 28% РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл) и по выбранной исследователем нуклеозидной основе (TDF/FTC - 59-60%; ABC/3TC -40-41%). Медиана количества CD4-лимфоцитов до начала исследования составляла 359-362 клетки/мкл, а у 12-13% больных исходное количество CD4-лимфоцитов не превышало 200 клеток/мкл. Маркеры гепатитов В и С обнаруживали у 11-12% больных [5].
Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл через 48 нед лечения среди всех пациентов, рандомизированных в группы лечения и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Предел не меньшей эффективности составлял 10%. При получении результатов, свидетельствующих о сопоставимой эффективности обоих препаратов, проводили анализ о превосходстве одного из них. Вторичные конечные точки через 96 нед исследования включали долю пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, изменение количества CD4-лимфоцитов от исходного числа, показатели безопасности, переносимости и генотипической или фенотипической устойчивости [5, 6].
Через 48 нед исследования 361 (88%) пациент в группе DTG достиг уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл по сравнению с 351 (85%) в группе RAL (скорректированная разница 2,5%, 95% ДИ 2,2-7,1). На 96-й неделе лечения 332 (81%) из 411 пациентов в группе DTG и 314 (76%) из 411 пациентов в группе RAL имели РНК ВИЧ-1 <50 копий/ мл (скорректированная разница 4,5%, 95% ДИ 1,1-10,0), что свидетельствовало о сопоставимой эффективности обоих препаратов (рис. 1). При исходно низком уровне РНК ВИЧ-1 (<100 000 копий/мл) через 96 нед лечения доля больных с уровнем вирусной нагрузки <50 копий/мл в обеих группах составила 82%, тогда как при исходно высоком уровне
Недели
Рис. 1. Исследование БР^Ыв^. Доля больных ВИЧ-инфекцией с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на протяжении 96 нед терапии в зависимости от схемы антиретровирусной терапии
РНК ВИЧ-1 (>100 000 копий/мл) доля больных с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 была равна 78% (группа DTG) и 63% (группа RAL), скорректированная разница 15,1%, 95% ДИ 3,5-26,8. Различий в эффективности схем лечения в зависимости от используемых препаратов из группы НИОТ (TDF/FTC или АВС/3ТС) не выявлено. Среди пациентов с исходно низким уровнем CD4 (<200 клеток/мкл) вирусологический ответ составил 71% в группе DTG и 56% в группе RAL. Отсутствие вирусологического ответа имело место у 22 (5%) больных в группе DTG и у 29 (7%) в группе RAL. У пациентов с вирусологической неудачей, получавших DTG, не выявлено резистентности вируса, связанной с терапией, в то же время среди пациентов с вирусологической неудачей при терапии RAL были обнаружены мутации резистентности, связанные с терапией, у 1 (5%) больного к интегразе и у 4 (21%) пациентов к НИОТ [5, 6].
Медиана увеличения количества CD4-лимфоцитов по сравнению с исходными значениями через 48 нед исследования в обеих группах составила 230 клеток/мкл, а спустя 96 нед - 276 клеток/мкл для DTG и 264 клеток/мкл для RAL [5, 6].
Частота развития нежелательных явлений (НЯ) через 96 нед была сопоставима у больных обеих исследуемых групп [6]. Наиболее распространенные НЯ - тошнота (15% пациентов в группе DTG против 14% в группе RAL), головная боль (14 и 13% соответственно), назофарингит (13 и 14% соответственно) и диарея (14 и 13% соответственно). У отдельных пациентов зарегистрированы серьезные НЯ, связанные с приемом препаратов (<1% в группе DTG против 1% в группе RAL), и НЯ, приведшие к прекращению терапии (2% в каждой группе). Частота развития изменений лабораторных показателей различной степени тяжести у больных исследуемых групп была сопоставима [6].
Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что препарат DTG, принимаемый 1 раз в сутки,
обладал не меньшей эффективностью и сопоставимым профилем безопасности по сравнению с приемом RAL 2 раза в сутки у больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ.
В исследование SINGLE были включены 833 больных ВИЧ-1 инфекцией с исходным уровнем РНК ВИЧ >1000 копий/мл, имевших отрицательный результат исследования крови на HLA B5701 и ранее не получавших АРВТ [7, 8]. SINGLE - рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы не меньшей эффективности с активным контролем. Пациенты были рандомизированы на 2 группы (1:1): DTG+ABC/3TC и EFV/TDF/FTC.
Цель исследования - изучение безопасности и эффективности совместного применения DTG и комбинации фиксированных доз ABC/3TC в сравнении с комбинацией фиксированных доз EFV/TDF/FTC, применяемых 1 раз в день в течение 144 нед у взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ. В дальнейшем продолжительность исследования была увеличена до 240 нед (5 лет).
Среди пациентов, включенных в исследование, 84-85% составляли мужчины, лица белой расы - 76%, медиана возраста больных была 35-36 лет. У 31-32% больных исходный уровень РНК ВИЧ-1 превышал 100 000 копий/мл, у 14% исходное количество CD4-лимфоцитов было <200 клеток/мкл [7].
Первичной конечной точкой была доля участников с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48-й неделе. Предел не меньшей эффективности был равен 10%. При получении результатов, свидетельствующих о сопоставимой эффективности обеих схем АРВТ, проводили анализ на превосходство одного из терапевтических режимов. Вторичные конечные точки включали время до подавления вирусной нагрузки, изменение количества CD4-лимфоцитов по сравнению с исходным числом, а также оценку показателей безопасности и резистентности [7].
Через 48 нед исследования доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл была значительно выше в группе
DTG+ABC/3TC, а не в группе EFV/TDF/FTC (88% против 81%, р=0,003), что свидетельствовало о превосходстве схемы, включавшей DTG. У больных из группы DTG+ABC/3TC медиана времени до подавления вирусной нагрузки была меньше, чем в группе EFV/TDF/FTC (28 против 84 дней, р<0,001). Большая вирусологическая эффективность (доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) схемы DTG+ABC/3TC сохранялась через 96 нед (80% против 72% в группе EFV/TDF/FTC, р=0,006) и 144 нед исследования (71% против 63% соответственно, р=0,010) (рис. 2). Независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 (больше или меньше 100 000 копий/мл) доля пациентов с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки была выше в группе пациентов, получавших DTG+ABC/3TC, - 69 и 73% (в группе EFV/TDF/FTC -61 и 64% соответственно) [7, 8].
Спустя 3 года терапии вирусологическая неэффективность схемы АРВТ была обнаружена у 39 (9%) больных группы DTG+ABC/3TC и 33 (8%) больных группы EFV/TDF/FTC. Ни у одного пациента с неэффективностью лечения из группы DTG+ABC/3TC мутаций резистентности не выявлено. У больных группы EFV/TDF/FTC в 1 случае имела место мутация резистентности к НИОТ (K65R) и в 6 случаях -к ННИОТ (К101Е, К103И, G109A) [8].
У пациентов, получавших DTG+ABC/3TC, регистрировали более существенный прирост среднего количества CD4-лимфоцитов: через 48 нед - 267 против 208 клеток/мкл (р<0,001); через 96 нед - 325 против 281 клеток/мкл (р<0,004); через 144 нед - 378 против 332 клеток/мкл соответственно (р<0,003) [7, 8].
В течение 144 нед исследования только 4% больных, получавших DTG+ABC/3TC, прекратили лечение из-за развития НЯ, тогда как в группе EFV/TDF/FTC доля таких пациентов составила 14% [8].
Среди больных группы EFV/TDF/FTC чаще регистрировали головокружение (33,2% против 7%), необычные сновидения (16,2% против 7%) и появление сыпи на коже (8% и менее 1%). В то время как пациенты группы DTG+ABC/3TC чаще предъявляли жалобы на бессонницу (10% против 6,7%). Причина данного НЯ в рамках исследования SINGLE неизвестна, она не соответствует частоте данного явления в других исследованиях DTG [6, 8, 10]. Изменения лабораторных параметров у больных обеих групп были незначительны и статистически не отличались от исходных значений [8].
Таким образом, режим терапии, включавший DTG+ABC/3TC, был более эффективен как вирусологически, так и иммуно-логически на протяжении 144 нед лечения, чем режим, содержащий EFV/TDF/FTC, при этом профиль безопасности был лучше при использовании в схеме АРВТ препарата из группы ингибиторов интегразы.
В третьем исследовании (FLAMINGO) изучали эффективность и безопасность DTG в дозе 50 мг 1 раз в день по сравнению с дарунавиром, бустированным ритонавиром (DRV/r), в дозе 800/100 мг 1 раз в день в сочетании с базовой терапией фиксированными комбинациями двух НИОТ в течение 96 нед у 484 взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших АРВТ [9, 10].
FLAMINGO - это открытое многоцентровое рандомизированное (1:1) исследование IIIb фазы не меньшей эффективности. Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, была равна 34 годам, мужчины составляли 83-87%, лица белой расы - 75-78%. У 25% больных обеих групп исходный уровень РНК ВИЧ-1 превышал 100 000 копий/мл, у 10% пациентов количество CD4-лимфоцитов до лечения было <200 клеток/мкл. Две трети больных в составе схемы АРВТ получали TDF/FTC, а треть - АВС/3ТС [9].
Недели
Рис. 2. Исследование SINGLE. Доля больных ВИЧ-инфекцией с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на протяжении 144 нед терапии в зависимости от схемы антиретровирусной терапии
Первичной конечной точкой исследования стала доля пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ-1 через 48 нед лечения был <50 копий/мл, определенная из всех участников, распределенных случайным образом в группы лечения и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Эффективность терапии считалась не меньшей, если различия в доле больных с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки составляли <12%. При получении данных о сопоставимой эффективности обеих терапевтических режимов проводили анализ на превосходство одного из них [9].
Спустя 48 нед исследования у 90% пациентов, получавших DTG, и 83% пациентов - DRV/r уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл (скорректированная разница 7,1%, 95% ДИ 0,9-13,2; р=0,025), что свидетельствовало не только о не меньшей эффективности, но и о превосходстве режима, включавшего DTG. Кроме того, группа DTG также продемонстрировала более быстрый вирусологический ответ, чем группа DRV/r на 8-й неделе - 87% против 31%. Превосходство в эффективности схемы АРВТ, содержавшей DTG, сохранялось и через 96 нед лечения. Доля больных с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1 составила 80% (DTG) и 68% ^^г), соответственно (скорректированная разница 12,4%, 95% ДИ 4,7-20,2; р=0,002) (рис. 3) [9, 10].
Через 2 года исследования подтвержденная вирусологическая неудача терапии имела место у 2 (1%) пациентов, получавших DTG, и у 3 (1%) пациентов, получавших DRV/r. Ни у одного пациента не обнаружено мутаций резистентности, возникших в ходе лечения [10].
У больных из группы DTG эффективность терапии не зависела от исходного уровня РНК ВИЧ-1: у 82% (>100 000 копий/мл) и у 80% (<100 000 копий/мл) больных после 96 нед лечения уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл. В группе пациентов, получавших DRV/r, эти доли составили 52% и 73% соответственно. Анализ эффективности лечения в зависи-
мости от применяемой нуклеозидной основы показал, что у пациентов в группе DTG, получавших TDF/FTC или АВС/3ТС, доля лиц с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки была 79% и 82%, а у пациентов в группе DRV/r, получавших TDF/FTC или АВС/3ТС, - 64% и 75% соответственно [10].
Оба терапевтических режима продемонстрировали хорошую иммунологическую эффективность, поскольку через 2 года лечения прирост медианы количества CD4-лимфоцитов составил 260 (DTG) и 250 клеток/мкл ^^г) [10].
В течение 96 нед терапии участие в исследовании из-за развития НЯ прекратили 7 больных в группе DTG (3%) и 15 (6%) в группе DRV/r, что в определенной степени оказало влияние на частоту вирусологического ответа на лечение. Среди НЯ, связанных с приемом исследуемого препарата, наиболее часто регистрировали диарею - у 10% пациентов, получавших DTG, и у 24% - DRV/r, тошноту - у 13% и 14%, головную боль - у 7% и 5% соответственно. У пациентов, получавших DTG, регистрировали повышение средних значений содержания общего холестерина на 0,2 ммоль/л, а у больных, получавших DRV/r, на 0,7 ммоль/л, в результате чего индекс атерогенности (отношение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности) повысился на 0,07 и 0,31 соответственно. Кроме того, у больных из группы DTG повышение до II степени токсичности или выше уровня липопротеинов низкой плотности имело место только в 7% случаев, тогда как у больных из группы DRV/r - в 22% (р=0,0001) [10].
Результаты данного исследования показали большую вирусологическую эффективность через 96 нед лечения схемы АРВТ, включавшую DTG и 2 НИОТ, по сравнению со схемой, содержавшей DRV/r и 2 НИОТ с приемом 1 раз в сутки. В то же время применение DTG в сочетании с 2 НИОТ было более безопасно, чем режим терапии, состоящий из DRV/r и 2 НИОТ.
э? 100 -| I 90 Ч
I 80 0
Ш
« 70
1 60
CS
50
¡1 40
СО
« 30
о
§ 20 -I
10 -
Исх.
90%
80%
83%
68%
DTG 50 мг 1р/сут DRV/r 800/100 мг 1р/сут
"1-1-1-1-Г
4 8 12 16 24
36
-Г"
48
Недели
—г 96
Рис. 3. Исследование FLAMINGO. Доля больных ВИЧ-инфекцией с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на протяжении 96 нед терапии в зависимости от схемы антиретровирусной терапии
0
Заключение
Результаты 3 крупных международных исследований III фазы (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO), включавших 2139 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, убедительно продемонстрировали высокую эффективность ингибитора интегразы второго поколения DTG в комбинации как с ABC/3TC, так и с TDF/FTC в качестве режима первой линии АРВТ.
В исследовании SPRING-2 вирусологическая эффективность DTG, применяемого 1 раз в сутки, была сопоставима с эффективностью хорошо изученного препарата первого поколения (RAL) как через 48, так и через 96 нед терапии. Сравнение DTG с EFV (ННИОТ) и DRV/r (ИП) в исследованиях SINGLE и FLAMINGO показало статистически большую вирусологическую эффективность DTG на протяжении 144 и 96 нед лечения соответственно. Во всех 3 исследованиях 1067 больных получали схемы АРВТ, включавшие DTG, при этом неэффективность терапии была отмечена только у 63 (5,9%) больных. Важно отметить, что ни в одном случае не выявлено мутаций резистентности вируса к ингибиторам интегразы, что свидетельствует о высоком генетическом барьере DTG, сопоставимом с ИП. В то же время среди больных с вирусологической неэффективностью, получавших RAL (n=29) и EFV (n=33), регистрировали развитие мутаций
резистентности к ингибиторам интегразы (3%), ННИОТ (18%). Иммунологическая эффективность схем АРВТ, включавших DTG, была сопоставима с эффективностью схем, содержавших RAL и DRV/r, и превосходила эффективность режима с EFV.
Оценка безопасности режимов АРВТ показала, что переносимость DTG 50 мг с приемом 1 раз день была сопоставима с RAL, принимаемым 2 раза в день на протяжении 96 нед терапии. Сравнение DTG с EFV и DRV/r позволило выявить лучший профиль переносимости ингибиторов интегразы в течение 96-144 нед лечения и меньшую частоту выбытия пациентов в связи с развитием НЯ.
В настоящее время клинические исследования, оценивающие безопасность и эффективность DTG, подтверждают его роль как одного из ключевых препаратов первой линии для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта АРВТ. Среди препаратов класса ингибиторов интегразы DTG имеет преимущество - это однократный прием, как и EVG, но прием DTG не требует фармакокинетического бустера и связан с относительно небольшим количеством межлекарственных взаимодействий, аналогичных RAL. Отсутствие значительных лекарственных взаимодействий и минимум НЯ позволяют считать DTG ценной и заслуживающей внимания опцией как для пациентов, так и для врачей.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кравченко Алексей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИДа ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
E-mail: kravtchenko@hivrussia.net
Максимов Семен Леонидович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: maximov_S@bk.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 7.1; November, 2014). European AIDS Clinical Society (http://www.eacsociety.org).
2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) April 8, 2015 (http://AIDSinfo.nih.gov).
3. Gunthard H.F., Aberg J.A., Eron J.J., Hoy J.F. et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection. 2014 Recommendations of the International Antiviral Society - USA Panel // JAMA. 2014. Vol. 312, N 4. P. 410-425.
4. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиол. и инфекц. бол. Актуальные вопросы. 2014. № 6 (прил.). 48 с.
5. Raffi F., Rachlis A., Stellbrink H.-J., Hardy W.D. et al., for the SPRING-2 study group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomized, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9868. P. 735-743.
6. Raffi F., Jaeger H., Quiros-Roldan E., Albrecht H. et al., on behalf of the extended SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 927-935.
7. Walmsley S.L., Antela A., Clumeck N., Duiculescu D. et al.; SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 19. P. 18071818.
8. Walmsley S., Baumgarten A., Berenguer J., Felizarta F. et al. Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy - Naive Patients: Week 96 and Week 144 Results from the SINGLE Randomized Clinical Trial // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2015 Aug 7. [Epub ahead of print].
9. Clotet B., Feinberg J., van Lunzen J., Khuong-Josses M.A. et al.; ING114915 Study Team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9936. P. 2222-2231.
ТИВИКАИ® — повод пересмотреть первую линию терапии ВИЧ-инфекции
<• Быстрая и устойчивая эффективность1"4
Высокий барьер для развития резистентности14 ® Хорошая переносимость и низкая частота
прерывания терапии14 * Прием один раз в сутки5'*
" При совместном приеме с определенными препаратами или при подтвержденной резистентности к ИнИ рекомендованная доза Тивикай® - 50 мг дважды в день
Краткая инструкция по применению препарата Тивикай1
Регистрационный номер: ЛП-002536 от 16.07.2014. МНН: долутегравир. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка содержит: активное вещество: долутегравир натрия 52,6 мг (в пересчете на долутегравир -50,0 мг). Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство. Фармакологические свойства: Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана времени достижения максимальной концентрации (Ттах) достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Согласно данным, полученным ¡п \zitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным компонентом изофермента СУРЗА. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Показания к применению: Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ). Противопоказания: Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата, одновременный прием с дофетилидом, детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг. С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегравира, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием долутегравира. Способ применения и дозы: Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Взрослые (от 18 лет и старше). Рекомендуемые дозы следующие: Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ: Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки; при одновременном применении с эфавирензом, невира-пином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира должна составлять 50 мг 2 раза в сутки. Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически): Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ. У данной категории паци-
ентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром. Дети в возрасте от 12до 18 лет и массой тела 40 кг и более. Рекомендованная доза препарата Тивикай® для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ. Применение при беременности и лактации: Возможно.только если ожидаемая польза превышает возможный риск для матери и плода. Побочное действие: Головная боль, диарея, тошнота, бессонница, необычные сновидения, головокружение, рвота, метеоризм, боль или дискомфорт в животе, сыпь, зуд слабость, повышение АЛТ, АСТ, КФК, гиперчувствительность, синдром восстановления иммунитета, гепатит. В течение первой недели лечения долугегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации. Взаимодействие с другими препаратами: Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, СУРЗА4, Рдр и ВС13Р; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект долутегравира. Одновременное применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, СУРЗА4 и/или Рдр, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови. Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови, и поэтому необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки. Передозировка: При необходимости -стандартная симптоматическая терапия и соответствующее наблюдение. Срок годности: 2 года. Условия отпуска из аптек: По рецепту врача. Производитель: «Глаксо Вэллком С.А.», Испания.
Перед назначением препарата, пожалуйста, внимательно ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.
Литература: 1. Walmsley S et al. N Engl J Med. 2013; 369(19):1807-1818. 2. Cahn P et al.Lancet. 2013; 382(9893):700-708. 3. Raffl F et al. Lancet. 2013; 3B1(9868):735-743. 4. Clotet В et al, on behalf of the ING114915 Study Team. Lancet. 2014; 383(9936):2222-2231. 5. Инструкция по медицинскому применению препарата Тивикай®.
TlvAdA4_06.03.2015
Healthcare
121614, Москва, ул. Крылатская, д 17, корп. 3, эт. 5, Бизнес-парк «Крылатские холмы» Тел.: 8 495 777-89-00,8 495 411-87-62, факс: 8 495 777-89-01 www.viivhealthcare.com
©Тивикай
долутегравир
10. Molina J.-M., Clotet B., van Lunzen J., Lazzarin A. et al.; on behalf of the FLAMINGO study team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO):
96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study // Lancet HIV. 2015. Vol. 2. P. e127-e136. Published Online March 10, 2015.
REFERENCES
1. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 7.1; November, 2014). European AIDS Clinical Society (http://www.eacsociety.org).
2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) April 8, 2015 (http://AIDSinfo.nih.gov).
3. Gunthard H.F., Aberg J.A., Eron J.J., Hoy J.F. et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection. 2014 Recommendations of the International Antiviral Society - USA Panel. JAMA. 2014; Vol. 312 (4): 410-25.
4. Pokrovskiy V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V., Belyaeva V.V. et al. Acts of follow-up and treatment of patients with HIV infection. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and infectious diseases. topical Issues]. 2014; N 6 (supplement): 48 p. (in Russian)
5. Raffi F., Rachlis A., Stellbrink H.-J., Hardy W.D. et al., for the SPRING-2 study group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomized, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet. 2013; Vol. 381 (9868): 735-43.
6. Raffi F., Jaeger H., Quiros-Roldan E., Albrecht H. et al., on behalf of the extended SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir
versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 927-935.
7. Walmsley S.L., Antela A., Clumeck N., Duiculescu D. et al.; SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (19): 1807-18.
8. Walmsley S., Baumgarten A., Berenguer J., Felizarta F. et al. Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy - Naive Patients: Week 96 and Week 144 Results from the SINGLE Randomized Clinical Trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Aug 7. [Epub ahead of print] .
9. Clotet B., Feinberg J., van Lunzen J., Khuong-Josses M.A. et al.; ING114915 Study Team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet. 2014; Vol. 383 (9936): 2222-31.
10. Molina J.-M., Clotet B., van Lunzen J., Lazzarin A. et al.; on behalf of the FLAMINGO study team. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet HIV. 2015; Vol. 2; e127-e136. Published Online March 10, 2015.
