CC BY
18
Орипнальш доcлiджeння
Original Researches
УДК 616.98:678.828:615.015.8:579.253.4 DOI: 10.22141/2312-413x8.3-42020212661
Люльчук М.Г., Щербнська A.M., ^pn^oBa В.В.
ДУ «1нститутeniAeM^onÏTa 1нфекц1йнихXBopo6Im. Л.В. Гpoмaшeвcькoгo НАМН Укро'ни», м. Ки'в, ^(pa^a
Актуальна 1нфектолог1я
AHa^3 4acorn фоpмyвaння мyтaцiй peзиcтeнтноcтi В1Л, acоцiйовaниx зi cтiйкicтю до aнтиpeтpовipycниx пpeпapaтiв
Резюме. Актуальтсть. В УкраЫ зростають масштаби охоплення ВЫ-Ыфжованих oci6 спе-цифiчною антиретровiрусною тератею (АРТ). Heo6xidw запровадження постшного монторин-гу за формуванням i поширенням штамiв В1Л, резистентних до антиретровiрусних препаратiв (АРВП). Мета: nроаналiзувати вплив тривалостi АРТ, вку й статi пацiентiв на частоту фор-мування мутацш резистентностi (МР) В1Л до АРВПрiзних клаав. Mamepimu та методи. До-лджували зразки плазми кровi ВЫ-шфжованих пацiентiв з вiрусологiчною неефективтстю АРТ. Секвенування геному В1Л проводили на тест-системах ViroSeq™ Genotyping System v.2.1 (Celera Diagnostics, США) згiдно з тструкщею виробника. Результати. Визначено, що вiрогiдно частше (р < 0,05) МР В1Л до АРВП виявлялися у ВЫ-шфжованих чоловтв (59,7%), тж у жЫок (40,3 %). Встановлено, що в 59,92 % випадтв вiрусологiчна неефективтсть АРТ обумовлена формуванням МРВ1Лхоча б до одного з АРВП. Серед МРВ1Лдо ненуклеозидних iнгiбторiв зворотног транскрип-тази найбыьш поширеними були G190S(75,8 %), K101E(72,7 %), Y181C(68,1 %), K103N(38,8 %); серед МР до нуклеозидних iнгiбiторiв зворотног транскриптази переважали: M184V(69 %), K65R (61 %), D67N(20 %). МРВ1Лдо iнгiбiтору протеази зустрiчалися в поодиноких випадках. Виснов-ки. Показано, що тривалсть АРТ i вш пацiентiв суттевого впливу на стшккть В1Л до АРВП не мали. Виршальне значення мав генетичний бар'ер АРВП: на тлi прийому препаратiв з низьким генетичним бар'ером частота формування МРВ1Лдорiвнювала 5,3 %; прийом препаратiв з висо-ким генетичним бар'ером супроводжувався формуванням МР В1Л значно рiдше — в 1,1 % випадтв. Доведено, що бiоповедiнковi особливостi пацiентiв-чоловiкiв е фактором, що асоцтеться з тдви-щеним ризиком формування МР В1Л до АРВП.
Ключовi слова: вiрус iмунодефiциту людини; мутаци резистентностi В1Л; антиретровiрусна тератя; В1Л-Ыфекщя
Вступ
Проблема В1Л-шфекцп все ще залишаеться прюритетною для кра'ш Схвдно! бвропи, у тому чи^ для Украши. Аналiз еmдемiчноI ситуацп з В1Л/СН1Ду свщчить про те, що впродовж останшх 5 роюв в Укра!ш спостертаеться поступове зни-ження юлькосп виявлених В1Л-позитивних оаб — з 19 273 в 2014 р. до 15 749 у 2018 р.; дещо змен-шилось число людей, яю захворши на СН1Д, — з
9844 до 8839 вщповщно, проте юльюсть смертей вщ хвороб, обумовлених СН1Дом, не зазнала сут-тевих змш — 3426 у 2014 р. i 3448 у 2018 р. Зпдно з прийнятою ЮНЕЙДС (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS UNAIDS — Об'еднана про-грама ООН i3 В1Л/СН1Ду) стратепею «Прискорен-ня: припинення етдемИ СН1Ду до 2030 року» [1], основними завданнями я^ в досягненш зазна-ченоï мети стало виявлення й своечасне лжування
© «Актуальна ¡нфектолопя» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Люльчук Марiя Геннадивна, кандидат медичних наук, старший науковий спiвробiтник лаборатори молекулярно!' вiрусологп, ДУ «1нститутепщемюлоги та шфекцмних хвороб iM. Л.В. Громашевського НАМН Украши», вул. М. Амосова, 5, м. Ки'в, 03680, Укра'на; e-mail: mliulchuk@gmail.com
For correspondence: M. Liulchuk, PhD, Senior Research Fellow at the Department of laboratory of molecular virusology, State Institution "Institute of Epidemiology and Infectious Diseases of the NAMS of Ukraine', M. Amosov st., 5, Kyiv, 03680, Ukraine; e-mail: mliulchuk@gmail.com
хворих на В1Л-шфекщю, в Укра1т антиретровГрус-ну терапiю (АРТ) отримуе понад 100 000 хворих на В1Л-шфекщю. Ефектившсть лiкyвання обумовле-на насамперед пригшченням реплГкацп В1Л в ор-ганiзмi хворого й визначаеться рiвнем вiрyсного навантаження в кровi [2, 3]. Вщомо, що В1Л на-лежить до вiрyсiв i3 високою мутагенною актив-нiстю, що швидко проявляеться пiд тиском анти-ретровiрyсних препаратiв (АРВП) yнаслiдок появи мутацш резистентностi в генi протеази й зворотно1 транскриптази, що призводить до зниження чутли-востi вiрyсy до АРВП [4—7]. Накопичення мутацш резистентностГ в процес АРТ може призвести до високого рiвня стiйкостi В1Л до препаратiв i стано-вити терапевтичну й етдемюлопчну небезпеку, а тому потребуе постшного монiторингy за появою i циркyляцiею резистентних штамiв В1Л [8—11].
Метою роботи було провести аналГз частоти фор-мування мyтацiй резистентностi В1Л, асоцiйованих зi стiйкiстю до АРВП, в умовах масштабно1 антире-тровГрусно1 терапГi в Украш.
Матерiали та методи
Секвенування геному В1Л проводили з ви-користанням тест-системи ViroSeq™ Genoty-ping System v.2.1 (фiрма Abbott, США) зпдно з iнстрyкцiею виробника [12, 13]. АналГз мyтацiй i визначення ЗСх зв'язку з розвитком резистентнос-тГ дослiджyвали з використанням кГлькох рГзних алгоритмiв: GRADE - 04/2007, ANRS - 07/2006, HIVDB_4.3.0.2GA_V7.1.1 (http://www.hiv_ade. de/grade/deployed/grade.pl?program=hivalg) i про-грамного забезпечення ViroSeq Genotyping System Software v.2.6. Для цього отриманГ послщовнос-тГ порГвнювали з референсним штамом В1Л-1 HXB-2 [14].
Результати та обговорення
Нами був проведений ретроспективний ана-лГз результатГв генотипування В1Л, отриманих при тестуваннГ зразкГв кровГ ВШ-шфжованих пащен-тГв Гз вГрусологГчною неефектившстю АРТ. У групу дослГдження увшшла 801 особа — В1Л-ГнфГкованГ пащенти, якГ протягом 2012—2014 рокГв перебува-ли пГд диспансерним наглядом у репональних центрах профГлактики й боротьби зГ СН1Дом i клшщГ ДУ «1нститут епiдемiологГi та шфекцшних хвороб Гм. Л.В. Громашевського НАМН Украши», отри-мували АРТ i мали рГвень вГрусного навантаження В1Л понад 2000 РНК-копГй/мл (тобто мала мюце вГрусологГчна неефективнГсть лГкування). Зазна-чену групу хворих обстежили на наявшсть МР В1Л до АРВП. ОтриманГ дат показали, що з 801 зразка кровГ амплГфГкацГю пройшли 656, з них у 176 осГб (21,97 ± 1,46 %) жодно1 МР В1Л до АРВП не вияв-лено, це означало, що рГвень вГрусного навантаження В1Л у пацГентГв зрГс унаслщок порушення ними режиму прийому АРТ. Ще в 145 (18,10 ± 1,36 %) зразках сиквенси отримати не вдалося, оскГльки результат тестування був негативним у полГмераз-
нш ланцюговГй реакцГi, що може мати мюце, коли рГвень вГрусного навантаження В1Л у зразку е мен-шим, нгж 2000 РНК-копГй/мл, або зразок кровГ не-вщповщним чином вщбирався, оброблявся чи збе-рГгався. У рештГ зразкГв (59,92 ± 1,73 %) виявлено мyтацГi резистентностГ В1Л до хоча б одного з анти-ретровГрусних препаратГв.
1сторп хвороб 474 пацГентГв Гз мутацГями ре-зистентностГ В1Л було проаналГзовано за статтю та вГком. Виявилося, що бшьшють (437 осГб — 92,19 ± 1,23 %) становили пащенти вжом 25—49 рокГв. Привернув увагу той факт, що вГропдно бГльше (р < 0,05) було чоловЫв з МР В1Л (59,7 ± 2,33%), н1ж жшок (40,3 ± 2,33 %). Пащенти вжом понад 50 рокГв становили значно меншу групу — 31 особа (6,54 ± 1,13 %), з них чоловтв 17 (54,8 %); жшок — 14 (45,2 %). ПацГентГв вГком 18—24 роюв було тГльки 6 (1,26 ± 0,51 %), Гз них 5 жшок. За лгтературними даними вщомо, що чоловГки, якГ живуть Гз В1Л, е бгльш вразливими, н1ж ж1нки, не тГльки щодо за-хворювання на СН1Д i смертГ вГд СН1Ду, але й щодо формування МР В1Л на тлГ АРТ.
УсГ пацГенти знаходилися на схемах АРТ, яю складалися з 2 нуклеозидних ГнгГбГторГв зворотно! транскриптази (Н1ЗТ) та 1 ненуклеозидного шпбь тору зворотно1 транскриптази (НН1ЗТ) або 2 Н1ЗТ та одного шпбггору протеази (1П).
Тобто схеми АРТ мали однакову Н1ЗТ-основу, проте вщрГзнялися за так званими ключовими компонентами (НН1ЗТ або 1П). Як НН1ЗТ застосову-валися ефавГренз (EFV) або невГрапГн (NVP) — пре-парати першого поколГння, що характеризуются низьким генетичним бар'ером (ГБ); 1П було представлено препаратом Lpv/rtv — Гз високим ГБ.
Генетичний бар'ер антиретровГрусних препаратГв, визначений як число вГрусних мутацГй В1Л, не-обхщних для подолання селективного тиску лжар-ського засобу, е важливою характеристикою рГзних класГв АРВП. Вщомо, що препарати класу 1П мають високий генетичний бар'ер, тобто вимагають накопичення декглькох мутацш резистентностГ МР В1Л, перш шж вГрус стане нечутливим до АРВП [15—17]. I навпаки, ненуклеозидш шпбггори зворотно1 транскриптази мають низький генетичний бар'ер, i роз-виток стшкосп В1Л може вГдбутися дуже швидко, за умови формування лише одше1 МР В1Л.
За тривалютю прийому АРТ усГ пацГенти були подглеш на 4 групи (рис. 1):
1) пацГенти, яю отримували АРТ протягом вГд 6 мюящв до 1 року, — 164 (34,59 ± 2,18 %) особи;
2) вГд 1 до 2 роюв — 158 (33,33 ± 2,16 %) осГб;
3) вГд 2 до 3 рокГв — 56 (11,81 ± 1,48 %) осГб;
4) понад 3 роки — 96 (20,25 ± 1,84 %) осГб.
У кожнГй груш бГльшють пацГентГв мали в анам-незГ данГ щодо лГкування за схемами з НН1ЗТ: у 1-й груш — це 95,3 %; у другш — 91,5%; у 3-й — 81,8 %; у 4-й — 71,0 % (загалом 86,5%). 3i збГльшенням три-валостГ прийому АРТ кглькють схем Гз НН1ЗТ дещо знижувалася за рахунок збгльшення частки схем з 1П (рис. 2).
180 -| 160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 -0
14
162
151
Схеми з 1П Схеми з НН1ЗТ
12
54
38
I
93
---1---1—
До 1 року 1-2 роки 2-3 роки Понад
3 роки
Тривалють АРТ
Рисунок 1. Тривалсть прийому патентами АРВП
Рисунок 2. Кшьюсть схем АРТ 'з НН1ЗТ та 1П
8
У кожнш з груп значний вщсоток випадюв при-значення схем з НН1ЗТ супроводжувався форму-ванням мутацш резистентност вiрусу до вказаного класу препаратiв (рис. 3). Так, навиъ при нетрива-лому лiкуваннi (до 1 року) у пащенпв з вiрусолоriч-ною неефективнiстю лiкування МР В1Л до НН1ЗТ виявлено в 100 % випадюв (у вах 162 пацieнтiв); при тривалостi АРТ до 2 роюв — у 98,7 % випадюв (149 з 151); до 3 роюв — в 96,3 % (у 52 з 54); понад 3 роки — у 94,6 % (у 88 з 93). Загалом iз 460 випадюв вiрусоло-riчноï неефективност АРТ на тлi прийому препара-пв класу НН1ЗТ тшьки в 9 (1,96 %) не знайдено МР В1Л. Детальний аналiз цих 9 випадкiв показав, що майже всi пацieнти (8 з 9) мали в анамнезi неоднора-зову замшу схем терапИ i на момент тестування вже тривалий час (вщ 11 мiсяцiв до 8 роюв) не приймали НН1ЗТ, а знаходилися на схемах з 1П.
До 1 року 1-2 роки 2-3 роки Понад
3 роки
Тривалють АРТ
Рисунок 3. Кльксть випадкв виявлення МР В1Л-1 до препаралв клаыв НН1ЗТ та 1П
Вщомим фактом е те, що тсля вщмши АРВП му-тантш штами В1Л можуть бути витiсненi так званим диким штамом i нараховувати в популяцИ не бiльше н1ж 20 %, що проблематично визначити юнуючими тест-системами. Саме це, як правило, стае причиною вщсутносп МР В1Л до НН1ЗТ у зразках кровi пацiентiв, якi протягом тривалого часу вже не прий-мають АРВП вказаного класу.
Що стосуеться 1П, то на тлi нетривалого ЗСх прийому формування МР В1Л зареестровано в пооди-ноких випадках (вщ 1 до 4). 3i збшьшенням трива-лостi терапИ понад 3 роки кiлькiсть МР до 1П зросла до 9 випадюв (23,68 ± 6,89 %) iз 38.
Слiд вiдзначити, що 316 (66,66 ± 2,16 %) пащен-тiв мали в анамнезi тшьки одну схему терапïï, ще 128 пацiентiв (27,0 ± 2,03 %) схему терапИ змiнювали вщ 2 до 6 разiв. Невелика кшьюсть пацiентiв мали перерви в лжуванш. Так, 6 (1,26 ± 0,51 %) осiб розпоча-ли АРТ, потiм перервали самостшно терапiю i знову повернулися на ту саму схему; 12 (2,53 ± 0,72 %) оаб мали двi схеми АРТ в анамнезi й перерву м1ж схемами; ще в 6 (1,26 ± 0,51 %) пащенпв зафiксовано три схеми в анамнезi та перерву в л^ванш, i ще в 6 (1,26 ± 0,51 %) випадках зареестровано 4 або 5 схем в анамнезi та деюлька перерв у л^ванш.
Ключовим компонентом бшьшосп схем АРТ були препарати, що належать до класу НН1ЗТ. Вка-занi препарати мають вщносно низьку вартiсть, тому бiльшiсть пащенпв починають АРТ саме з них. Частота випадюв формування МР В1Л до НН1ЗТ була високою (у середньому в 98,04 ± 0,64 % випад-кiв) i не залежала вщ кiлькостi схем терапИ в анам-незi пацiента. Що стосуеться шшого класу АРВП, то частота випадюв формування МР В1Л на тлi прийому 1П була вщносно низькою (у середньому в 20,83 ± 4,79 % випадюв) i також не залежала вщ кiлькостi замiн схем лiкування пащента.
Встановлено, що вiрусологiчна неефективнiсть АРТ у 59,92 ± 1,73 % випадюв обумовлена форму-
ванням мутацш резистентносп В1Л хоча б до одного з антиретровiрусних препарапв.
Серед мутацiй резистентностi В1Л до НН1ЗТ найбшьш поширеними були G190S (75,8 %); K101E (72,7 %); Y181C (68,1 %); K103N (38,8 %). Серед МР до Н1ЗТ переважали: M184V (69 %), K65R (61 %), D67N (20 %), T215F (18 %), K70R (17 %). Серед мутацш резистентносп В1Л до 1П у поодиноких ви-падках зустрiчалися: M46I (n = 2); V82A/V (n = 1); I54V (n = 1).
Нами визначено, що МР до НН1ЗТ стають причиною вiрусолоriчноI неефективносп лiкування в 5,3 % випадюв; МР до 1П — в 1,1 % випадюв.
Висновки
Встановлено, що тривалють АРТ i кiлькiсть за-мiн у схемах л^вання ВIЛ-iнфiкованих пацieнтiв суттевого впливу на частоту формування мутацiй резистентносп В1Л не мали. Вагомим фактором залишався генетичний бар'ер АРВП: на rai прийо-му препаратiв класу НН1ЗТ з низьким генетичним бар'ером частота формування МР В1Л становила 5,3 %. Прийом препарапв класу 1П з високим генетичним бар'ером супроводжувався формуванням МР В1Л значно рiдше — в 1,1 % випадюв. Отриманi данi обГрунтовують необхiднiсть системного мош-торингу за формуванням мутацш резистентносп в популяци В1Л, що циркулюе в Украш.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту iнтересiв при шдготовщ дано! статтi.
Список лператури
1. 90-90-90 An ambitious treatment target to help end the AIDS epidemic. URL: http://www.unaids.org/sites/default/files/ media_asset/90-90-90_en_0.pdf
2. Kukoyi O, Renner L, Powell J., Barry O, Prin M, Kusah J. et al. Viral load monitoring and antiretroviral treatment outcomes in a pediatric HIV cohort in Ghana. BMC Infect. Dis. 2016. 16(1).
3. Dat V.Q., DuongB.D, NhanD.T, HaiN.H, AnhN.T.L, Thu H.H.K.. et al. Viral load suppression and acquired HIV drug resistance in adults receiving antiretroviral therapy in Viet Nam: results from a nationally representative survey. West Pacific Sur-veill Response J. 2018 Sep 30. 9(3). 16-24. URL: https://ojs.wpro. who.int/ojs/index.php/wpsar/article/view/596/835.
4. Nikolenko G.N., Delviks-Frankenberry K.A., Pathak V.K. A Novel Molecular Mechanism of Dual Resistance to Nucleoside and Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. J. Virol. 2010 May 15. 84(10). 5238-49. URL: https://jvi.asm.org/con-tent/84/10/5238.
5. Sluis-Cremer N., Tachedjian G. Mechanisms of inhibition of HIV replication by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Virus Res. 2008 Jun. 134 (1-2). 147-56. URL: https://link-inghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168170208000075.
6. Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Зуева Е.Б., Чури-на М.А., Валутите Д.Э., Семенов А.В. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ у пациентов с
вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии Архангельской области. ВИЧ-инфекция и иммуно-супрессии. 2020. 11(4). 79-90. URL: https://hiv.bmoc-spb.ru/ jour/article/view/491.
7. Чурина M.A, Останкова Ю.В., Семенов А.В. и др. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ-1 у пациентов с неэффективностью АРВТ в Великом Новгороде. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017. 9(1). 82-92. URL: http://hiv.bmoc-spb.ru/jour/article/view/242.
8. Iyidogan P., Anderson K..S. Current perspectives on HIV-1 antiretroviral drug resistance. Viruses. 2014. 6(10). 4095-139.
9. Paton N.I., Kityo C., Hoppe A., Reid A., Kambugu A., Lugemwa A et al. Assessment of second-line antiretroviral regimens for HIV therapy in Africa. N. Engl. J. Med. 2014. 371(3). 234-47.
10. Thao V.P, Quang V.M., Day J.N., Chinh N.T., Shi-kuma C.M., Farrar J. et al. High prevalence of PI resistance in patients failing second-line ART in Vietnam. J. Antimicrob. Chemother. 2016. 71(3). 762-74.
11. Lin B., Sun X., Su S., Lv C., ZhangX., Lin L. et al. HIV drug resistance in HIV positive individuals under antiretroviral treatment in Shandong Province, China. PLoS One. 2017. 12(7). 1-6.
12. Cunningham S., Ank B., Lewis D., Lu W., Wantman M., Dileanis J. et al. Performance of the Applied Biosystems ViroSeq Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Genotyping System for Sequence-Based Analysis of HIV-1 in Pediatric Plasma Samples. J. Clin. Microbiol. 2001 Apr 1. 39(4). 1254-7. URL: http://jcm.asm.org/cgi/doi/10.1128/JCM.39.4.1254-1257.2001.
13. Pineda-Pena AC, Faria N.R., Imbrechts S., Libin P., Abecasis A.B., Deforche K. et al. Automated subtyping of HIV-1 genetic sequences for clinical and surveillance purposes: Performance evaluation of the new REGA version 3 and seven other tools. Infect Genet Evol. 2013. 19(100). 337-48. URL: http:// dx.doi.org/10.1016/j.meegid.2013.04.032.
14. Tang M.W, Liu T.F., Shafer R.W. The HIVdb system for HIV-1 genotypic resistance interpretation. Intervirology. 2012. 55(2). 98-101.
15. Ssempijja V., Nakigozi G., Chang L., Gray R.., Wa-wer M., Ndyanabo A et al. Rates of switching to second-line antiretroviral therapy and impact of delayed switching on immunologic, virologic, and mortality outcomes among HIV-infected adults with virologic failure in Rakai, Uganda. BMC Infect Dis. 2017. 17(1). 1-10.
16. Gupta R..K.., Gregson J., Parkin N., Haile-Selassie H., Tanuri A., Andrade Forero L. et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2018. Vol. 18. Р. 346-55.
17. Günthard H.F., Calvez V., Paredes R., Pillay D., Shafer R.W., Wensing A.M. et al. Human Immunodeficiency Virus Drug Resistance: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society — USA Panel. Clin. Infect. Dis. 2019 Jan 7. 68(2). 177-87. URL: https://academic.oup.com/cid/article/68/2/177/ 5055715.
Отримано/Received 17.06.2020 Рецензовано/Revised 29.06.2020 Прийнято до друку/Accepted 01.07.2020 ■
Люльчук М.Г., Щербинская А.М., Кирпичева В.В.
ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», г. Киев, Украина
Анализ частоты формирования мутаций резистентности ВИЧ, ассоциированных с устойчивостью к антиретровирусным препаратам
Резюме. Актуальность. В Украине проводится широкомасштабная антиретровирусная терапия (АРТ) больных ВИЧ-инфекцией. Необходимо постоянное наблюдение за развитием устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП). Цель: проанализировать влияние продолжительности АРТ, возраста и пола пациентов на частоту формирования мутаций резистентности (МР) ВИЧ к АРВП разных классов. Материал и методы. Исследовали образцы плазмы крови ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ. Секвенирование генома ВИЧ проводили на тест-системах ViroSeq™ Genotyping System v.2.1 (Celera Diagnostics, США) согласно инструкции производителя. Результаты. Достоверно чаще (р < 0,05) МР ВИЧ к АРВП выявлялись у ВИЧ-инфицированных мужчин (59,70 %), чем у женщин (40,3 %). Установлено, что в 59,9 % случаев вирусологическая неэффективность АРТ была обусловлена формированием МР ВИЧ хотя бы к одному из АРВП. Среди МР ВИЧ к ненуклеозидным ингибиторам обратной транс-
криптазы наиболее распространенными были G190S (75,8 %); К101Е (72,7%); Y181C (68,1 %); K103N (38,8 %); среди МР к нуклеозидным ингибиторам обратной транс-криптазы преобладали: M184V (69 %), K65R (61 %), D67N (20 %). МР ВИЧ к ингибитору протеазы встречались редко. Выводы. Показано, что продолжительность АРТ и возраст пациентов существенного влияния на устойчивость ВИЧ к АРВП не оказывали. Решающее значение имел генетический барьер АРВП: на фоне приема препаратов с низким генетическим барьером частота выявления МР ВИЧ составляла 5,3 %; прием препаратов с высоким генетическим барьером сопровождался формированием МР ВИЧ значительно реже — в 1,1 % случаев. Доказано, что биоповеденческие особенности пациентов-мужчин являются фактором, ассоциирующимся с повышенным риском формирования МР ВИЧ к АРВП. Ключевые слова: вирус иммунодефицита человека; мутации резистентности ВИЧ; антиретровирусная терапия; ВИЧ-инфекция
M.G. Liulchuk, A.M. Shcherbinska, V.V. Kirpicheva
State Institution "L.V. Hromashevskyi Institute of Epidemiology and Infectious Diseases of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Analysis of the frequency of formation of HIV mutations associated with resistance to antiretroviral drugs
Abstract. Background. The large-scale antiretroviral therapy (ART) for patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection is carried out in Ukraine. Continuous monitoring of antiretroviral drugs (ARDs) resistance development is needed. Purpose: to analyze the influence of ART duration, the age and gender of patients on the frequency of the formation of HIV mutations associated with resistance to different classes of ARDs. Material and methods. Blood plasma samples of HIV-infected patients with antiretroviral treatment failure were analyzed. Sequencing of the HIV genome was performed using the ViroSeq™ Genotyping System v.2.1 test systems (Celera Diagnostics, USA) according to the manufacturer instructions. Results. Significantly more often (p < 0.05), HIV drug resistance mutations (DRMs) were detected in HIV-infected men (59.7 %) than in women (40.3 %). It was found that in 59.92 % of cases, the causes of virologic treatment failure were mutations of HIV resistance to at least one antiretro -
viral drug. The most common nucleoside reverse transcriptase inhibitor mutations were G190S (75.8 %), K101E (72.7 %), Y181C (68.1 %), K103N (38.8 %); and the most common non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor mutations were M184V (69 %), K65R (61 %) and D67N (20 %). HIV DRMs associated with protease inhibitor were rare. Conclusions. It was shown that the duration of ART and the age of the patients had no significant effect on HIV resistance to ARDs. The genetic barrier of ARDs was crucial. Against the background of taking drugs with a low genetic barrier, the frequency of HIV DRMs was 5.3 %; administration of drugs with a high genetic barrier was accompanied by the formation of HIV DRMs much less often — in 1.1 % of cases. The bio-behavioral features of male patients have been proven to be a factor associated with risk of HIV DRMs.
Keywords: human immunodeficiency virus; HIV drug resistance mutations; antiretroviral therapy; HIV-infection
