CC BY
25
Вестник ДВО РАН. 2019. № 5
УДК 547.94; 579.96
DOI: 10.25808/08697698.2019.207.5.007
Ш.Ш. АФИЯТУЛЛОВ, О.И. ЖУРАВЛЕВА
Совместное культивирование морских грибов-микромицетов -
перспективны получения
новых биоактивных вторичных метаболитов
Пять новых дикетопиперазиновых алкалоидов семейства нотоамидов, новый дифениловый эфир диорци-нол J и новый хроменовый метаболит оксирапентин L были выделены в результате совместного культивирования грибов Aspergillus sulphureus и Isaria felina. Структуры выделенных соединений были установлены на основании данных двумерной ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Абсолютные конфигурации алкалоидов определены на основе вычислений спектров электронного кругового дихроизма (ECD) в рамках нестационарной теории функционала плотности (TD-DFT) и сравнения с эспериментальными спектрами. Исследована цитотоксическая активность выделенных соединений.
Ключевые слова: морские грибы, вторичные метаболиты, пренилированные индольные алкалоиды, оксира-пентины, диорцинолы, цитотоксическая активность.
Co-cultivation of marine micromycetes fungi is a promising way of obtaining new bioactive secondary metabolites. Sh.Sh. AFIYATULLOV1, O.I. ZHURAVLEVA12 fG.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok; 2Far Eastern Federal University, Vladivostok).
Five new diketopiperazine alkaloids of the notoamide family, the new diphenyl ether diorcinol J and the new chromene metabolite oxyrapentin L were isolated by co-cultivation of Aspergillus sulphureus and Isaria felina fungi. Structures of the isolated compounds were determined based on two-dimensional NMR spectroscopy and high-resolution mass spectrometry. The absolute configurations of alkaloids were established on the basis of calculations of the electron circular dichroism (ECD) spectra in the framework of the non-stationary density functional theory (TD-DFT) and comparison of CD spectra with published data. The cytotoxic activity of the isolated compounds was studied.
Key words: marine fungi, secondary metabolites, prenylated indole alkaloids, oxirapentyns, diorcinols, cytotoxic activity.
молодой, но быстро развивающейся областью биоорганической химии, к настоящему времени описано около 3000 новых метаболитов. Этот тренд продолжается, и возникла проблема повторного выделения известных грибных соединений [10]. И наоборот, геномные исследования указывают на то, что многие микробиальные гены кодируют десятки путей
*АФИЯТУЛЛОВ Шамил Шерибзянович - кандидат химических наук, заведующий лабораторией (Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток); ЖУРАВЛЕВА Олеся Игоревна - кандидат химических наук, заведующая лабораторией (Дальневосточный федеральный университет, Владивосток), младший научный сотрудник (Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток). *Е-таП: afiyat@piboc.dvo.ru
Введение
Исследование вторичных метаболитов морских грибов является относительно
биосинтеза вторичных метаболитов, которые не экспрессируются при стандартных условиях культивирования в лаборатории [4, 7, 15].
Например, секвенирование гриба Aspergillus niger, известного продуцента биоактивных метаболитов, показало, что он содержит генные кластеры, кодирующие 17 нерибосо-мальных пептидсинтаз и 34 поликетидсинтазы [13]. Поэтому значительные усилия исследователей в последнее время были направлены на разработку новых стратегий и подходов для активации «спящих» генных кластеров с целью увеличения химического разнообразия вторичных микробных метаболитов. Изменение условий культивирования (температура, pH, аэрация, время инкубации, оптимизация источников азота), химический мутагенез, стратегия OSMAC (один штамм - много соединений) - примеры таких стратегий. Еще одним подходом является совместное культивирование, когда одновременное присутствие двух или более микроорганизмов может индуцировать синтез новых соединений. Суть сокультивирования грибов-микромицетов состоит в том, чтобы в определенной степени смоделировать природный микробный комплекс, где микроорганизмы продуцируют биоактивные вторичные метаболиты, необходимые для выживания в конкурентном окружении. Исследования последних лет показывают, что совместное культивирование может приводить к увеличению антибиотической активности в экстрактах, увеличению выходов ранее описанных метаболитов, синтезу аналогов известных соединений, получающихся в результате активации соответствующих путей биосинтеза, и, самое главное, к экспрессии новых путей биосинтеза биоактивных соединений. Так, новый хлорированный бен-зофеноновый метаболит, песталон (1) (рис. 1), показывающий высокую антибиотическую активность против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus и ванкомицин-ре-зистентного Enterococcus faecium, был выделен при совместном культивировании гриба Pestalotia sp. и а-протеобактерии (штамм CNJ-328) [5]. Сокультивирование трехдневной культуры морского гриба Libertella sp. c этой же бактерией привело к стимулированию биосинтеза четырех новых дитерпеноидов - либертелленонов A-D (2-5), проявляющих высокую цитотоксичность в отношении клеток человеческой аденокарциномы HCT-116 [12]. Два новых поликетида 6 и 7 с беспрецедентным углеродным скелетом были получены при совместном культивировании морских изолятов грибов Penicillium sp. и Trichoderma sp. [8]. Сокультивирование грибов Phomopsis sp. и Alternaria sp., выделенных из мангровых растений, привело к выделению нового циклического тетрапептида 8 с высокой анти-фунгальной активностью [9].
ОН
Рис. 1. Структуры соединений 1-8
Рис. 2. Структуры соединений 9-12
Во всех приведенных примерах ни один из указанных грибов не продуцировал эти метаболиты при раздельном выращивании в тех же условиях. Кроме того, совместное культивирование морского гриба Emericella sp. и актинобактерии Salinispora arenicola привело к увеличению в 100 раз биосинтеза циклических депсипептидов эмерицелламидов А (9) и В (10) (рис. 2), проявляющих высокую активность в отношении клинических изолятов метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus [12]. Эти пептиды продуцировались самим грибом при раздельном культивировании в минорных количествах. Новые аналоги цитотоксических N-формилалкалоидов фумиформамиды 11 и 12 как результат активации латентных биосинтетических путей гриба Aspergillus fumigatus и бактерии Streptomyces peucetius были выделены при их совместной ферментации [26].
Во всех приведенных примерах культивирование микроорганизмов проводили в жидких средах. В то же время имеются лишь несколько работ по совместному культивированию грибов-микромицетов на твердых средах [3, 14]. Для того чтобы исследовать биосинтетический потенциал грибов, растущих в морской среде обитания, мы недавно начали программу скрининга твердофазного совместного культивирования штаммов из Коллекции морских микроорганизмов ТИБОХ ДВО РАН.
Результаты и обсуждение
Ранее из этилацетатного экстракта морского изолята гриба Aspergillus sulphureus KMM 4640 было выделено новое декалиновое производное, декумбенон С, который в концентрации 250 нМ эффективно ингибирует формирование и рост колоний клеток человеческой меланомы SK-Mel-5 (неопластическая трансформация клеток) и может рассматриваться как перспективное антиопухолевое средство [25]. Из гриба Isaria felina КММ 4639 выделены десять новых хроменовых производных - оксирапентинов B-K, бензофуран акремин S и пирановый поликетид исарикетид A. Показано, что последний обладает цито-токсической активностью в отношении опухолевых клеток HL-60 и THP-1, сопоставимой с активностью цисплатина [16, 23].
Мы предприняли совместное культивирование данных штаммов грибов с целью увеличения выходов ранее выделенных активных соединений или получения новых метаболитов. A. sulphureus культивировали в течение 7 сут на специально модифицированной рисовой среде и инокулировали его I. felina, после чего грибы росли совместно в течение
двух недель. Этилацетатный экстракт полученных культур последовательно разделили на колонках с силикагелем, элюируя образующиеся метаболиты последовательно гексаном и системами гексан-этилацетат (ступенчатый градиент, 20 : 1 ^ 1 : 1).
Из фракции гексан-этилацетат 15 : 1 методами последовательной хроматографии на сефадексе LH-20 и обращенно-фазовой ВЭЖХ были выделены новый диорцинол J (13) и четыре известных диорцинола В-Е Рис. 3. Структуры соединений 13-17 (14-17) [1] (рис. 3). Абсолютная конфигу-
рация диорцинола J установлена на основании данных NOESY-спектров и с использованием модифицированного метода Мошера.
Исследованы цитотоксическая активность выделенных соединений, а также их способность усиливать экспрессию белка теплового шока Hsp70 в клетках асцитной карциномы Эрлиха. Инкубирование клеток карциномы Эрлиха с веществами 13-17 в нетоксической концентрации (10 цМ) не приводило к увеличению в клетках содержания белка теплового шока Hsp70. Однако анализ полученных после иммуноокрашивания мембран позволяет предположить, что соединение 13 в этой концентрации понижает уровень Hsp70 в клетках карциномы Эрлиха, что делает его перспективным для дальнейшего изучения в качестве противоопухолевого препарата.
Следует отметить, что из экстракта изолята гриба A. sulphureus ранее уже выделили один из диорцинолов.
Из среднеполярных фракций (гексан-этилацетат, 5 : 1, 1 : 1) методами последовательной хроматографии на сефадексе LH-20, нормально- и обращенно-фазовой ВЭЖХ получили пять новых пренилированных индольных алкалоидов семейства нотоамидов (18-22) (рис. 4) [2].
Молекулярная формула соединения 18 была установлена как C26H31N3O5 на основании данных HRESIMS m/z 466.2341 [M + H]+ и была подтверждена данными 13С ЯМР-спектра. Сигналы 13С ЯМР-спектра 18 оказались очень близки соответствующим
Рис. 4. Структуры соединений 18-22
Рис. 5. Кристаллографическая структура соединения 18
сигналам нотоамида D [6], за исключением сигналов атомов С-11 и С-15-С-18 в дикето-пиперазиновой части. Разница в молекулярных массах в 16 единиц между 18 и нотоами-дом D и НМВС-корреляции Н-15а,Ь/С-16 (8С 37.9), С-17 (8С 90.3) и Н-16Ь/С-14 (8С 44.8), С-15 (5С 20.7), С-16, С-17 и С-18 (5С 171.2) позволили выяснить положение спиртовой функции при атоме С-17. Молекулярная структура и относительная конфигурация 18 были подтверждены рентгеноструктурным анализом, который был выполнен на монокристалле состава (С26Н31^05)2 • 3Н20, полученном при перекристаллизации из смеси ацетон-вода (рис. 5). Абсолютная конфигурация 18 была установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа и вычислений спектров электронного кругового дихроизма (ЭКД) в рамках нестационарной теории функционала плотности (TD-DFT). Сравнение статистически усредненного теоретического КД-спектра 18 с соответствующим экспериментальным спектром (рис. 6) показало, что оба они качественно подобны
1
от 0
■В -1 í -2 -3 -4
--1-1-1-1-1-¡-1-1-1-1-1-1-1-1-г-1-1-1-1-1-.-
160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380
I , nm
Рис. 6. Нормализованные экспериментальные (1) и статистически усредненные (2) ЭКД спектры 18
в области l > 200 нм, где наблюдались выраженные эффекты Коттона. Таким образом, абсолютная конфигурация 18 была определена как 2S,3R,11S,17R. Соединение 18 было названо17-гидроксинотоамидом D.
Молекулярная формула соединения 19 была установлена как C28H35N3O5 на основании данных HRESIMS m/z 516.2469 [M + Na]+ и была подтверждена данными 13С ЯМР-спектра. Спектры 1H и 13C ЯМЯ 19 близко соответствовали спектрам нотоамидов M [18] и Q [20]. Корреляции, наблюдаемые в COSY-спектре, и HMBC-корреляции H3-31/C-30 (5C 58.8) и H2-30/C-17 (5c 90.4) позволили установить наличие этильной группы при C-17. NOE-корреляции H-11/H2-30, H3-31 в 19 указывали, что дикетопиперазиновое кольцо находится в cis конфигурации. КД-спектр 19 был практически идентичен спектрам нотоамидов М и Q, и, таким образом, его абсолютная конфигурация была установлена как 3S, 11S, 17R. Соединение 19 назвали 17-О-этилнотоамидом М.
Молекулярная формула соединения 20 была установлена как C28H31N3O6 на основании данных HRESIMS m/z 528.2112 [М + Na]+ и была подтверждена данными 13С ЯМР-спектра. 'H и 13C ЯМЯ-спектральные данные 20 были близки к соответствующим данным для скле-ротиамида [21], за исключением сигнала атома H-10. Наблюдаемые HMBC-корреляции и разница молекулярных масс в 42 единицы между 20 и склеротиамидом указывали на присутствие ацетоксильной группы при С-19 в 20. NOE корреляции H-21/NH-19, H3-23 и H-10/H-4, H3-24 устанавливали относительную конфигурацию 20. В КД-спектре 20 имелись характерные эффекты Коттона при Х202 - 11,12, Х225 + 7,96 и Х240 - 3,56, которые были близки соответствующим эффектам для нотоамида Н [19]. Таким образом, абсолютная конфигурация 20 была установлена как 3R, 10S, 11R, 17S, 21S. Соединение 20 было названо 10-0-ацетилсклеротиамидом.
Молекулярная формула соединения 21 была установлена как C28H33N3O5 на основании данных HRESIMS m/z 514.2316 [М + Na]+ и была подтверждена данными 13С ЯМР-спектра. Сигналы 13С ЯМР-спектра 21 оказались очень близки соответствующим сигналам для соединения 20, за исключением сигнала атома С-10. Корреляции, наблюдаемые в COSY-спектре, и HMBC-корреляции H3-31/C-30 (SC 67.9) и H2-30/C-10 (SC 80.3) предполагают наличие этилового эфира при С-10 в 21. Относительная конфигурация 21 была определена на основании наблюдаемых NOE-корреляций между H-21 и H3-23, NH-19 и между H-10 и H3-24, H-4. КД-спектр 21 был практически идентичен спектру соединения 20, устанавливая его абсолютную конфигурацию как 3R, 10S, 11R, 17S, 21S. Соединение 21 было названо 10-0-этилсклеротиамидом.
Молекулярная формула соединения 22 была установлена как C28H33N3O4 на основании данных HRESIMS m/z 498.2332 [М + Na]+ и была подтверждена данными 13С ЯМР-спектра. 'H и 13C ЯМЯ-спектральные данные 22 были близки к таковым для нотоамида F [19], за исключением сигнала C-10. Положение этилового эфира при С-10 определяли так же, как и для соединения 21. В КД-спектре 22 имелись характерные эффекты Коттона при Х203 -16,25, Х224 + 16,59 и Х247 - 1,77, которые были в хорошем соответствии с эффектами для нотоамида F. Таким образом, абсолютная конфигурация 22 была установлена как 10S, 11R, 17S, 21S. Соединение 22 названо 10-0-этилнотоамидом R.
Мы наблюдали соединения 19 и 21 в исходном этилацетатном экстракте совместной культуры грибов, используя метод ВЭЖХ-MC. 10-0-этиловый эфир нотоамида R (22) не был обнаружен в этом экстракте. Таким образом, 22 может быть не природным метаболитом, а возникшим в процессе выделения.
Кроме новых соединений из этилацетатного экстракта сокультуры грибов были также получены (-)-нотоамид В, нотоамид С, дегидронотоамид С, нотоамид D, нотоамид F, но-тоамид Q, 17-эпи-нотоамид Q, нотоамид М и склеротиамид.
Исследовано действие ряда выделенных алкалоидов на формирование колоний клеток 22Rv1 простаты человека. Показано, что алкалоиды 17-О-этилнотоамид М и нотоамид М в концентрации 10 мкМ ингибируют формирование колоний этих клеток на 25 и 55 % соответственно.
Также проведено обратное совместное культивирование этих двух грибов с инокуляцией мицелия гриба A. sul-phureus к семидневной культуре I. felina, выращенной на рисовой среде. Из этилацетатного экстракта совместной культуры был получен новый оксирапентин L (23) (рис. 7) совместно с известными оксирапентинами A, B, D-I [17].
Спектр ESIMS высокого разрешения для соединения 23 содержит пик [М + Na]+ при m/z 351.0969 с характерным Рис 7 структура соединения 23 для одного атома хлора изотопным расщеплением. Эти
данные указывают на молекулярную формулу C16H21ClO5 (рассчитано для C16H21ClNaO5, 351.0970), соответствующую шести эквивалентам двойной связи.
Прямое сравнение спектров 'H и 13C ЯМР-соединения 23 со спектрами известного оксирапентина E [22] выявило ряд сходств. Спектры включают сигналы двух метилов (5C 25.1, 22.1, 5H 1.40, 1.25), одного метилена (5C 34.9, 5H 2.52, 1.68), одного оксигенирован-ного метина (5C 72.6, 5H 3.72) и одного четвертичного sp5-гибридизованного атома углерода, связанного с кислородом (5C 76.1). HMBC-корреляции от H-2 (5H 3.72) к C-3 (5C 34.9) и C-4 (5C 57.8), от H2-3 (5H 2.52, 1.68) к C-1 (5C 76.1), C-2 (5C 72.6), C-4 и C-9 (5C 70.7), а также HMBC кросс-пики от H3-10 (5H 1.25) и H3-11 (5H 1.40) к C-1 и C-2 подтверждают, что пирановое кольцо в соединении 23 идентично таковому в структуре оксирапентинов E и G [23]. Строение цикла было установлено HMBC-корреляциями от H-5 (5H 3.35) к C-4, C-6 (5C 64.9) и C-7 (5C 111.4), от H-6 (5H 4.90) к C-4, C-5 (5C 63.7), C-7 и C-8 (5C 71.0) и от H-9 (5H 4.13) к C-4, C-5, C-7 и C-8. Структура и положение боковой цепи были определены HMBC-корреляциями от H-4' к C-7, C-2' (5C 111.8), C-3' (5C 136.2) и C-5' (5C 20.9), от H3-5' (5H 1.90) к C-2', C-3' и C-4' (5C 116.4), а также от H-6 к C-1' (5C 198.2). Эти данные показывают, что соединение 23 является производным оксирапентина G с метилбутадие-нилиденовой боковой цепью. Положение атома хлора при C-2' подтверждается величиной химического сдвига сигнала C-2' в соединении 23, сравнимой с подобной в спектре известного трункатеола A [24].
ROESY-корреляции H-2/H3-10 и H3-11, H-30/H-5 и H-3a/H-9, а также несомненное биогенетическое родство с известными оксирапентинами G и F [23] позволили предложить абсолютные конфигурации всех хиральных центров соединения 23, как изображено на рис. 7. Следует отметить, что недавно были опубликованы несколько структурно близких оксирапентинам соединений, содержащих алленовую боковую цепь [24]. Тем не менее оксирапентин L является первым и единственным примером природного соединения с хлороалленовым фрагментом.
Показано, что оксирапентин L не проявляет цитотоксической активности в отношении опухолевых клеток рака простаты человека 22Rv1, PC-3 и LNCaP и мышиных нетранс-формированных спленоцитов и эритроцитов в концентрации до 100 мкМ.
Материалы и методы
Оптическое вращение измеряли на поляриметре Perkin Elmer 343 (Германия). Спектры ЯМР 'H и 13С регистрировали в CDCl3 на спектроскопах Bruker Avance-500 (500.13 и 125.77 МГц соответственно) и Bruker Avance III-700 (700.13 и 176.04 МГц соответственно), внутренний стандарт - Ме^. Масс-спектры получены на масс-спектрометре Maxis Impact II Q-TOF (Bruker). ЭКД спектры были измерены с помощью Chirascan-Plus CD спектрометра в метаноле. Колоночную хроматографию проводили на сефадексе LH-20 (GE Healthcare, Швеция). Препаративную ВЭЖХ проводили на хроматографе Shimadzu LC-20AT (Япония) на колонках Supelco Discovery C-18 (5 мкм, 4,6 х 250 мм), YMC ODS-AM (5 мкм, 10 х 250 мм), YMC-Pack SIL (5 мкм, 10 х 250 мм). Для ТСХ использовали пластинки с закрепленным слоем силикагеля (5-17 мкм, Sorbfil, Россия).
Штамм Isaria felina был выделен из образца донных осадков (Южно-Китайское море, побережье Вьетнама, глубина 10 м), штамм Aspergillus sulphureus - из илистого песка вос-точносахалинского шельфа (Охотское море, глубина 26 м). Штаммы были идентифицированы на основании морфологических данных к.б.н. Н.Н. Киричук (ТИБОХ ДВО РАН), хранятся в Коллекции морских микроорганизмов, ТИБОХ, Владивосток, Россия, с кодами KMM 4640 для A. sulphureus и KMM 4639 для I. felina.
Ферментацию проводили при 25 °С в 30 колбах Эрленмейера (500 мл), каждая из которых содержала 20 г риса, 20 мг дрожжевого экстракта, 10 мг KH2PO4 и 40 мл натуральной морской воды.
Таким образом, при совместном твердофазном культивировании морских грибов-микромицетов A. sulphureus и I. felina были получены пять новых алкалоидов семейства нотоамидов, новый оксирапентин L и новый диорцинол J. Ранее эти соединения при раздельном культивировании грибов не выделялись.
Работа выполнена с использованием культур Коллекции морских микроорганизмов (КММ ТИБОХ ДВО РАН) и оборудования Дальневосточного центра структурных молекулярных исследований (ЯМР- и масс-спектрометрии) (ЦСМИ) ТИБОХ ДВО РАН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Журавлева О.И., Киричук Н.Н., Денисенко В.А., Дмитренок П.С., Юрченко Е.А., Минько Е.М., Афиятуллов Ш.Ш. Новый диорцинол J, полученный при совместном культивировании морских грибов Aspergillus sulphureus и Isaria felina // Химия природ. соединений. 2016. № 2. С. 200-202.
2. Afiyatullov S.S., Zhuravleva O.I., Antonov A.S., Berdyshev D.V., Pivkin M.V., Denisenko V.A., Popov R.S., Gerasimenko A.V., von Amsberg G., Dyshlovoy S.A., Leshchenko E.V., Yurchenko A.N. Prenylated indole alkaloids from co-culture of marine-derived fungi Aspergillus sulphureus and Isaria felina // J. Antibiot. 2018. Vol. 71, N 10. P. 846-853.
3. Bertrand S., Schumpp O., Bohni N., Monod M., Gindro K., Wolfender J.-L. De Novo Production of Metabolites by Fungal Co-culture of Trichophyton rubrum and Bionectria ochroleuca // J. Nat. Prod. 2013. Vol. 76. P. 1157-1165.
4. Brakhage A.A, Schroeckh V. Fungal secondary metabolites - strategies to activate silent gene clusters // Fungal Genet. Biol. 2011. Vol. 48. P. 15-22.
5. Cueto M., Jensen P.R., Kauffman C.A., Fenical W., Lobkovsky E., Clardy J. Pestalone, a new antibiotic produced by a marine fungus in response to bacterial challenge // J. Nat. Prod. 2001. Vol. 64. P. 1444-1446.
6. Kato H., Yoshida T., Tokue T., Nojiri Y., Hirota H., Ohta T., Williams R.M., Tsukamoto S. Notoamides A-D: Prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. Vol. 46, N 13. P. 2254-2256.
7. Keller N.P., Turner G., Bennett J.W. Fungal secondary metabolism - From biochemistry to genomics // Nat. Rev. Microbiol. 2005. Vol. 3. P. 937-947.
8. Kossuga M.H., Ferreira A.G., Sette L.D., Berlinck R.G.S. Two polyketides from a co-culture of two marine-derived fungal strains // Nat. Prod. Comm. 2013. Vol. 8, N 6. P. 721-724.
9. Li C., Wang J., Luo C., Ding., Cox D.G. A new cyclopeptide with antifungal activity from the co-culture broth of two marine-mangrove fungi // Nat. Prod. Res. 2014. Vol. 28, N 9. P. 616-621.
10. Marmann A., Aly A.H., Lin W.H., Wang B.G., Proksch P. Co-cultivation - a powerful emerging tool for enhancing the chemical diversity of microorganisms // Mar. Drugs. 2014. Vol. 12. P. 1043-1065.
11. Oh D.-C., Kauffman C.A., Jensen P.R., Fenical W. Induced production of emericellamides A and B from the marine-derived fungus Emericella sp. in competing co-culture // J. Nat. Prod. 2007. Vol. 70. P. 515-520.
12. Oh D.-C., Jensen P.R., Kauffman C.A., Fenical W. Libertellenones A-D: Induction of cytotoxic diterpenoid biosynthesis by marine microbial competition // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. P. 5267-5273.
13. Pel H.J. et al. Genome sequencing and analysis of the versatile cell factory Aspergillus niger CBS 513.88 // Nat. Biotechnol. 2007. Vol. 25. P. 221-231.
14. Pettit R.K. Mixed fermentation for natural product drug discovery // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2009. Vol. 83, N 1. P. 19-25.
15. Schneider P., Misiek M., Hoffmeister D. In vivo and in vitro production options for fungal secondary metabolites // Mol. Pharmacol. 2008. Vol. 5, P. 234-242.
16. Smetanina O.F., Yurchenko A.N., Afiyatullov Sh.Sh., Kalinovsky A.I., Pushilin M.A., Khudyakova Yu.V., Slinkina N.N., Ermakova S.P., Yurchenko E.A. Oxirapentyns B-D produced by a marine sediment-derived fungus Isaria felina (DC.) Fr. // Phytochem. Lett. 2012. Vol. 5. P. 165-169.
17. Smetanina O.F., Yurchenko A.N., Ivanets E.V., Kalinovsky A.I., Khudyakova Y.V., Dyshlovoy S.A., Amsberg G., Yurchenko E.A., Afiyatullov Sh.Sh. Unique prostate cancer-toxic polyketides from marine sediment-derived fungus Isaria felina // J. Antibiot. 2017. Vol. 70. P. 856-858.
18. Tsukamoto S., Kawabata T., Kato H., Greshock T.J., Hirota H., Ohta T., Williams R.M. Isolation of antipodal (-)-versicolamide B and notoamides L-N from a marine-derived Aspergillus sp. // Org. Lett. 2009. Vol. 11, N 6. P. 1297-1300.
19. Tsukamoto S., Kato H., Samizo M., Nojiri Y., Onuki H., Hirota H., Ohta T. Notoamides F-K, prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived Aspergillus sp. // J. Nat. Prod. 2008. Vol. 71, N 12. P. 2064-2067.
20. Tsukamoto S., Umaoka H., Yoshikawa K., Ikeda T., Hirota H. Notoamide O, a structurally unprecedented prenylated indole alkaloid, and notoamides P-R from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. // J. Nat. Prod. 2010. Vol. 73, N 8. P. 1438-1440.
21. Whyte A.C., Gloer J.B., Wicklow D.T., Dowd P.F. Sclerotiamide: A new member of the paraherquamide class with potent antiinsectan activity from the sclerotia of Aspergillus sclerotiorum // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59, N 11. P. 1093-1095.
22. Yurchenko A.N., Smetanina O.F., Khudyakova Y.V., Kirichuk N.N., Chaikina E.L., Anisimov M.M., Afiyatullov S.S. New oxirapentyn E from marine isolate of the fungus Isaria felina // Chem. Nat. Compd. 2013. Vol. 49, N 5. P. 857-860.
23. Yurchenko A.N., Smetanina O.F., Kalinovsky A.I., Pushilin M.A., Glazunov V.P., Khudyakova Y.V., Kirichuk N.N., Ermakova S.P., Dyshlovoy S.A., Yurchenko E.A., Afiyatullov S.S. Oxirapentyns F-K from the Marine-Sediment-Derived Fungus Isaria felina KMM 4639 // J. Nat. Prod. 2014. Vol. 77. P. 1321-1328.
24. Zhao Y., Si L., Liu D., Proksch P., Zhou D., Lin W. Truncateols A-N, new isoprenylated cyclohexanols from the sponge-associated fungus Truncatella angustata with anti-HjNj virus activities // Tetrahedron. 2015. Vol. 71, N 18. P. 2708-2718.
25. Zhuravleva O.I., Afiyatullov Sh.Sh., Vishchuk O.S., Denisenko V.A., Slinkina N.N., Smetanina O.F. Decumbe-none C, a new cytotoxic decaline derivative from the marine fungus Aspergillus sulphureus KMM 4640 // Arch. Pharm. Res. 2012. Vol. 35. P. 1757-1762.
26. Zuck K.M., Shipley S., Newman D.J. Induced production of N-formyl alkaloids from Aspergillus fumigatus by co-culture with Streptomyces peucetius // J. Nat. Prod. 2011. Vol. 74. P. 1653-1657.
