CC BY
125
Вестник ДВО РАН. 2014. № 1
УДК 577.115:528.281
Ш.Ш. АФИЯТУЛЛОВ, О.И. ЖУРАВЛЕВА
Пренилированные индольные алкалоиды факультативных морских грибов рода Aspergillus
В обзоре систематизированы данные по химической структуре, разнообразию и биологической активности пренилированных индольных алкалоидов факультативных морских грибов рода Aspergillus, полученные в ряде лабораторий разных стран, в том числе в лаборатории химии микробных метаболитов ТИБОХ ДВО РАН. Обсуждаются некоторые структурные особенности алкалоидов, являющихся производными циклического ди-пептида бревианамида F, образованного при конденсации L-триптофана и L-пролина. Высказывается предположение, что биосинтез новых хемотипов биоактивных соединений в морских грибах-микромицетах является одним из проявлений химической адаптации микроорганизмов к условиям обитания в морской среде. Подчеркивается важность химического изучения вторичных метаболитов морских мицелиальных грибов и исследования их биологической активности.
Ключевые слова: морские грибы, род Aspergillus, вторичные метаболиты, пренилированные индольные алкалоиды, цитотоксическая активность.
Prenylated indole alkaloids from facultative marine fungi Aspergillus genera. Sh.Sh. AFIYATULLOV, O.I. ZHURAVLEVA (G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok).
The review presents data on the chemical structure, diversity, and biological activity of prenylated indole alkaloids of facultative marine fungi of the Aspergillus genera. These data were obtained at many laboratories in different countries, including the laboratory of microbial metabolites chemistry of the G.B. Elyakov Pacifi c Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS. Herein, we discuss some structural features of the alkaloids, derivatives of the cyclic dipeptide brevianamide F. It has been proposed that the biosynthesis of new chemotypes of bioactive compounds in marine micro-mycete fungi is one way of chemical adaptation of microorganisms to environmental conditions at sea. The importance of chemical studying secondary metabolites from the marine mycelial fungi and investigation of their biological activity is underlined.
Key words: marine fungi, Aspergillus genera, secondary metabolites, prenylated indole alkaloids, cytotoxic activity.
Введение
Грибы рода Aspergillus являются богатым источником биологически активных алкалоидов. Важное место в этой группе соединений занимают пренилированные индольные алкалоиды, содержащие индол / индолиновое ядро и изопреновые фрагменты (рис. 1). Эти соединения, отличающиеся значительным структурным разнообразием, часто встречаются в наземных и морских микроорганизмах, особенно в грибах-микромицетах родов Penicillium и Aspergillus. Пренилированные индольные алкалоиды нередко проявляют биологические и фармакологические свойства, которые не обнаружены у их непренилиро-ванных ароматических предшественников.
* АФИЯТУЛЛОВ Шамиль Шерибзянович - кандидат химических наук, заведующий лабораторией, ЖУРАВЛЕВА Олеся Игоревна - младший научный сотрудник (Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток). *Е-шаП: afiyatullov@piboc.dvo.ru
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 14-04-00910_а), программы ДВО РАН «Дальний Восток» (проект № 12-1-П6-11), гранта Президента РФ на поддержку ведущих научных школ (НШ-148.2014.4).
7 Н
индол / индолин
нормальная пренильная группа
обращенная пренильная группа
Рис. 1. Структурные фрагменты пренилированных индольных алкалоидов
Биогенетическим предшественником индольной / индолиновой системы является ¿-триптофан. Большинство представителей этой группы алкалоидов наряду с триптофаном содержат еще один остаток аминокислоты, который при конденсации с триптофаном образует дикетопиперазиновую или бицикло [2,2,2] диазооктановую кольцевые системы. Наиболее часто второй аминокислотой, участвующей в биосинтезе, являются ¿-пролин, ¿-триптофан, ¿-гистидин, ¿-фенилаланин или ¿-аланин.
Дальнейшая химическая трансформация алкалоидов сводится к введению нормальных или обращенных пренильных групп в кольца ¿-триптофана. Обращенное пренилирова-ние обычно идет в положения 1, 2 и 3 индольного / индолинового колец, в то время как нормальное пренилирование идет в положения 1, 2, 5, 6 или 7, но никогда в положение 3.
Среди пренилированных индольных алкалоидов морских грибов большую группу составляют метаболиты, содержащие ¿-триптофановый и ¿-пролиновый остатки. Общим предшественником этих соединений является циклический дипептид бревианамид Б (1) (рис. 2).
О
Нормальное С-2 пренилирование
трипростатин А циклотрипростатины спиротрипростатины фумитреморгины
Дезоксибревианамид Е (3)
бревианамиды
нотоамиды склеротиамиды карнеамиды
Рис. 2. Пути биосинтеза пренилированных индольных алкалоидов
4
4
5
4
1
3
2
1
5
6
2
2
Как показано в ряде работ [12, 14], биосинтез бревианамида Б протекает с участием нери-босомальной пептидсинтетазы, катализирующей аденозинтрифосфат-зависимую конденсацию аминокислот. Дальнейшее действие пренилтрансфераз превращает бревианамид Б (1) в трипростатин В (2) при нормальном пренилировании в положение 2 или в дезоксибревиа-намид Е (3) при обратном пренилировании в это же положение. Трипростатин В (2) является ключевым промежуточным звеном в биосинтезе трипростатина А, циклотрипростатинов, спиротрипростатинов и фумитреморгинов. Дезоксибревианамид Е (3) - предшественник бревианамидов, нотоамидов, карнеамидов и склеротиамидов (рис. 2) [11].
Четыре новых бревианамида S-V (4-7) (рис. 3) были ранее выделены из гриба A. versicolor MF030, изолированного из донных отложений, собранных на глубине 60 м (Бохайский залив, Желтое море, Китай) [18].
Бревианамид S (4) - первый представитель группы димерных дикетопиперазиновых алкалоидов, выделенных из морских грибов. Конфигурация асимметрического центра в пролиновом остатке бревианамида V (7) была установлена при помощи метода Мерфи. Для выделенных соединений предложена схема биосинтеза из бревианамида F (1). Показано также, что бревианамид S (4) при минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 6,25 мкг/мл подавляет рост бациллы Калмета Герена, являющейся ослабленным штаммом туберкулезной бациллы Mycobacterium bovis [18].
Из гриба Aspergillus sp., ассоциированного с мидией Mytilus edulis galloprovincialis (п-ов Ното, Японское море), выделена большая группа пренилированных индольных алкалоидов - нотоамиды A-R. Структуры некоторых из них представлены на рис. 4. Эти соединения являются дипренилированными производными цикло-^-пролил-^-трипто-фана. Один из пренильных остатков образует при замыкании 1,7-дигидропирано[2,3^] индольную кольцевую систему. К ним относятся нотоамиды A (8), B (9), N (10) и I (11), которые содержат бицикло [2,2,2]диазооктановый фрагмент, образующийся при замыкании второго пренильного остатка на дикетопиперазиновую систему [10, 22, 24]. Абсолютная конфигурация асимметрических центров соединений 8-11 была определена сравнением их спектров кругового дихроизма (КД) со спектром бревианамида В [29].
Пренилированные индольные алкалоиды, образованные из дезоксибревианамида Е
Рис. 3. Структуры бревианамидов S-V
8 R1=OH, R2=H
9 R1=R2=H
10 R1=H, R2=Cl
O
12 R=H
13 R=OH
14 R=OMe
O
16 R1
17 R,
il H, r2=h = .«oh r2=h
= *OH, R2=Br
Рис. 4. Структуры нотоамидов 8-18
Нотоамиды С (12), M (13) и Q (14) содержат обращенную пренильную группу при С-3 и карбонильную функцию при С-2 атомах [10, 22, 23]. Абсолютная конфигурация асимметрических центров соединений 12-14 была определена методом Мерфи, сравнением их КД спектров с 3-эпи-нотоамидом С [8], а также на основании биогенетических представлений. Для нотоамидов A, В, С (8, 9, 12) и I (11) показана умеренная цитотоксическая активность в отношении опухолевых клеток линий HeLa и L1210 (ИК50 21-52 мкг/мл).
Установлено, что в процессе биосинтеза нотоамидов D (15), K (16) и P (17) происходит образование цикла между С-2 индольного кольца и NH группой дикетопиперазинового фрагмента [10, 23, 24]. Абсолютная конфигурация асимметрических центров соединений 15-17 была определена на основании данных кислотного гидролиза (метод Мерфи), NOESY спектров и биогенетических представлений.
Нотоамид О (18), по данным спектроскопии 2D ЯМР и HR-FAB-MS, содержит полу-ацетальную / гемиаминальную эфирную функциональную группу, беспрецедентную среди серии нотоамидов. Для нотоамида О (18) была предложена схема биосинтеза из стефа-цидина А [24].
Из изолята культуры гавайского гриба Aspergillus sp. выделены два димерных алкалоида - вайкиалоиды A (19) и B (20), относящиеся к семейству стефацидинов / нотоамидов (рис. 5). Структуры этих соединений установлены на основании спектральных данных, рентгеноструктурного анализа и сравнения с литературными данными. Вайкиалоид А является аналогом ранее выделенного алкалоида стефацидина В [16] и отличается от него отсутствием гидроксильной группы при N-39. Вайкиалоид А ингибирует образование биопленок дрожжами Candida albicans при МИК 1,4 мкМ [26].
'lili,,.
Рис. 5. Структуры вайкиалоидов А (19) и В (20)
Два новых пренилированных индольных алкалоида (рис. 6) - 5-хлоросклеротиамид (21) и 10-эпи-склеротиамид (22) - были выделены из этилацетатного экстракта гриба А. westerdijkiae, изолированного из донных отложений, собранных на глубине 2918 м (Южно-Китайское море). Эти соединения являются 10-гидрокси-аналогами нотоамидов N (10) и В (9), соответственно. Абсолютная конфигурация асимметрических центров 5-хлоросклеротиамида (21) была определена сравнением величины его угла оптического вращения с углом вращения полусинтетического аналога парахерквамида [28]. Показано, что соединения 21 и 22 проявляют цитотоксическую активность в отношении опухолевой клеточной линии К562 с ИК 44 и 53 мкМ, соответственно [15].
Рис. 6. Структуры 5-хлоросклеротиами-да (21) и 10-эпи-склеротиамида (22)
21 R1=H, R2=OH, R3=Cl
22 R1=OH, R2=R3=H
Продолжая изучение вторичных метаболитов из морских грибных изолятов, мы исследовали штамм Aspergillus carneus KMM 4638, выделенный с поверхности морской бурой водоросли Laminaria sachalinensis (Miyabe). При культивировании этого штамма на модифицированной рисовой среде [13] в течение 21 дня были выделены новые представители пренилированных индольных алкалоидов - карнеамиды А-С (23-25) (рис. 7) [31]. Строение выделенных соединений установлено на основании данных спектроскопии ЯМР на различных ядрах и масс-спектрометрии высокого разрешения.
При гидрировании соединения 23 над катализатором Адамса было получено его гекса-гидропроизводное 23а. Анализ продуктов кислотного гидролиза соединения 23а с использованием L-FDAA производных (метод Мерфи) показал присутствие L-пролина, что позволило определить конфигурацию асимметрического центра при С-17 как S. В КД-спектре соединения 23а наблюдались характеристические полосы поглощения при Х307 + 0,70, Х264 + 1,68 и Х231 + 1,57, которые были близки к эффектам Коттона для L-пролил-2-(Г,1'-диметилпропил)^-триптофилдикетопиперазина [20]. Это позволило однозначно установить конфигурацию асимметрического центра при С-11 в соединениях 23а и 23 как S.
НМВС корреляции в спектрах карнеамидов В (24) и С (25) указывали на замыкание цикла между дикетопиперазиновой частью молекул и изопренильным фрагментом. Карнеамид С, в отличие от карнеамида А, содержит также насыщенный пролиновый фрагмент. Конфигурация С-17 асимметрического центра в карнеамиде С установлена как при помощи метода Мерфи. На основании биогенетической связи карнеамидов В и С с карнеамидом А была предложена ^-конфигурация С-11 хирального центра в соединениях 24 и 25.
Рис. 7. Структуры карнеамидов А-С (23-25) и гексагидропроизводного карнеамида А (23а)
На рис. 8 представлен предполагаемый путь биосинтеза карнеамидов А-С из дезокси-бревианамида Е (3). Серии реакций биосинтеза включают в себя окисление индольного кольца в положении 6, нормальное пренилирование в необычное для данной группы алкалоидов положение 5 и 5,6-циклизацию с образованием пиранового цикла, в результате чего получается неизвестный предшественник i. Предположительно карнеамид А образуется из предшественника i после дегидрирования пролинового кольца. Карнеамиды В и С могут быть получены в результате внутримолекулярной N-19-C-20 циклизации из карнеамида А и предшественника i, соответственно.
Выделенные нами карнеамиды А-С являются первыми представителями пренилиро-ванных индольных алкалоидов, содержащих необычную для данного семейства 2,2-диме-тил-2,8-дигидропирано[3,2-1Г]индольную кольцевую систему. В структурах карнеамидов В и С также присутствует индолоазоциновая трициклическая субъединица, которая крайне редко встречается в природных пренилированных алкалоидах. К настоящему моменту известны три метаболита, содержащие подобную кольцевую систему: дезоксиизоаустамид, выделенный из гриба A. ustus [20], высеянного из кукурузной муки, дезоксидигидроизоу-астамид и 16ув-гидрокси-17ув-метоксидезоксидигидроизоуастамид из Penicillium sp., ассоциированного с неидентифицированной морской губкой [17].
Пренилированные индольные алкалоиды, образованные из трипростатина В
Культивирование гриба A. fumigatus KMM 4631, ассоциированного с мягким кораллом Sinularia sp. (Охотское море), на модифицированной рисовой среде [13] привело нас к обнаружению серии алкалоидов, которые на основании данных спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения были охарактеризованы как известные фумитреморгины В (26) и С, 12,13-дигидроксифумитреморгин С (27), веррукулоген (28) и циклопростатины А и В [1, 3].
Совместно с немецкими исследователями из института Фармацевтической биологии и биотехнологии (Дюссельдорф, Германия) нами были исследованы некоторые стадии биосинтеза фумитреморгиновых алкалоидов. В геномной последовательности гриба A. fumigatus Af293 были идентифицированы пренилтрансферазный ген ftmPT2 и ген ftmOx1, которые были экспрессированы в Saccharomyces cerevisiae и Escherichia coli, соответственно. Показано, что в A. fumigatus Р1тРТ2-пренилтрансфераза катализирует ре-гиоспецифичное пренилирование 12,13-дигидроксифумитреморгина С (27) в положение N1 индольного кольца на стадии биосинтеза фумитреморгина В (26) [9] (рис. 9).
OH о OH о
Рис. 9. Схема биосинтеза фумитреморгина В (26)
В свою очередь, полученная негемовая Ре(П)- и а-кетоглутарат-зависимая диоксиге-наза Р1тОх1 катализирует превращение фумитреморгина В (26) в веррукулоген (28), образуя эндопероксидную связь между двумя пренильными остатками (рис. 10). Инкубация
фермента с субстратом в 1802-обогащенной атмосфере показала, что оба кислородных атома эндопероксидной связи происходят от одной молекулы кислорода [19].
Алкалоиды в концентрациях 10,0-50,0 мкг/мл останавливают деление оплодотворенных яйцеклеток морского ежа Strongylocentrotus intermedius на стадиях 1-4-го бластомеров. Установлено, что наиболее активным алкалоидом является негидроксилированный алкалоид фумитреморгин С (ИК50 = 10 мкг/мл). Соединения проявляют также цитотоксическое действие на опухолевые клетки карциномы Эрлиха in vitro (ИК50 = 20-50 мкг/мл) [3].
Четыре новых спироциклических дикетопиперазиновых алкалоида (29-32) (рис. 11) были идентифицированы в этилацетатном экстракте морского гриба A. fumigatus, выделенного из голотурии Stichopus japonicus (острова Лингшан, Циндао, Китай). Структурные формулы соединений и их абсолютные конфигурации установлены на основании спектральных данных и высокоэффективной жидкостной хроматографии хиральных производных аминокислот, полученных в результате кислотного гидролиза. Спиротриптоста-тин Е (32) обладает цитотоксическим действием в отношении опухолевых клеточных линий MOLT-4, HL-60, A549 и BEL-7420 (ИК50 3,1; 2,3; 3,1 и 98,4 мкМ, соответственно) [25].
OH о ? он
он о ? он
н3со
Рис. 10. Схема биосинтеза веррукулогена (28)
и он он о
Мео
о он
о
33
32 R
R2=H
r2=oh
R2=H
Рис. 11. Структуры спироциклических дикетопиперазиновых алкалоидов 29-32 и 6-метоксиспиротрипроста-тина B(33)
6-Метоксиспиротрипростатин В (33) и 18-оксотрипростатин А (34) (рис. 12) выделены из морского гриба A. sydowi, изолированного из образца древесины, собранной у побережья о-ва Хайнань, Китай. Абсолютная стереохимия 33 и 34 была установлена на основании МОЕ корреляций и сравнения величин их углов удельного оптического вращения
с таковыми для спиротрипростатина В [5] и трипростатина А [6], соответственно. Для 6-метоксиспиротрипростатина (33) показана цитотоксическая активность в отношении клеточных линий А-549 и ИЬ-60 с ИК50 8,29 и 9,71 мкМ, соответственно. 18-Оксотрипро-статин А (34) проявляет умеренную цитотоксическую активность в отношении клеточной линии А-549 (ИК50 1,28 мкМ) [30].
Три дикетопиперазиновых алкалоида - 6-гидрокситрипростатин В (35), пренилци-клотрипростатин В (36) и 20-гидроксициклотрипростатин В (37) (рис. 12) были выделены из морского гриба A. fumigatus, изолированного из донных осадков, собранных у побережья г. Инкоу, Китай. Абсолютные конфигурации асимметрических центров 35-37 установлены сравнением величин их углов удельного оптического вращения с углами вращения трипростатина В [6], циклотрипростатина В [7] и 8-О-пренилверрукулогена ТЯ-2 [21], соответственно. Для всех алкалоидов исследована цитотоксическая активность в отношении клеточных линий и937 и РС-3, но только один из них, соединение 36, проявлял умеренную активность в отношении клеточной линии и937 (ИК50 25,3 мкМ) [27].
36
37
Рис. 12. Структуры алкалоидов 34-37
При ферментации гриба A. fumigatus KMM 4631 на твердой среде, содержащей пшено, нами выделены известные спироциклические пренильные алкалоиды 29, 33 и спиротри-простатин А (38), а также новое соединение 39, которое было названо спиротрипростати-ном F (рис. 13) [2, 4].
На основании спектральных данных мы установили, что соединение 39 является спри-рооксоиндольным алкалоидом, близким по структуре к спиротрипростатинам, выделенным ранее японскими и китайскими исследователями из морских грибов рода Aspergillus [25]. Анализ продуктов кислотного гидролиза 39 с использованием Z-FDAA производных показал присутствие остатка Z-пролина и позволил установить конфигурацию С-12 асимметрического центра в 39 как S. Эти данные и корреляции, наблюдаемые в NOESY спектре 39, дали основание определить 3£,8£,9К,12£,18£-конфигурации его асимметрических центров. В малых и сверхмалых дозах спиротрипростатин F (39) оказывает стимулирующее действие на рост корней проростков сои (Glycine max (L.) Merr.), гречихи (Fagopyrum esculentum Moench.) и кукурузы (Zea mays L.).
38 39
Рис. 13. Структуры алкалоидов 38 и 39
Для алкалоидов спиротрипростатина А (38), 6-метоксиспиротрипростатина В (33) и спиро-3-оксоиндольного алкалоида 29, выделенных из А. fumigatus, были исследованы цитотоксическая активность в отношении неспецифической эстеразы клеток карциномы Эрлиха, а также действие на мультилекарственную устойчивость и индукцию раннего апоптоза в этих клетках. Показано, что в концентрации 100 мкг/мл они проявляют выраженную ингибирующую активность в отношении цитоплазматической неспецифической эстеразы в клетках карциномы Эрлиха. Спиро-3-оксоиндольный алкалоид 29 индуцирует ранний апоптоз (конденсация хроматина) в клетках карциномы Эрлиха в нетоксической концентрации 3,125 мкг/мл.
Заключение
В обзоре приведены данные о биологически активных пренилированных ин-дольных алкалоидах, выделенных из морских изолятов грибов рода Aspergillus. Учеными нашего института и научными группами из других стран описано около 40 природных метаболитов, большинство из которых проявляют цитотоксическую и антимикробную активности. С экологической точки зрения эти метаболиты, по-видимому, играют важную роль в химической защите организма хозяина от патогенных микроорганизмов. Кроме того, пренилированные индольные алкалоиды могут рассматриваться в качестве перспективных кандидатов для исследования их противоопухолевых свойств. Дальнейшие исследования этой группы метаболитов пополнят арсенал биоорганической химии новыми вариантами биологически активных соединений и дадут возможность оценить их практическую значимость для медицины и сельского хозяйства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афиятуллов Ш.Ш., Калиновский А.И., Пивкин М.В., Дмитренок П.С., Кузнецова Т.А. Алкалоиды из морского изолята гриба Aspergillus fumigatus // Химия природ. соединений. 2005. № 2. С. 188-189.
2. Афиятуллов Ш.Ш., Журавлева О.И., Чайкина Е.Л., Анисимов М.М. Новый спиротрипростатин из морского изолята гриба Aspergillus fumigatus // Химия природ. соединений. 2012. № 1. С. 90-92.
3. Афиятуллов Ш.Ш., Калиновский А.И., Пивкин М.В., Дмитренок П.С., Кузнецова Т.А. Фумитреморгины из морского изолята гриба Aspergillus fumigatus // Химия природ. соединений. 2004. № 6. С. 506-507.
4. Afiyatullov Sh.Sh., Zhuravleva O.I., Antonov A.S., Kalinovsky A.I., Pivkin M.V., Menchinskaya E.S., Aminin D.L. New metabolites from the marine-derived fungus Aspergillus fumigatus // Nat. Prod. Commun. 2012. Vol. 7, N 4. P. 497-500.
5. Cui C.-B., Kakeya H., Osada H. Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and B, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phased // Tetrahedron. 1996. Vol. 52, N 39. P. 12651-12666.
6. Cui C.-B., Kakeya H., Osada H. Novel mammalian cell cycle inhibitors, tryprostatins A, B and other diketo-piperazines produced by Aspergillus fumigatus II. Physico-chemical properties and structures // J. Antibiot. 1996. Vol. 49, N 6. P. 534-540.
7. Cui C.-B., Kakeya H., Osada H. Novel mammalian cell cycle inhibitors, cyclotryprostatins A—D, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase // Tetrahedron. 1997. Vol. 53, N 1. P. 59-72.
8. Grubbs A.W., Artman G.D., Tsukamoto S., Williams R.M. A concise total synthesis of the notoamides C and D // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. Vol. 46. P. 2257-2261.
9. Grundmann A., Kuznetsova T., Afiyatullov Sh., Li S.-M. FtmPT2, an N-Prenyltransferase from Aspergillus fumigatus, catalyses the last step in the biosynthesis of fumitremorgin B // ChemBioChem. 2008. Vol. 9. P. 1-5.
10. Kato H., Yoshida T., Tokue T., Nojiri Y., Hirota H., Ohta T., Williams R.M., Tsukamoto S. Notoamides A-D: prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. Vol. 46. P. 2254-2256.
11. Li S.-M. Prenylated indole derivatives from fungi: structure diversity, biological activities, biosynthesis and chemoenzymatic synthesis // Nat. Prod. Rep. 2010. Vol. 27. P. 57-78.
12. Maiya S., Grundmann A., Li S.M., Turner G. The fumitremorgin gene cluster of Aspergillus fumigatus: identification of a gene encoding brevianamide F synthetase // ChemBioChem. 2006. Vol. 7. P. 1062-1069.
13. Monaghan R.L., Polishook J.D., Pecor V.J., Bills G.F., Nallin-Omstead M., Streicher S.L. Discovery of novel secondary metabolites from fungi - is it really a random-walk through a random forest // Can. J. Chem. 1995. Vol. 73 (Suppl. 1). P. 925-931.
14. O'Hanlon K.A., Gallagher L., Schrettl M., Jochl C., Kavanagh K., Larsen T.O., Doyle S. Nonribosomal peptide synthetase genes pesL and pes1 are essential for fumigaclavine C production in Aspergillus fumigatus // Appl. Environ. Microbiol. 2012. Vol. 78, N 9. P. 3166-3176.
15. Peng J., Zhang X.-Y., Tu Z.-C., Xu X.-Y., Qi S.-H. Alkaloids from the deep-sea-derived fungus Aspergillus westerdijkiae DFFSCS013 // J. Nat. Prod. 2013. Vol. 76. P. 983-987.
16. Qian-Cutrone J., Huang S., Shu Y.-Z., Vyas D., Fairchild C., Menedez A., Krampitz K., Dalterio R., Klohr S.E., Gao Q. Stephacidin A and B: two structurally novel, selective inhibitors of the testosterone-dependent prostate LNCaP cells // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124. P. 14556-14557.
17. Quang T.H., Lee D.-S., Sohn J.H., Kim Y.-C., Oh H. A new deoxyisoaustamide derivative from the marine-derived fungus Penicillium sp. JF-72 // Bull. Korean. Chem. Soc. 2013. Vol. 34, N 10. P. 3109-3112.
18. Song F., Liu X., Guo H., Ren B., Chen C., Piggott A., Yu K., Gao H., Wang Q., Liu M., Liu X., Dai H., Zhang L., Capon R. Brevianamides with antitubercular potential from a marine-derived isolate of Aspergillus versicolor // Org. Lett. 2012. Vol. 14, N 18. P. 4770-4773.
19. Steffan N., Grundmann A., Afiyatullov Sh., Ruan H., Li S.-M. FtmOx1, a non-heme Fe (II) and a-ketogluta-rate-dependent dioxygenase, catalyses the endoperoxide formation of verruculogen in Aspergillus fumigatus // Org. Biomol. Chem. 2009. Vol. 7. P. 4082-4087.
20. Steyn P.S. The structures of five diketopiperazines from Aspergillus ustus // Tetrahedron. 1973. Vol. 29. P. 107-120.
21. Tatsuhisa K., Shinobu Y., Hiroshi I. Isotryptoquivaline derivative, its production method, and antiinflammatory agent and antiallergic: pat. JP 2001226377(A); publ. 21.08.2001.
22. Tsukamoto S., Kawabata T., Kato H., Greshock T.J., Hirota H., Ohta T., Williams R.M. Isolation of antipodal (-)-versicolamide B and notoamides L-N from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. // Org. Lett. 2009. Vol. 11, N 6. P. 1297-1300.
23. Tsukamoto S., Umaoka H., Yoshikawa K., Ikeda T., Hirota H. Notoamide O, a structurally unprecedented prenylated indole alkaloid, and notoamides P-R from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. // J. Nat. Prod. 2010. Vol. 73, N 8. P. 1438-1440.
24. Tsukamoto S., Kato H., Samizo M., Nojiri Y., Onuki H., Hirota H., Ohta T. Notoamides F-K, prenylated indole Alkaloids isolated from a marine-derived Aspergillus sp. // J. Nat. Prod. 2008. Vol. 71, N 12. P. 2064-2067.
25. Wang F., Fang Y., Zhu T., Zhang M., Lin A., Gu Q., Zhu W. Seven new prenylated indole diketopiperazine alkaloids from holothurian-derived fungus Aspergillus fumigatus // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 7986-7991.
26. Wang X., You J., King J.B., Powell D.R., Cichewicz R.H. Waikialoid A suppresses hyphal morphogenesis and inhibits biofilm development in pathogenic Candida albicans // J. Nat. Prod. 2012. Vol. 75, N 4. P. 707-715.
27. Wang Y., Li Z.-L., Bai J., Zhang L.-M., Wu X., Zhang L., Pei Y.-H., Jing Y.-K., Hua H.-M. 2,5-Diketopiperazines from the marine-derived fungus Aspergillus fumigatus YK-7 // Chem. Biodiversity. 2012. Vol. 9, N 2. P. 385-393.
28. Whyte A.C., Gloer J.B., Wicklow D.T., Dowd P.F. Sclerotiamide: a new member ofthe paraherquamide class with potent antiinsectan activity from the sclerotia of Aspergillus sclerotiorum // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59. P. 1093-1095.
29. Williams R.M., Kwast E., Coffman H., Glinka T. Remarkable, enantiodivergent biogenesis of brevianamide A and B // J. Am. Chem. Soc. 1989. Vol. 111. P. 3064-3065.
30. Zhang M., Wang W.-L., Fang Y.-C., Zhu T.-J., Gu Q.-Q., Zhu W.-M. Cytotoxic alkaloids and antibiotic nordam-marane terpenoids from the marine derived fungus Aspergillus sydowi // J. Nat. Prod. 2008. Vol. 71, N 6. P. 985-989.
31. Zhuravleva O.I., Afiyatullov Sh.Sh., Denisenko V.A., Ermakova S.P., Slinkina N.N., Dmitrenok P.S., Kim N.Yu. Secondary metabolites from a marine-derived fungus Aspergillus carneus Blochwitz // Phytochemistry. 2012. Vol. 80. P. 123-131.
