CC BY
19
Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальном гипертониеи
Л. Л. Кириченко, А. П. Шарандак, О. С. Цека, А. П. Королев, О. В. Вострякова, Ж. И. Вашева, Ю. А. Бабич
Московский государственный медико-стоматологический университет. Москва, Россия
Vascular and platelet hemostasis and microcirculation in arterial hypertension patients
L.L. Kirichenko, A.P. Sharandak, O.S. Tseka, A.P. Korolev, O.V. Vostryakova, Zh.I. Vasheva, YuA. Babich Московский государственный медико-стоматологический университет. Москва, Россия
В статье рассмотрена роль эндотелия и вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертонии (АГ). Особое внимание уделяется вопросам функционального состояния тромбоцитов и реологических свойств крови, подчеркивается значение расстройств микроциркуляции в формировании АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, эндотелиальная дисфункция, тромбоцитарный гемостаз, микроциркуляция.
The article is focused on the role of endothelium and vasoactive endothelial factors in arterial hypertension (AH) development. Special attention is given to platelet functional state, blood rheology, and microcirculatory disorders' role in AH pathogenesis.
Key words: Arterial hypertension, endothelial function, platelet hemostasis, microcirculation.
Во всем мире гипертоническая болезнь (ГБ) щения, являются изменения артерий. Ключевая
остается одной из самых актуальных медицинских роль в развитии гипертрофии сосудистой стенки и
проблем [7,23,24]. Несмотря на значительные успехи, инволютивных ее изменений принадлежит эндо-
достигнутые за последние десятилетия в лечении и телию [8,25]. Помимо барьерной функции между
профилактике сердечно-сосудистых заболеваний клетками крови и стенкой кровеносного сосуда,
(ССЗ), распространенность артериальной гипер- эндотелий служит важнейшим регулятором сосуди-
тонии (АГ) увеличивается; она остается одним из стого тонуса, местного кровотока. В 1980г Furchg-
основных факторов риска (ФР) развития инсульта, ott RF, et al. впервые была обнаружена способность
инфаркта миокарда (ИМ), тромбозов сосудов [20]. изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетил-
Роль эндотелия и вазоактивных эндотели- холин без участия центральных ^ро^ораль,-
ных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась альных факторов в развитии артериальной '
эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы как «сердечно-сосудистый эндокринный
гипертонии
Одними из причин, нарушающих стабильность орган, осуществляющий связь в критических ситуа-функциональнога состояния системы кровообра- ^ между кровью и тканями» [26].
© Коллектив авторов, 2005 Тел.: (095) 324 45 86 e-mail: kafter85@mail.ru
При изменениях давления в сосуде и напряжения сдвига эндотелий обеспечивает стабилизацию кровотока за счет вазорелаксации или констрикторной реакции [27]. Система саморегуляции местного кровообращения, основанная на механочувствительности эндотелия, защищает от развития АГ даже при частых гипертензиоген-ных эпизодах. Ослабление сосудорасширяющего и антиконстрикторного потенциала эндотелия приводит к развитию АГ. Утолщение стенки артерий влечет за собой сужение просвета сосуда, приводящее к повышению периферического сопротивления даже при нормальном тонусе гладких мышц медии [8,28].
Решающее значение для функционального состояния эндотелия и стенки сосуда в целом приобретают гемодинамические факторы. Образование атероматозных бляшек, нарушение гладкой поверхности эндотелия приводит к изменениям ламинарного потока крови. Сужение сосуда создает перепад гидростатического давления тем более значительный, чем больше бляшка перекрывает просвет сосуда и чем выше перфузион-ное давление в нем. С возрастом изначальная гомогенность эндотелиального покрова аорты и ее ветвей нарушается [26]. Продольно ориентированные, вытянутые в длину клетки эндотелия располагаются все более хаотично, меняют форму и размеры. Клетки эндотелия имеют ограниченный ресурс деления, и по мере его истощения дальнейшее деление сопровождается все более заметными признаками дегенерации эндо-телиального слоя. В здоровых тканях сохраняется строгий баланс клеточного деления и клеточной смерти. В неповрежденных тканях смерть клетки происходит в итоге комплексного процесса, именуемого «апоптозом» или «программированной клеточной смертью» [8,28]. За счет антенатального подавления апоптоза, получают преобладание явления клеточной пролиферации, и еще до развития гипертензии возникает гипертрофия структур артериальной стенки и миокарда, которая расценивается как одна из ведущих причин последующей «спонтанной» гипертонии.
Выделяют 3 основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия:
- изменение скорости кровотока — увеличение напряжения сдвига. При АГ поток крови, протекающей по сосуду в условиях повышенного артериального давления (АД), повреждает целостность эндотелиальной выстилки и приводит к возникновению эндотелиальной дисфункции (ЭД);
- циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны: катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гиста-мин и др.;
- факторы тромбоцитарного происхождения,
выделяющиеся из тромбоцитов при их активации: серотонин, аденозиндифосфат (АДФ), тромбин [1,30,32]. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих — оксид азота (N0), эндотелиальный фактор гиперполяризации (ЭФГ), проста-циклин, натрийуретический пептид С-типа (НУП-С), адреномедуллин, и сосудосуживающих — ангиотензин II (АТП), эндотелин (ЭТ), свободные радикалы недоокисленных жирных кислот (ЖК), простагландин F2 и тромбоксан А (ТхА^ факторов [6,12]. N0 является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов [31,33]. Увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышеч-ных клетках (ГМК) и тромбоцитах, N0 тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и активность макрофагов [15,35]. В физиологических условиях N0 участвует в адаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [36].
Хроническое ингибирование N0-синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [38]. Эти экспериментальные данные подтверждают вовлечение N0 в регуляцию АД, следовательно, его недостаток может способствовать АГ [12]. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы сопровождается увеличением среднего АД на ~ 15-20 мм рт.ст.[39]. Установлено нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при АГ, которая, по-видимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением N0 [40]. Однако еще остается множество вопросов о роли N0, механизмах его влияния на формирование и течение АГ [34].
Среди вазоактивных агентов, высвобождаемых эндотелием, выделяют простациклин (PG 12), который оказывает мощные вазодилатирующее, антиагрегационное, фибринолитическое, антиате-росклеротическое, антиоксидантное, энергосберегающее, антикатехоламинергическое, мембрано-стабилизирующее действия [1,14,41].
Установлено, что PG 12 синтезируется в эндо-телиальных клетках, медии и адвентиции сосудов под воздействием напряжения сдвига, гипоксии и некоторых медиаторов, которые также увеличивают синтез N0 [21]. PG 12 вызывает релаксацию сосудов и препятствует активации тромбоцитов. В норме участие PG 12 в вазодилатации минимально, и основной эффект его связан с ингибированием агрегации тромбоцитов [42,43].
При блокировании действия N0 и PG 12 вазодилатации способствует ЭФГ, который вызывает открытие калиевых каналов в гладких мышцах, что
приводит к расслаблению сосудов. В отличие от N0, этот фактор выделяется не постоянно, а только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, аденозинтрифосфата (АТФ) [44].
В регуляции сосудистого тонуса также принимает участие НУП-С, выделяемый эндотели-альными клетками и вызывающий вазодилатацию. Его роль в регуляции сосудистого тонуса до конца не ясна [4]. Известно, что НУП-С вызывает релаксацию сосудов и угнетает пролиферацию ГМК, участвует в регуляции действия АТ на сосудистую стенку, ингибируя вазоконстрикторное действие АТ I, и не предотвращает действия АТ II [45-47].
Адреномедуллин действует как прямой вазо-дилататор на ГМК сосудов в результате активации аденилатциклазы [48].
В физиологических условиях преобладает высвобождение эндотелием вазорелаксирующих факторов. При многих ССЗ, в т.ч. при АГ, способность эндотелиальных клеток высвобождать сосудистые релаксирующие факторы уменьшается, в то время как синтез вазоконстрикторных медиаторов сохраняется на прежнем уровне или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как ЭД [12].
К эндотелиальным вазоконстрикторам, принимающим участие в развитии ЭД, относятся ЭТ, ТхА2.
Степень выраженности сосудистого действия ЭТ позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающих системным действием [49]. ЭТ реализует свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами ЭТА и ЭТВ. ЭТА рецепторы преобладают в миокарде и ГМК сосудов и характеризуются высоким сродством к ЭТ; ЭТВ рецепторы располагаются и в других внутренних органах [50,51]. При АГ нарушено ингибирование эндотелием констрикторного эффекта ЭТ [3,52]. Локальная продукция ЭТ в стенке сосуда может привести к развитию АГ независимо от его уровня в плазме [49]. Нарушение процессов синтеза и распада ЭТ при различных патологических состояниях отражается на изменении тонуса сосудов [53].
Основным источником образования эндо-телиального вазоконстриктора ТхА являются тромбоциты, однако, установлено, что небольшое количество ТхА синтезируется в эндотелии практически всех сосудов человека. Он оказывает мощное вазоконстрикторное действие и приводит к увеличению агрегационной активности тромбоцитов [12,54].
При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного эндотелия, из них выделяется ТхА^ одновременно с этим из эндотелиальных клеток секретиру-ется PGI2, ограничивая или предотвращая процесс
тромбообразования и вазоконстрикции. Таким образом, дисбаланс в соотношении ТхА и PG 12 может нарушить регуляцию сосудистого тонуса и тромбоцитарную активность в условиях поврежденного эндотелия [55].
Некоторые авторы полагают, что нарушение ЭЗВД у больных АГ обусловлено несколькими механизмами: снижением продукции N0, ускоренной его инактивацией и изменением цитоар-хитектоники сосудов [56]. Наибольшее значение в снижении ЭЗВД придают внутриклеточному окислительному стрессу.
Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных АГ неоднозначны [12]. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности ЭД при АГ [57,58]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ ЭД является скорее следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [59].
Другие исследователи считают, что нарушение ЭЗВД при АГ является первичным звеном, т.к.: во-первых, ЭЗВД можно обнаружить у потомков пациентов с эссенциальной АГ без повышенного АД; во-вторых, отсутствует четкая корреляция ЭЗВД с величиной АД; в-третьих, ЭЗВД не нормализуется при снижении АД [60, 61].
Функциональное состояние тромбоцитов и реологические свойства крови при АГ
Установлено, что усиление агрегационной активности тромбоцитов (АТр) резко повышает риск тромбоэмболических осложнений, являющихся одной из причин летальности у больных АГ [44,62]. По мере прогрессирования заболевания наблюдается ухудшение всех показателей системы периферического кровообращения [29,56]. У больных АГ более тяжелой степени повышаются показатели АТр.
Тромбоциты обладают способностью реагировать на различные стимулы комплексом реакций, связанных с активацией плазматической мембраны и изменением формы клеток, с развитием адгезии, АТр, дегрануляции [11].
Адгезия тромбоцитов к волокнам соединительной ткани обусловлена олигомерным гли-копротеином, содержащимся в субэндотелии и кровяных пластинках, — фактором Виллебранда (ФВб). ФВб образует мостики между субэндотели-альными структурами и специфическими рецепторами (гликопротеином 1Ь) в мембране тромбоцитов [58]. В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется: они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Переход тромбоцитов в неправильную форму способствует тесному контакту между соседними тромбоцитами и возникновению АТр.
В 1975г впервые были сформулированы представления о ФВб как о маркере повреждения эндотелия. Эта гипотеза основывалась на наблюдении больных с периферическим атеросклерозом, у которых отмечался повышенный уровень ФВб, и степень его повышения коррелировала с распространенностью сосудистого поражения [77]. Позже в ряде экспериментов на моделях при механическом повреждении эндотелия была доказана связь повышения концентрации ФВб в крови со степенью повреждения эндотелия сосудов [63].
Рядом исследователей было отмечено повышение уровня ФВб при АГ, особенно в сочетании с микроальбуминурией (МАУ) [64-66]. Есть данные о том, что у больных АГ уровень ФВб достоверно выше, чем у здоровых добровольцев и положительно коррелирует с диастолическим АД (ДАД), индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщиной задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) [67]. Повышенный уровень ФВб был обнаружен только у больных злокачественной АГ, в то время как у пациентов с эссенциальной и ренальной АГ такое повышение отмечено не было, что объяснялось отсутствием у них распространенного повреждения эндотелия [68].
Некоторые авторы полагают, что повышение содержания ФВб отражает нарушение функции эндотелия; определение его в плазме может иметь существенное клиническое значение и позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического процесса [69,70]. Существует ряд ограничений для использования ФВб в качестве маркера ЭД: во-первых, в тех случаях, когда есть условия для активации тромбоцитов, часть белка может быть не эндотелиального, а тромбоцитар-ного происхождения; во-вторых, ФВб является белком острой фазы.
Однако существует и другая точка зрения, согласно которой тромбоцитарный ФВб не оказывает значительного влияния на общую концентрацию ФВб в плазме. Проводились эксперименты по пересадке костного мозга свиньям с дефицитом ФВб, при этом концентрация ФВб в плазме не изменялась, хотя донорский костный мозг вырабатывал тромбоциты, содержащие нормальное количество ФВб [71]. Есть информация об отсутствии корреляции между уровнями ФВб и а-тромбогло-булина — маркера активации тромбоцитов. Это было обнаружено при применении ацетилсалициловой кислоты с целью снижения функциональной активности тромбоцитов, в результате чего уровень а-тромбоглобулина снизился, а ФВб — не изменился [72].
Таким образом, сведения о содержании ФВб у больных АГ довольно противоречивы, и вопрос о возможности использования ФВб в качестве маркера ЭД при ССЗ до конца не решен. В последнее
время многие исследователи уделяют большое внимание этой проблеме, которая требует дальнейшего изучения.
Существенную роль в ответе тромбоцита на действие специфических агонистов (тромбин, адреналин) играет активация фосфолипазы С. Она катализирует гидролиз мембранных фосфолипи-дов с образованием арахидоновой кислоты.
Известен гормон-опосредованный транспорт Са+ в тромбоцитах. Стимуляторами его являются такие гормоны, как адреналин, АТ II, тромбин. Важен тот факт, что одна и та же сигнальная молекула может как повышать, так и понижать внутриклеточную концентрацию циклического адено-зинмонофосфата (цАМФ) в зависимости от типа рецептора, с которым она связывается [38]. Активация в-адренэргических рецепторов тромбоцитов снижает содержание цАМФ. [33]. Связываясь с а-адренорецепторами, адреналин вызывает его конформацию, что ведет к активации аденилат-циклазы и накоплению цАМФ [33]. Таким образом, ответ тромбоцита на адреналин обеспечивают в-рецепторы, возбуждение которых приводит к усилению АТр; а-рецепторы при возбуждении угнетают АТр.
Значение микроциркуляции в формировании АГ
Термин микроциркуляция (МЦ) был принят в 1954г в Гальвестоне (США) [8,11]. Под МЦ понимают упорядоченное движение крови и лимфы по микрососудам, траскапиллярный обмен кислорода, углекислого газа, субстратов и продуктов метаболизма, ионов, биологически активных веществ, а также перемещение жидкостей во внесосудистом пространстве [18].
«Микрососудистое русло является местом, где, в конечном счете, реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни гомеостаз» (А.М. Чернух с соавт., 1975). Именно в системе МЦ формируется основная часть внутрисосудистого сопротивления, поэтому изучение особенностей периферического кровообращения позволяет глубже понять механизмы развития и прогрессирования АГ, найти патогенетические обоснования ее лечения[17].
При АГ условно выделяют три типа структурно-функциональных изменений микрососудов:
- нарушение регуляции сосудистого тонуса с относительным преобладанием вазоконстрик-ции;
- нарушение структуры резистивных сосудов за счет увеличения соотношения толщины стенки к диаметру просвета сосуда;
- уменьшение плотности русла МЦ (МЦР) (рарефикация) [18].
В ранней стадии АГ преобладают функцио-
нальные изменения в виде спастического состояния капилляров с прерывистостью и зернистостью кровотока, их пульсации, ретроградного кровотока и расширения венул. Характерно уменьшение плотности капилляров и венул. При этом отмечается повышение сердечного выброса, что, с одной стороны, ведет к росту АД, которое стимулирует барорецепторы, в результате чего снижается тонус артериол, с другой стороны — увеличенный сердечный выброс вызывает ауторегуляторный ответ, что ведет к уменьшению плотности капилляров.
По мере прогрессирования АГ повышается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) за счет МЦ нарушений, не зависящих от величины пропульсивной силы сердца, поскольку роль крупных сосудов состоит в снижении пульсации давления и энергии, сообщаемой крови сердцем. Механизмом повышения сопротивления кровотоку является сужение просвета сосудов не в результате абсолютного повышения тонуса пре-капиллярных сосудов, а вследствие структурной перестройки сосудистой стенки и несоответствия между «нормальным» тонусом и измененной геометрией сосудов. Развиваются морфологические изменения в капиллярах — извитость, наличие микроаневризм, стирание различий между артериальными и венозными коленами, появление стазов. В артериолах, мышечный слой которых утолщается, появляются коллагеновые волокна, что ведет к нарушению обменных процессов с окружающими тканями. Последствиями ишемии служат гипоксия, избыток продуктов нарушенного метаболизма, ионов и некоторых биологически активных веществ, накапливающихся в ишемизирован-ной ткани — молочная кислота, ТхА, свободные радикалы, Са+. Это ведет к снижению специфических и неспецифических функций органов — местных защитных реакций, пролиферации и диффе-ренцировки клеток, развитию дистрофических процессов, гипотрофии и атрофии тканей [18,22].
Сосудистые реакции МЦР — результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, структурными, эндотелий-зависимыми и физическими факторами, влияющими на сосудистую стенку [13].
Нарушения МЦ при АГ связаны в одних случаях с резкими изменениями уровня системной гемодинамики, в других — с ухудшением реологических свойств крови или грубыми сдвигами в метаболизме тканей с повышенным образованием вазоактивных субстанций [8,10,62]. Движение крови в МЦР испытывает наиболее сильное влияние реологических факторов. Условия циркуляции крови в МЦР имеют свои особенности в связи с наличием чрезвычайно разветвленной сети сосудов малого калибра и прекапиллярных сфинктеров. Причем диаметр капилляров не соответствует размерам эритроцита [5,16]. Вследствие этого сопротивление кровотоку в МЦР в значительной
степени определяется состоянием прекапилляр-ных сфинктеров и реологическими свойствами крови. Увеличение вязкости крови при ГБ доказано рядом исследователей [8,37]. Причины, обусловливающие повышение вязкости плазмы при ГБ, могут заключаться в изменении белкового, липидного и электролитного составов плазмы. По мере прогрессирования болезни и присоединения явлений атеросклероза вязкость крови возрастает. Большое значение в нарушении текучести крови придают также изменениям в деформируемости эритроцитов. Уже в лабильной стадии ГБ были выявлены увеличение диаметра и жесткости эритроцитов [73]. Жесткие клетки не могут быстро войти в капилляр, являясь причиной образования клеточных скоплений в сосудах (стаза), «запу-стевания» капилляра и в конечном итоге образования областей с локальной гипоксией [2]. Эти нарушения по мнению ученых являются наиболее ранними и специфическими признаками геморе-ологических расстройств этого заболевания [5]. Важным механизмом таких нарушений при ГБ рассматривают повышение агрегации эритроцитов. У больных с лабильной формой заболевания экспериментальным путем определили увеличение показателей, характеризующих агрегацию эритроцитов, в 3-4 раза по сравнению с таковыми у здоровых людей [22] .
Ряд исследований подтвердили, что для эссен-циальной АГ характерно снижение миогенной активности микрососудов, что вызвано прогрессирующим ухудшением МЦ. В качестве компенсаторной реакции наблюдается возрастание нейро-генного компонента в регуляции микрососудов и повышении их тонуса [17-19].
В последние годы внимание клиницистов привлекает небиволол — кардиоселективный в-адреноблокатор III поколения, обладающий вазо-дилатирующим действием за счет высвобождения релаксирующего фактора — NO из эндотелия сосудов. Проведенные исследования продемонстрировали улучшение вазодилатирующей функции эндотелия на терапии небивололом в отсутствие динамики показателей эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) и диаметра плечевой артерии в покое [74,75]. Улучшение ЭЗВД у 83% по данным качественного анализа с одновременным достижением оптимального уровня АД указывает на восстановление вазодилатирующей функции эндотелия в достижении антигипертензивного эффекта небиволола [74].
Доказано, что in vitro и in vivo небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L-аргинин-NO, т.к. введение ингибитора NO-син-тетазы NG-монометил-L-аргини на (L-NMMA) блокировало вазодилатирующий эффект небиво-лола [40,75]. Более точный механизм потенцирования системы L-аргинин-NO небивололом пока
неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой Р1-адрено-рецепторов, 5НТ1А рецепторов — рецепторов серо-тонинового типа [40,76]. Одновременно доказано антиоксидантное действие небиволола [79, 80] на стабилизацию N0. Снижение АД на фоне небиво-лола сопровождается улучшением вазодилатиру-щей функции эндотелия у больных АГ [78, 81], не исключено антиоксидное действие небиволола.
Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о модуляции активности эндотелиальной N0-синтазы небиво-лолом и повышении синтеза эндотелиального N0, многостороннее действие которого (вазодилататор-ное и ангиопротективное, антиатерогенное, анти-пролиферативное, антитромбоцитарное) в настоя-
Литература:
1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможность терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Серд недо-стат 2001; 3(2): 61-5.
2. Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: В 4 т. Т.1. Под редакцией Е.И. Чазова. Москва «Медицина» 1992; 133 с.
3. Бакумов П.А. Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль? РМЖ 2001; 9 (10): 52-6.
4. Бильченко А.В., Васильев Ю.М. Предсердный натрийуре-тический фактор у больных гипертонической болезнью. Кардиология 1991; 3: 64-7.
5. Бунин А.Я., Кацнельсон Л.А., Яковлев А.А. Микроциркуляция глаза. Москва 1984; 176 с.
6. Бэр Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. Ж Топ Мед 2000; 3: 18-23.
7. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), секция артериальной гипертензии. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Cons med. Приложение Артер гипер 2001; 3-11.
8. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва 1997; 400 с.
9. Диас Рубен Техада. Состояние простациклин-тромбокса-новой системы и функциональная активность тромбоцитов у лиц с ранними стадиями гипертонической болезни и коррекция их ß- блокаторами и антагонистами кальция. Дисс канд мед наук. Харьков 1986.
10. Джанашия П.Х., Сороколетов С.М., Жиляев Е.В. и др. Нарушение реологических свойств крови у больных ИБС и гипертонической болезнью. Попытка выделения групп риска. Реологические исследования в медицине: Сб науч трудов. Москва 1997; 69-72.
11. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Федорова Т.А., Шишло В.К. Микроциркуляция и способы ее коррекции. Москва 2003; 174 с.
12. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ 2002; 10 (1): 11-9.
13. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и др. Кли-нико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. РМЖ - Кардиология 2003; 11(9): 535-9.
14. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регу-
щее время трудно переоценить [40,77].
В последние годы появились новые данные, свидетельствующие, что небиволол — Р1-адре-ноблокатор с наивысшей селективностью не только улучшает переносимость физической нагрузки и повышает качество жизни, но и снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, действуя как модулятор синтеза N0 в эндотелии сосудов [80].
Учитывая многочисленные исследования последних лет, можно отметить, что ЭД, расстройства МЦ, нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза составляют неотъемлемые звенья единого, многообразного патогенетического каскада развития АГ, определяющие не только течение, но и прогноз заболевания.
ляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология 1998; 38(9): 68-76.
15. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология 2000; 4: 58-67.
16. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроцир-куляторное русло. Москва «Медицина» 1975; 214 с.
17. Лукьянов В.Ф. Состояние вазомоции и реактивности микроциркуляторных сосудов при гипертонической болезни. В сб.: Применение лазерной доплеровской флоу-метрии в медицинской практике. Москва 1996.
18. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Бранько В.В. и др. Микроциркуляция в кардиологии. Москва 2004; 136 с.
19. Павлов В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Дисс канд мед наук 2003; 166 с.
20. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин фармак 2000; 9(3): 5-31.
21. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Кремлевская медицина. Клин вест 1999; 2: 36-40.
22. Сороколетов С.М., Проценко Е.А. Современные взгляды на гемореологию, определяющие ее факторы. Реологические исследования в медицине. Сб науч трудов. Москва 1997; 74-8.
23. Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» (20022008 гг). Internet version.
24. Dzau VJ, Gibbons JH. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in hypertension. Am J Cardiol 1987; 60: 991-1031.
25. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J Cardiol 1997; 79(5a): 3-8.
26. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
27. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin Cardiol 1997; 20(10): 837-41.
28. Gillis J, Markham A. Irbesartan. A review of its pharmac-odynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs 1997; 54: 885-902.
29. Loscalzo J. Endothelial injury, vasoconstriction, and its prevention. Tex Heart Inst J 1995; 22: 2, 180-4.
30. Lusher TF. Endothelial control of vascular tone and growth. Clin Exp Hypertens 1990; 12(5): 897-902.
31. Lusher TF. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vasculare tone in human blood vessels. Lung 1990; 168: 27-34.
32. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. Eur Heart J 1998; 19: 7-15.
33. Cooke J, Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb 1994; 14: 653-5.
34. Gleerup G, Petersen JR, Mehlsen J, Winther K. Effect of spir-april and hydrochlorothiazide on platelet function and euglobu-lin clot lysis time in patients with mild hypertension. Angiology 1996; 47(10): 951-5.
35. Goligorsky MS, Noiri E, Tsukahara H, et al. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction. Acta Physiol Scand 2000; 168(1): 33-40.
36. Rongen GA, Smits P, Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994; 44(1): 26-35.
37. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M, et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension 1998; 31(pt 2): 335-41.
38. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. J Hypertens Suppl 1996;14(5): S83-93.
39. Gardiner SM., Compton AM, Bennet T, et al. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486-92.
40. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothel-ium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87: 1468-74.
41. Stewart DJ. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders. Agents Actions 1995; 45: 227-35.
42. Vanhoutte P.M. Endotelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997; 18(Suppl E): E19-29.
43. Vanhoutte PM. Other endothelium-derived vasoactive factors. Circulation 1993; 87(Suppl V): V9-17.
44. Goligorsky MS, Noiri E, Tsukahara H, et al. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction. Acta Physiol Scand 2000; 168(1):33-40.
45. Naruko T, Ueda M, Van der Wal AC, et al. C-type natriuretic peptide in human coronary atherosclerotics lesions. Circulation 1996; 94: 3103-8.
46. Cargill RI, Struthers AD, Lipworth BJ. C-type natriuretic pep-tide: effects on the haemodinamics and endocrine responses to angiotensin II. Cardiovasc Res 1995; 29: 108-11.
47. Davidson NS, Barr CS, Struthers AD. C-type natriuretic peptide. An endogenouse inhibitor of vascular angiotensin-convert-ing enzyme activity. Circulation 1996; 93: 1155-9.
48. Ishihara T, Kato J, Kitamura K, et al. Production of adrenomed-ullin in human vascular cells. Life Sci 1997; 60: 1763-9.
49. King AG, Brenner BM, Anderson S. Endothelin: a potent renal and systemic vasoconstrictorpeptide. Am J Physiol 1989; 256: 1051-8.
50. Aguilera G, Wynn PC, Mendelsohn FA, et al. Autoradiographic localization of brain receptors for peptide hormones: angiotensin II, corticotropin-releasing hormone. Methods Enzymol 1986; 124: 590-606.
51. Sakurai T, Yanagisava M, Massaki T. Molecular characterization of endothelin receptors. Trends Pharmacol Sci 1992; 13(3): 103-8.
52. Lusher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-deri-ved contracting factors. J Hypertension 1992; 19: 117-30.
53. Naruse M, Kawana M, Hifumi S, et al. Plasma immunoreact-
ive endothelin, but not thrombomodulin, is increased in patients with essential hypertension and ischemic heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 471-4.
54. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. PNAS USA 1975; 72: 2294-8.
55. Hirsh PD, Hillis LD, Campbell WB, et al. Release of prostaglan-dines and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease. NEJM 1981; 304: 685-91.
56. Kelm M, Preik M, Hafner DJ, Strauer BE. Evidence for a mul-tifactorial process involved in the impaired flow response to nitric oxide in hypertensive patients with endothelial dysfunction. Hypertension 1996; 27:3:1; 346-53.
57. Luscher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995;118(Suppl): S81-90.
58. Van Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press 1997; 2(Suppl): 67-79.
59. Noll G, Tschudi M, Nava E, Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp 1997; 17(5): 273-9.
60. Taddei S, Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996;18(3-4): 323-35.
61. Arnal JF, Michel JB, Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis ofhypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995; 4(2):-182-8.
62. Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosin diphosphate and its reversal. Nature (Lond) 1962; 194(4832): 9237.
63. Boneu B, Abbal M, Plante J, Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. Lancet 1975; 1: 1430.
64. Reldy MA, Chopek M, Chao S, et al. Injury induces increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells. Am J Pathology 1989; 134(4): 857-64.
65. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens 1993; 7: 107-11.
66. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344: 14-8.
67. Vaziri ND, Smith DH, Winer RL, et al. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1993; 4(2): 222-8.
68. Hsueh WA, Anderson PW. Hypertension, the endotelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus (clinical conference). Hypertension 1992; 20: 2, 253-63.
69. Lip GY, Blann AD. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? Cardiovasc Res 1997; 34: 2, 255-65.
70. Blann AD, Waite MA. Von Willebrand factor and soluble E-sele-ctin in hypertension: influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis. Coronary Artery Disease 1996; 7(2): 143-7.
71. Bowie EJW, Solberg EA, Fass DN, et al. Transplantation of normal bone marrow into a pig with severe von Willebrand disease. J Clin Invest 1986; 78: 26-30.
72. Bellucci S, Ignatova E, Jaillet N, Boffa MC. Platelet hyperactiv-ation in patient with essential thrombocythemia is not assosiated with vascular endothelial cell damage as judged by the levels of plasma thrombomodulin? Protein S, PAI-1, tPA and vWF. Thromb Haemostasis 1993; 70: 736-42.
73. Prisco D, Paniccia R, Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis 1997; 11(4): 187-92.
74. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. и др. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротектив-ные эффекты ß- блокаторов нового поколения. РМЖ 2001; 9(18): 754-8.
75. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium—dependent vasodilation in hypertension — A review. Blood Pressure 2000; 9: 4-15. 79
76. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide syntesis may explain the impaired endothelium—dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation 1998; 80 97: 851-6.
77. Panza JA, Quyumi A, Callahan T, et al. Effect of antihypertensive treatment on endothelium—dependent vascular relaxation in 81 patients with essential hypertension. JACC 1993; 21: 1145-51.
78. Cocroft J, Chowienczyk J, Brett S, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-Dep-
endent mechanism. J Pharmac exper ther 1995; 274: 1067-71. Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, et al. Nebivolol decreases systematic oxidative stress in healthy volunteers Br J Clin Pharmacol 2000; 50 (4); 377-9
De Groot AA, Mathy MG, van Zwieten PA, Peters SL Antioxidant activity of nebivolol in rat aorta J Cardivasc Pharmocol 2004; 43 (1): 148-53.
A. Zanchetti Clinical pharmacodynamics of Nebivolol: new evidence of Nitric Oxidemediating Activity and Peculiar Haemody-namic Properiis in Hypertensive Patients Blood Pressure 2004; 13 (suppl 1) 18-33.
Поступила 20/04-2005
