CC BY
106
УДК: 616.831-005:546.172.6-092
РОЛЬ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Б.Г.ГАФУРОВ, Ш.Р.МУБАРАКОВ
THE ROLE OF NITRIC OXIDE METABOLISM DISORDER IN PATHOGENESIS OF CEREBROVASCULAR DISEASES
B.G.GAFUROV, SH.R.MUBARAKOV
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
Исследования последних лет показали важную роль эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются доказательства участия эндотелиальной дисфункции в генезе артериальной гипертензии, атерогенезе, ишемии миокарда, коронарного тромбоза и ишемического инсульта.
Ключевые слова: оксид азота, эндотелиальная дисфункция, ишемия миокарда, ишемический инсульт, коронарный тромбоз/
Last years investigations showed the important role of endothelium in cerebrovascular disease development. There are evidences of endothelial dysfunction participation in genesis of arterial hypertension, atherogenesis, myocardial ischemia, coronar thrombosis and ischemic strike.
Keywords: nitric oxide, endothelial dysfunction, myocardial ischemia, ischemic strike, coronar thrombosis.
Нарушение функции эндотелия - один из универсальных механизмов патогенеза разных заболеваний, в том числе неврологических. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - патологическое состояние, возникающее в результате нарушения регионального кровообращения и микроциркуляции, приводящее к усиленному тромбо-образованию и усиленной адгезии лейкоцитов. В организме при ЭД наступает дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопроли-феративных факторов (оксид азота - N0, простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийурети-ческого пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстрикторных, про-тромбических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена), с другой [5,16,56]. ЭД может способствовать развитию атеросклероза и атеротромбо-за, повышению агрегационной способности моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушению содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЭД также имеет большое значение в механизмах возникновения и развития артериальной гипертонии [1].
Эндотелий характеризует непрерывная выработка N0 с помощью эндотелиальной N0-синтетазы (eN0S) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального тонуса сосудов [2,48]. Являясь мощным анги-опротектором, N0 подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, предотвращая патологическую перестройку сосудистой стенки, прогрес-сирование гипертонической болезни и атеросклероза. Кроме того, N0 обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндоте-лиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов. При цереброваскулярных заболеваниях снижается синтез N0 при повышенном образовании свободных радикалов [6,11,19].
Эта тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных структур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по
всемуорганизму человека [8]. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда [30,38].
Основными функциями эндотелия являются:
1) высвобождение вазоактивных агентов: оксида азота, эндотелина, ангиотензина I - А1, простациклина, тромбоксана;
2) препятствие коагуляции и участие в фибриноли-зисе: тромборезистентная поверхность эндотелия - одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует адгезии тромбоцитов к стенке сосуда, образование простациклина и N0-естественных дезагре-гантов, образование ^РА (тканевого активатора плазминогена), экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепариноподобных гликозаминогликанов;
3) иммунные функции: представление антигенов им-мунокомпетентным клеткам, секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов);
4) ферментативная активность: экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревра-щающего фермента - АПФ (конверсия А1 в А11);
5) участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК): секреция эндотелиального фактора роста (ЭФР), секреция гепариноподобных ингибиторов роста;
6) защита гладкомышечных клеток от вазоконстрик-торных влияний: важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина.
В нормально функционирующем эндотелии постоянно высвобождаются низкие уровни N0 для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. Об активности эндотелия можно судить по содержанию биологически активных веществе-
го в крови: эндотелина, ангиотензина II, тромбоксана А2, оксида азота, простациклина, эндотелиального фактора деполяризации, тканевого активатораплазминогена, простациклина, тромбоцитарного фактора роста, ингибитора активатора плазминогена, фактора Виллебранда, ангиотензина IV, эндотелина-1, фактора некроза опухоли, супероксидных радикалов. Основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов ней-ронального, эндокринного или локального происхождения является, N0. N0, ранее известный как эндотелиаль-ный фактор релаксации, — наиболее важная субстанция, продуцируемая сосудистым эндотелием [36,37,48]. N0 образуется в эндотелии путем преобразования аминокислоты L-аргинина в L-цитруллин при участии фермента эндотелиальной N0-синтазы (eN0S). eN0S локализуется конститутивно в эндотелиальных клетках: первично — в комплексе Гольджи, а затем — в кавеолах. Этот фермент отвечает за синтез базального уровня N0 и быстрые изменения уровня N0 в ответ на физические стимулы и молекулы-агонисты [43]. Как L-, так и D-изомер аргинина присутствуют в системной циркуляции у человека. Но только L-аргинин является единственным субстратом eN0S для синтеза N0.
Увеличение частоты заболеваний системы кровообращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, возрастанием содержания эндотелина-1 и тромбоксана А2 в плазме крови [32]. Это происходит наряду с возрастозависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботической и противовоспалительной (повышение уровня провос-палительного цитокина - фактора некроза опухолей-а (ФНО-а)) функций эндотелия [21].
Причинами сокращения гладкомышечных клеток сосудов при церебро- или кардиоваскулярной патологии являются повышенная генерация активных форм кислорода (АФК), изменение активности N0-синтазы, а также снижение синтеза N0 либо усиление его инактивации в условиях гипоксии [40, 44].
При воздействии различных неблагоприятных факторов эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз (Шестакова М.В., 2001):
1) повышенная секреторная активность эндотелио-цитов — фаза компенсаии (обратима) в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;
2) нарушение баланса эндотелиальной секреции — промежуточная фаза (обратима) сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повышается его проницаемость для моноцитов, провоспалительных ци-токинов, эндотелина-1 и др.;
3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации (необратима).
При изучении патогенетических механизмов развития и прогрессирования хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения выявлены изменения вазодилатирующихрегулирующих факторов — активация вазоконстрикторов (эндотелин-1, вазопрессин) и снижение уровня вазодилататоров [25].
При артериальной гипертензии возрастает синтез
NO при высоком артериальном давлении (АД) в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растяжение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение [18]. Предполагается наличие порога АД, выше которого нарушается регуляция NOS, и происходит срыв компенсации NO-вазодилатации [56]. Вещества, синтезируемые клетками эндотелия, которые осуществляют сосудорасширяющие и сосудосуживающие эффекты, взаимодействуют между собой. Нарушение их количественного и качественного баланса сопровождается развитием сосудистой патологии [20,22,40,58].
При атеросклеротических формах ишемии мозга вазодилатация сосудов подавляется в результате гипер-холестериноза эндотелиальных клеток [17]. При этом парентерально введенный ацетилхолин (АХ) производит парадоксальное действие: не расслабляет склерози-рованные церебральные артерии, а напротив, вызывает их сужение [2]. Подобная реакция сосудистого эндотелия на АХ зависит от гормонального фона, в частности содержания катехоламинов (адреналин, норадреналин) и гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин). Измененные вследствие атеросклероза структуры сосудистого эндотелия отличаются повышенной способностью продуцировать эндотелин и другие вазоконстрикторы, например,супероксидные радикалы, которые могут связывать NO, нарушая тем самым равновесие в системе эндотелин — NO [27, 35]. Процессы расслабления скле-розированных сосудов подавляются также продуктами, которые синтезируют тромбоциты (серотонин и АДФ) и снижают эндотелиальный синтез NO [49]. При аневриз-матическом субарахноидальном кровоизлиянии наблюдается повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови [45]. Изменения уровня эндотелина-1 происходит также у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения [12-14].
Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный [39]. При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень постоянно контролируется антиоксидантными системами [3, 4, 15]. Одним из неспецифических механизмов активации свободнорадикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения — оксида азота при активации индуцибельной NO-синтазы и увеличении продукции цитокинов [46, 54]. При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов — происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны [9].
В условиях острой ишемии головного мозга ферменты, содержащие SH-группы, легко окисляются активными формами кислорода [31, 42]. При острой церебральной ишемии происходят последовательные процессы микроциркуляторно-клеточного каскада [11]. На разных его стадиях эндотелий претерпевает ряд существенных изменений: структурные повреждения (разрыв, сморщивание и коагуляционный некроз), функциональная перестройка (выработка молекул адгезии, ФНО-а, фак-
тора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазокон-стрикторов и др.), приобретение гемостатическихпроко-агуляционных свойств, увеличение проницаемости его базальной мембраны и трансэндотелиальных контактов для нейтрофилов и жидкости на фоне угнетения абсорбции [10,33,34,51,57,59]. Это способствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6-72 ч после развития ишемии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне продолжающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате — гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага. Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии нарушают ау-торегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения [23,24,26,33].
Изучение клеточно-мембранного гомеостаза у больных с начальными стадиями хронических церебральных ишемий показало, что периваскулярные и внутрисосу-дистые изменения микроциркуляции нарастают при прогрессировании заболевания, что наиболее выражено при артериальной гипертензии. Этот процесс свидетельствует о формировании обменно-дистрофических нарушений в стенках микрососудов. Внутрисосудистые изменения, более выраженные у больных с церебральным атеросклерозом, выражались замедлением кровотока, вплоть до его остановки в микрососудах, а также развитием внутрисосудистой агрегации клеток крови в венулах и капиллярах («sludge syndrom»). Фактором, способствующим возникновению и прогрессированию церебральной ишемии, является эндотелиальная дисфункция в виде изменения равновесия между синтезом основного фактора релаксации оксида азота и одним из мощнейших вазоконстрикторных агентов — эндотели-ном-1.
Изучение гуморальных факторов, которые характеризуют функциональное состояние эндотелина-1 и маркера синтеза NO — NO2, показало, что функциональное состояние эндотелия характеризуюется изменениями баланса между синтезом оксида азота и эндотелином-1 в сторону последнего. Начальные стадии хронических церебральных ишемий сопровождаются активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что увеличивает дефицит эндогенного NO за счет его ускоренной деградации активными формами кислорода. Кроме того, взаимодействие NO с супероксидом и другими кислородными радикалами приводит не только к утрате вазодилатирующего потенциала NO, но и к образованию высокотоксичного пероксинитрита. Такие функциональные изменения эндотелия в сочетании с морфологическими изменениями эритроцитов приводят к нарушению микроциркуляции в сосудах головного мозга с развитием и усугублением его гипоксии, а также к прогрессированию неврологического дефицита [7].
Наиболее вероятным звеном эндотелиальной дисфункции является система синтеза важного эндотели-ального фактора — оксида азота [28, 29]. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная секреция NO при участии эндотелиальной NO-синтазы из L-аргинина. Дефицит NO в эндотелии сосудов сопровождается повышением уровня провос-палительных агентов, тканевого АПФ, тромбозом, сосу-
дистым повреждением и ремоделированием, вазокон-стрикцией [44,45,52,53].
Основные классы препаратов, обладающих эндоте-лиопротекторным действием:
1) заместительные органические протективные эн-дотелиальные вещества (аналоги простациклина и ни-тровазодилататоры);
2) стимуляторы синтеза эндотелиальных вазодила-таторов (ингибиторы АПФ, ингибиторы фосфодиэстера-зы, небиволол);
3) ингибиторы или антагонисты эндотелиальных вазоконстрикторов (антагонисты кальция, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы рецепторов эндотелина, ингибиторы тромбоксансинтетазы и тром-боксана);
4) антиоксиданты;
5) мембранопротекторы (статины, омега-3-полине-насыщенные жирные кислоты, эссенциальные фосфо-липиды);
6) донаторы оксида азота (аргинин).
Препараты, перечисленные в пунктах 1-5, являются
стимуляторами выработки оксида азота. Использование препаратов, направленных на стимулирование выработки оксида азота, зачастую не дает ожидаемого эффекта из-за истощения субстрата. Важно предоставить субстрат, из которого эндотелий может синтезировать требуемые вещества. Поэтому возникла необходимость в новом классе эндотелиопротекторных препаратов, которые не только стимулируют эндотелий, но и поставляют ему субстрат - это донаторы оксида азота [21].
Напомним, что единственным субстратом для синтеза NO является L-аргинин. Следует отметить, что система синтеза и высвобождения NO эндотелием обладает значительными резервными возможностями, поэтому первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тонуса становится увеличение продукции оксида азота. Однако в последующем хроническая потребность в постоянном стимулировании синтеза NO приводит к истощению резерва L-аргинина. Использованию L-аргинина посвящены многие исследования, в ходе которых выявлена высокая клиническая и патогенетическая эффективность L-аргинина.
Применение L-аргинина обосновано его физиологическим механизмом в организме, так как он является предшественником NO. Эндотелийзависимые действия L-аргинина: включается в синтез NO, уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, уменьшает уровень эндотелина в крови, увеличивает эластичность артерий, восстанавливает эндотелий-зависимую вазодилатацию при атеросклерозе.
Показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией введение L-аргинина восстанавливает сосудодвигатель-ную функцию эндотелия, а у больных с атеросклерозом нормализует реакцию расслабления сосудов при проведении пробы с ацетилхолином [33].
При исследовании влияния L-аргинина на реактивность церебральных сосудов на СО2 установлено существенное увеличение вазомоторной реактивности (с 42 до 52%) после инфузии L-аргинина у 22 пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и нарушением вазомоторной реактивности (<50%) при отсутствии экстра- или интракраниальных стенозов [60].
Средняя скорость кровотока у 55 пациентов (средний возраст 63±8,5 года) с факторами риска ССЗ увеличился на 28% по сравнению с 22% в контрольной группе после инфузии L-аргинина. Причем у больных с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе выявлен более сильный ответ на L-аргинин по сравнению с пациентами без предшествующих цереброваскулярных событий [61]. После внутривенной инфузии L-аргинина монохлорида у 20 пожилых пациентов (возраст 70,2±2,8 года) установлено увеличение скорости мозгового кровотока [47].
В последнее время проведено несколько исследований эффективности L-аргинина при наследственных синдромах, сопровождающихся развитием инсульта. Так, при внутривенном применении L-аргинина (0,5 г/кг массы тела) через 5 часов после начала эпилептического статуса у пациентки с синдромом MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes — митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды) установили уменьшение патологических энцефалографических изменений, укорочение длительности эпистатуса, отмечалось быстрое клиническое восстановление с более коротким периодом госпитализации [55].
В одном из исследований на основании гипотезы, что митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS) вызываются нарушениями сосудов во внутримозговых артериях, оценивали влияние введения L-аргинина, предшественника оксида азота. Больным вводили L-аргинин внутривенно в острой фазе или в пероральной форме в меж-приступные фазы. Введение L-аргинина значительно улучшало все симптомы инсультоподобных эпизодов. Высказано предположение, что пероральный прием L-аргинина в течение 30 мин после инсульта значительно снижает частоту и тяжесть приступов. В дальнейшем, оценивая функцию эндотелия у пациентов с MELAS измерением потокзависимой вазодилатации (FMD), обнаружили значительное снижение ее против контроля. Двухгодичный пероральный прием L-аргинина, предшественника оксида азота, значительно улучшал функции эндотелия в сравнении с контрольным уровнем. L-аргинин-терапия может быть наиболее перспективной в лечении эпизодов ишемии при MELAS [16,18,50].
Опубликовано сообщение о случае с участием 15-летнего мальчика с MELAS (G13513A мутации), у которого произошло несколько инсультоподобных эпизодов в течение короткого периода времени. При внутривенном введении L-аргинина в течение острой фазы инсульта удалось уменьшить симптомы сразу, а при пероральном приеме L-аргинина - предотвратить дальнейшие инсультоподобные эпизоды. Это первый доклад об эффективной L-аргинин-терапии MELAS, связаной с мутацией G13513A [50].
Представителем класса донаторов оксида азота является тивортин (Юрия-Фарм, Украина), содержащий оптимальную суточную дозу L-аргинина. Выпускается во флаконах по 100 мл, в которых содержится 4,2 г аргинина гидрохлорида. Тивортин - субстрат для NO-синтазы - фермента, катализирующего синтез оксида азота в эн-дотелиоцитах. Препарат активирует гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанидинмонофосфата
(цГМФ) в эндотелии сосудов, уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, подавляет синтез протеинов адгезии VCAM-1 и MCP-1, предотвращая, образование и развитие атеросклероти-ческих бляшек, подавляет синтез эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации и миграции гладких миоцитов сосудистой стенки. Тивортин® подавляет также синтез асимметрического диметиларгинина - мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. Применение препарата при цереброваскулярной патологии открывает большие перспективы значительного повышения эффективности лечения. К настоящему времени накоплен большой опыт применения препарата в кардиологии и неврологии (ишемическая болезнь сердца, постинфарктные состояния, мозговой инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, диабетическая ангиопатия и другие).
ЛИТЕРАТУРА
1. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и патологи. Кардиология 2002;3: 83-86.
2. Банин В.В., Алимов Г.А. Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции. Морфология 1992;102 (2): 10-35.
3. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия 1996; 3: 271-279.
4. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. Соро-совский образоват журн 2001; 7(4): 21-28.
5. Буквальцев В.И., Камышова Т.В., Спасская М.Б. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции. Клин фармакол 2002; 11 (5): 30-32.
6. Верещагин Н.Н. и др. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М Медицина 1997.
7. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндоте-лиальная дисфункция при цереброваскулярной патологи. Харьков Тарбут Лаам 2007: 136.
8. Гомазков О.А. Эндотелий - «эндокринное дерево». Природа 2000;5:38.
9. Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преобразованиях эндотелиального простациклина и окиси азота. Новости медицины и фармации 1997;1-2: 2-8.
10. Григорова И.А. Церебральные осложнения артериальной гипертензии. Doctor 2005;2 (28): 19-21.
11. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М Медицина 2001;328.
12. Дубенко O.E., Жмуро А.И., Лозик Т.И. Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровоoбращения. Укр терапевт журн 1999;1(1):52-53.
13. Дубенко Е.Г. Атеросклероз сосудов головного мозга (начальные формы). Харьков 1989; 168.
14. Дубенко О.Г. Сучасна дiагностика, лтування та профтактика кардiоемболiчного шсульту. Метод. ре-ком. Харшв 2004;20.
15. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. Журн неврол и психиатр 1996;2:111-114.
16. Задионченко В.С., Адашева Т.В. Дисфункция эндоте-
лия и артериальная гипертония: терапевтические воз-можности.Рус мед журн 2002; 1(145): 11-5.
17. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология 2002; 4: 58-67.
18. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Междунар мед журн 2003; 3: 10-14.
19. Котов С.В., Исакова Е.В., Рябцева А.А. и др. Комплексная терапия хронической ишемии мозга. Под ред. В.Я.Неретина. М 2001; 5-32.
20. Курако Ю.Л., 1вашв А.П. Дисциркуляторные нцефалопатп: особливосп клшти, дiагностики, концеп^я адекватноУ терапп. Одеський мед журн 2000;2(58):102-106.
21. Лишневская В.Ю. Эндотелиальная функция и возраст. Врачебная практика 2003; 4: 5-10.
22. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков Торсинг 2000; 432.
23. Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И. Клеточно-мембранные аспекты патогенеза, лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. Харьков Ранок 1999; 172.
24. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Волошин П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологи. Харьков 2006: 92.
25. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Крыженко Т.В. и др. Клинико-патогенетические особенности хронических ишемический нарушений мозгового кровообращения и программа реабилитации. Укр вестн психонев-рол 2002; 10(2): 63-65.
26. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия: возможности профилактики. Справ поликлин врача 2003; 3: 1-4.
27. Раевский К.С. Оксид азота — новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы. Бюл экспер биол и медицины 1997; 123(5): 484-490.
28. Ткаченко М.М. Оксид азоту та судиннарегуля^я. Теоретична медицина 1997; 3(2): 241-254.
29. Трещинская М. А. Теоретические и практические аспекты применения L-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии. Укр медичний часопис 2011; 5:97-109.
30. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. и др. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе. Междунар мед журн 2002;5:45-48.
31. Dean R.T., Stocker F.S., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. Biochem J 1997; 15(324): 1-18.
32. Dohi Y., Kojima M., Luscher T.F. Age-related changes in vascular smooth muscle and endothelium. Drugs Aging 1995; 7(4): 278-291.
33. Drexler H. Endothelial dysfunction in human disease. J of Molecular and Cell Cardiol 1999;31:51-60.
34. Du C., Hu R., Csernamsky C.A. et al. Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apopto-sis? J Cereb Blood Flow Metab 1996;16: 195-201.
35. Dugan L.L., Choi D.W. Excitotoxicity, free radicals and cell
membrane changer. Ann Neurol 1994; 35: 17-21.
36. Grisham M.B., Granger D.N., Lefer D.J. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. Free Radic Biol Med 1998; 25: 404-433.
37. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S. et al. Endothelium-de-rived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84: 9265-9269.
38. Inagami T., Naruse M., Hoover R. Endothelium as an endocrine organ. Ann Rev Physiol 1995; 57:171-189.
39. Jesberger J.A. Oxygen free radicals and brain dysfunction. Int J Neurosci 1992;57: 1-17.
40. Kaasjager K.A., Koomans H.A., Rabelink T.J. Endothelin-1 induced vasopressor responses in essential hypertension. Hypertension 1997; 30: 15-21.
41. Mayer B, Werner ER. In search of a function for tetrahy-drobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1995; 351: 453-63.
42. Kormoczi G.F., Wolfel U.M., Rosenkranz A.R. et al. Serum proteins modified by neutrophil-derived oxidants as mediators of netrophil. J Immunol 2001;167: 451-460.
43. Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethyl arginine and dimethyl arginine dimethyl amino-hydrolase. Circulation 2002; 106: 987-992.
44. Loscalzo J. Nitric oxide and vascular disease. New Engl J Med 1995; 27(4): 251-253.
45. Masaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et al. Raised plasma endothelin in aneurysmal subarachnoid hemorrage. Lancet 1989; 2: 1402.
46. Murphy S., Guzybieki D. Glial NO: Normal and pathological roles. Neurosci 1996; 2: 90-99.
47. Okamoto M., Etani H., Yagita Y. et al. Diminished reserve for cerebral vasomotor response to L-arginine in the elderly: evaluation by transcranial Doppler sonography. Gerontology 2001; 47(3):131-135.
48. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheli-um-derived relaxing factor. Nature 1987;3(27): 524-526.
49. Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals. Biochem Biophys Res Commun 1993;195: 539-544.
50. Ritsuko S., Mitsumasa F., Yuka S., Takehiko M., Eiichi I., L-arginine is effective in stroke-like episodes of MELAS associated with the G13513A mutation. Brain and Development 2011;33:518-520.
51. Saver J.L. Time is brain — quantified. Stroke 2006; 37(1): 263-266.
52. Seccia M., Perugini C., Albano E., Bellomo G. Inhibition of Ca2+-induced LDL oxidation by nitric oxide: A study using donors with different half-time of NO release. Biochem Biophys Res Commun 1996; 220: 306-309.
53. Snyder S.H., Bredt D.S. Biological roles of nitric oxide. Sci Amer 1992; 266: 68-71.
54. Shultz B., Vatthews R.T., Beal M.F. Role of nitric oxide in neurodegenerative diseases. Curr Opin Neurol 1995; 8: 480-486.
55. Toribe Y., Tominaga K., Ogawa K., Suzuki Y. Usefulness of L-arginine infusion for status epilepticus in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes. No To Hattatsu 2007;39(1):38-43.
56. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl J Med 1990; 323: 27-36.
57. Vita J., Keaney J. Endothelial dysfunction: a barometer for cardiovascular risk. Circulation 2002; 106: 640-643.
58. Wiley K.E., Davenport A.P. Nitric oxide-mediated modulation of the endothelin-1 signalling pathway in the human cardiovascular system. Brit J Pharm 2001;132:213-220.
59. Wei E.P., Christman C.W., Kontos H.A. Effects of oxygen radicals on cerebral arterioles. Amer J Physiol 1985; 248: 156-163.
60. Zimmermann C., Haberl R.L. L-arginine improves diminished cerebral CO2 reactivity in patients. Stroke 2003; 34(3): 643-647.
61. Zimmermann C., Wimmer M., Haberl R.L. L-arginine-me-diated vasoreactivity in patients with a iskofstroke. Cere-brovasc Dis 2004;17(2-3): 128-133.
ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯР КАСАЛЛИКЛАРНИНГ ПАТОГЕНЕЗИДА ОКСИД АЗОТ МЕТАБОЛИЗМИ БУЗИЛИШИНИНГ УРНИ
Б.Г.Гафуров, Ш.Р.Мубараков Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази Охирги йилларда утказилган тад;и;отларнинг натижалари цереброваскуляр касалликларнинг ривожла-нишида кон томир эндотелиясининг мух,им урни кенг урганилган. Артериал гипертония, атерогенез, миокард ишемияси, коронар тромбоз ва ишемик инсультда эндотелиал дисфункциянинг иштироки механизмлари ба-тафсил ёритилган.
Контакт: Мубараков Шухрат Рустамович. Отделение экстренной неврологии №1 РНЦЭМП. 1000115, Ташкент., ул. Фархадская, 2. Тел.: +99890-9720344 E-mail: uzmedicine@yahoo.com
