Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© И.Ю.Панина, А.Ш.Румянцев, М.А.Меншутина, В.В.Ачкасова, О.А.Дегтерева, Ф.А.Тугушева, И.М.Зубина, 2007 УДК 616.61-036.12:611.018.74

И.Ю. Панина, А.Ш. Румянцев, М.А. Меншутина, В.В. Ачкасова,

0.А. Дегтерева, Ф.А. Тугушева, И.М. Зубина

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

1.Yu. Panina, A.Sh. Rumyantsev, M.A. Menshutina, V.V. Achkasova, O.A. Degtereva, F.A. Tugusheva, I.M. Zubina

SPECIFIC FUNCTIONS OF THE ENDOTHELIUM IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. LITERATURE REVIEW AND PERSONAL DATA

Кафедра пропедевтики внутренних болезней, Научно-исследовательский институт нефрологии, кафедра патофизиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые осложнения, эндотелий, эндотелиальная дисфункция. Key words: chronic kidney disease, cardio-vascular complications, endothelium, endothelial dysfunction.

Характеристика эндотелия

Эндотелий представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также сердечных полостей. Для того чтобы представить себе важность данной структуры для человека, можно сказать, что массу эндотелия оценивают в 1,5-1,8 кг, длину монослоя в 7 км, а их площадь сопоставима с площадью футбольного поля. Подобные аналогии позволяют понять, что эндотелий является уникальным паракринным органом, имеющим представительство во всех тканях и органах.

Основная роль эндотелия заключается в следующем:

1. Высвобождение вазоактивных агентов

- Оксида азота (N0)

- Эндотелина

- Ангиотензина I и, возможно, ангиотензина II

- Простациклина

- Тромбоксана

2. Препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизе

- Препятствие «прилипанию» тромбоцитов к стенке сосуда благодаря тромборезистентной поверхности эндотелия (обладающей одинаковым зарядом с тромбоцитами)

- Образование простациклина и N0-естествен-ных дезагрегантов

- Образование 1;-РА (тканевого активатора плазминогена)

- Экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина (белка, способного связывать тромбин), и гепариноподобных гликозаминоглика-нов.

3. Иммунные функции

- Представление антигенов иммунокомпетен-тным клеткам

- Секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов)

4. Ферментативная активность

- Экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента -АПФ (превращение ангиотензина I в ангиотензин II)

5. Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток

- Секреция эндотелиального фактора релаксации (ЭФР)

- Секреция гепариноподобных ингибиторов роста

6. Защита гладкомышечных клеток от вазокон-стрикторных влияний

- Важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например ацетилхолина.

Необходимо заметить, что каждая из функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазоре-активность и стабильность атеро склеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений [1-3]. С этих позиций понятны данные

о том, что надрывы атеросклеротических бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, по данным ко-ронарографии, примерно в половине случаев происходят в местах гемодинамически незначимых стенозов.

Данный факт привлек внимание к изучению роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Со временем стало понятно, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. В связи с этим возникла концепция о том, что воздействие на эндотелий может использоваться для профилактики и лечения заболеваний ССЗ.

Формы дисфункции эндотелия

Поскольку ДЭ связана с дисбалансом между продукцией вазодилататоров и вазоконстрикторов, тромбогенных и атромбогенных факторов, ангио-генных факторов и их ингибиторов, выделяют вазомоторную, тромбофилическую, адгезивную и ангиогенную формы эндотелиальной дисфункции

[4].

Тромбофилическая форма ДЭ, обусловлена нарушением нормального соотношения веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс.

К тромбогенным факторам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, тромбогенез, угнетающим фибринолиз, относятся: фактор Вил-лебранда, фактор активации тромбоцитов, адено-зинтрифосфорная кислота (АТФ), тромбоксан А2 , тканевой фактор, ингибиторы тканевого активатора плазминогена. Уровень продукции этих факторов определяет тромбогенный потенциал сосудов. К атромбогенным веществам относятся оксид азота (N0), РО12, экто-АДФазы, ингибитор внешнего пути свертывания крови, тромбомодулин, про-теогликаны, тканевой активатор плазминогена и некоторые другие, которые тормозят процессы адгезии и агрегации тромбоцитов, тромбиногенез, активируют фибринолиз и, тем самым, определяют тромборезистентность [5].

В физиологических условиях образование ат-ромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе незначительных, случайных, которые могут иметь место в норме. Нарушение соотношения между атромбогенными и тромбогенными веществами, образующимися в эндотелии, может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообра-зованию. Значительное снижение тромборезистен-тности сосудов имеет место при атеросклерозе, АГ, СД, опухолевых заболеваниях [4,6].

Адгезивная форма ДЭ обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия, постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. На луминальной поверхности эндотелиоцитов представлены Р- и Е-селектины, молекулы адгезии (1САМ-1, УСАМ-1). Экспрессия молекул адгезии происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. При участии Р- и Е-селектинов осуществляется задержка и неполная остановка лейкоцитов (роллинг), а 1САМ-1 и УСАМ-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их полную остановку (адгезию) [4,7,8].

Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.

Ангиогенная форма ДЭ связана с нарушением неоангиогенеза, процесса, в котором выделяют несколько стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирование сосудов. На различных этапах ангиогенеза чрезвычайно важную роль играют факторы, образующиеся в эндотелии: сосудистый эндотелиальный фактор роста (УБОБ), эндотелиальный фактор роста (БОБ), кроме того, на поверхности эндотелия имеются рецепторы, с которыми взаимодействуют регуляторы ангиогенеза (ангиопоэтины, ангио-статин, вазостатин и прочие), образующиеся в других клетках. Нарушение регуляции неоангиогене-за или стимуляция этого процесса вне связи с функциональными потребностями могут привести к тяжелым последствиям.

Вазомоторная форма ДЭ обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазо-констрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления (АД), так и локального ангиоспазма.

Эндотелий участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, посредством выработки биологически активных веществ, которые по своему действию делятся на вазодилататоры и вазокон-стрикторы (табл. 1) [9-12].

Некоторые из вазоактивных веществ невозможно четко отнести к вазодилататорам или вазокон-стрикторам, что объясняется существованием нескольких типов рецепторов к этим субстанциям. Одни типы рецепторов опосредуют сосудосуживающие реакции, другие - сосудорасширяющие.

Таблица 1

Вазоактивные вещества

Сосудорасширяющие Сосудосуживающие

1. NO 1. Эндотелин-1 (ET-1)

2. Эндотелиальный гиперпо- 2. Тромбоксан А2

ляризующий фактор (EDHF) 3. Простагландин Н2

3. pgi2 4. 20-гидроксиэйкозо-

4. Адреномедулин тетраеновая кислота

5. Моноокись углерода (20-НЕТЕ)

6. Натрийуретический пептид 5. Ангиотензин II

7. Анадамид

8. АТФ

9. АДФ

10. Кинины

Иногда активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, дает противоположные результаты. Согласно принципу антагонистической регуляции образование вазоконстрикторных веществ, как правило, сопряжено со стимуляцией выработки вазодилататоров [5].

Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов [13].

В 1998 году группе авторов R.F. Furchgott, L.J.Ignarro, F.Murad была присвоена Нобелевская премия в области медицины за изучение роли оксида азота, как сигнальной молекулы сердечнососудистой системы. Это открыло новое направления фундаментальных и клинических исследований об участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Синтез NO

NO синтезируется из L-аргинина тремя основными изоформами NO-синтетазы: двумя конститутивными — нейрональной (nNOS) и эндотели-альной (eNOS) и одной индуцибельной (iNOS). Конститутивные изоформы являются Са2+-зависи-мыми и синтезируют NO в сравнительно небольших количествах в течение нескольких секунд после поступления любого стимула, вызывающего повышение концентрации кальция в клетке. К таким стимулам относятся ацетилхолин, брадикинин, норадреналин, ангиотензин II, субстанция Р, кальциевые ионофоры, а также эндогенные вещества, которые образуются при агрегации тромбоцитов в непосредственной близости от эндотелиальной клетки, например тромбин, АТФ и серотонин. Наиболее важными физиологическими стимулами для активации конститутивной NOS являются измене-

ния концентрации внутриклеточного Са2+, кислорода и напряжения сдвига, т.е. смещения крови по отношению к эндотелиальным клеткам [14].

В норме основная роль в регуляции сердечнососудистой системы принадлежит eNOS, которая впервые была обнаружена в эндотелии сосудов, а в дальнейшем - в миокарде, эндокарде, гладких мышцах, надпочечниках, тромбоцитах, нейронах центральной нервной системы, периферических нитрергических нервах и в некоторых других тканях [15,16].

В отличие от конститутивных изоформ eNOS и nNOS активность iNOS не зависит от Са2+. Обычно считается, что она не присутствует постоянно в клетках и не «работает» как конститутивная, а синтезируется при патологических состояниях, продуцируя NO в течение длительного времени в количествах, в тысячи раз превышающих продукцию NO в норме [16]. Установлено, что iNOS может участвовать в регуляции функции почек и АД. Блокада iNOS с помощью аминогуанидина приводит к достоверному повышению АД у крыс не менее, чем на 15%. Впервые iNOS была обнаружена в макрофагах, где NO обеспечивает их цито-токсическое и цитостатическое действие на опухолевые и бактериальные клетки. Позже iNOS была выявлена в эндотелии и гладких мышцах сосудов, кардиомиоцитах. Сейчас насчитывается более 20 видов клеток, в которых происходит экспрессия iNOS [16,17].

NO синтезируется из Ь-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода. Конечными продуктами этой реакции являются одна молекула Ь-цит-руллина и один радикал NO. Синтезированный в эндотелии NO диффундирует в соседние гладко-мышечные клетки и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к повышению в клетке цГМФ и ативации цГМФ-зависимых в-киназ. Концентрация Са2+ в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходят расслабление сосудистой гладкой мышцы и вазоди-латация [14].

NO - это лабильная, короткоживущая молекула с временем жизни несколько секунд. Однако эта молекула может стабилизироваться, что позволяет ей выполнять не только аутокринные, но и пара-кринные функции. Стабилизация N0 происходит посредством включения его в динитрозильные комплексы железа (ДНКЖ) с тиоловыми лигандами или в 5-нитрозотиолы, которые в дальнейшем могут постепенно высвобождать NO. Такие NO-со-держащие комплексы образуют в тканях физиологически активное депо NO. Депонирование NO в стенке сосудов начинается при любом повыше-

нии уровня N0 в организме независимо от вызвавшей его причины [18].

Гиперпродукция N0

Система синтеза и высвобождения N0 эндотелием обладает значительными резервными возможностями, поэтому первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тонуса становится увеличение продукции N0. Подобное явление наблюдалось на ранних стадиях гипертензии, сахарного диабета, атеросклероза, развития хронической сердечной недостаточности [19-21]. Однако увеличение продукции N0, которое имеет очень большое адаптивное значение, может превратиться из звена адаптации в звено патогенеза и стать не менее опасным повреждающим фактором для организма, чем дефицит N0. Гиперпродукция N0 обычно обусловлена экспрессией iN0S под действием цитокинов и опосредована активацией ядерного фактора транскрипции №кВ. В некоторых ситуациях в гиперпродукцию N0 вносит вклад и активация cN0S. Избыток N0 инактивирует железосодержащие белки, к которым относятся и дыхательные ферменты митохондрий, и ингибиру-ет рост и размножение клеток. Кроме того, соединяясь с кислородными свободными радикалами, N0 образует пероксинитрит, который вместе с N0 вызывает повреждение ДНК и мутации [22].

Что касается сердечно-сосудистой системы, то избыток N0 увеличивает проницаемость сосудов, что вызывает отеки тканей, оказывает прямое кар-диотоксическое действие, приводит к стойкой генерализованной вазодилатации и выраженному падению АД [23-28].

Дефицит N0 и дисфункция эндотелия

На экспериментальных моделях, а также у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто отмечается уменьшение эндотелийзависи-мого расслабления артерий. При этом обычно сохраняется нормальная дилататорная реакция на экзогенные эндотелий-независимые нитровазоди-лататоры, по крайней мере на ранних стадиях дисфункции эндотелия. При тяжелой дисфункции, когда продукция N0 эндотелием практически отсутствует, эндотелийзависимые вазодилататоры -ацетилхолин, брадикинин, серотонин, аденозин, АДФ/АТФ, гистамин и др. - начинают вызывать вазоконстрикцию, обусловленную их прямым действием на гладкомышечные рецепторы, которое приводит к увеличению внутриклеточного Са2+ [29]. Это наблюдается при гипертензии, ИБС и сердечной недостаточности, атеросклерозе, гиперхолес-теринемии, диабетической ангиопатии.

Хотя главной причиной дисфункции эндотелия считается снижение продукции эндотелиального

N0, ослабление эндотелий-зависимой вазодилатации может иметь и другие объяснения. Так, показано, что ловушки супероксиданиона частично нормализуют эндотелий-зависимое расслабление сосудов [30]. Поскольку супероксиданион инактивирует N0, можно полагать, что ослабление N0-зависимых сосудистых реакций связано, кроме прочих факторов, с усиленным окислением N0 во время его синтеза или перемещения к гладкой мышце. N0 в более высоких концентрациях, какие создаются при введении экзогенных нитрова-зодилататоров, высвобождающих N0, захватывает супероксиданион и тем самым преодолевает его ингибирующее действие [31]. Другой причиной сниженного ответа сосуда на эндогенный N0 может быть избыточный синтез эндотелий-зависимых вазоконстрикторов, таких как простаноиды, которые высвобождаются вместе с N0 и противодействуют его вазодилататорному эффекту. Наконец, реакция гладкой мышцы на эндотелий-зависимые вазодилататоры или вазоконстрикторы может измениться на уровне гуанилатциклазы, цГМФ-зависимых протеинкиназ, ионных каналов или рецепторов. Выяснение точной причины вазомоторной дисфункции важно для разработки новых методов лечения, специфичных для той или иной сердечно-сосудистой патологии, связанной с нарушениями эндотелий-зависимых реакций и метаболизма N0 [32, 33].

Основные функции N0 в сердечно-сосудистой системе N0 является самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров. Сосуды малого диаметра синтезируют больше N0, чем крупные. За счет этого N0 регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети [34,35]. Помимо механизма, опосредованного активацией растворимой цГМФ, N0 также регулирует базальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибиро-вания синтеза эндотелиального констрикторного фактора эндотелина-1 [36] и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [37]. В сердце iN0S и eN0S обнаруживаются в кардиомиоцитах, сосудах и клетках иммунной системы, инфильтрирующих сердце [38]. N0 оказывает прямое отрицательное инот-ропное действие на сократимость миокарда, а также регулирует реакцию кардиомиоцитов на адрен-и ходинергические стимулы [39, 40]. N0 тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток, за счет чего он оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку замедляет образование неоинтимы и утолщение стенок сосудов при гиперхолесте-

ринемии [41]. NO обладает противовоспалительными свойствами, связанными с его способностью ингибировать синтез и экспрессию цитокинов и молекул адгезии, которые привлекают моноциты к эндотелиальной поверхности и облегчают их проникновение в сосудистую стенку, инициируя ате-росклеротический процесс. Наконец, NO тормозит агрегацию тромбоцитов синергично с простацик-лином, но в отличие от простациклина ингибирует адгезию тромбоцитов [21]. Нитрергические нервы, высвобождающие N0 из своих окончаний, обеспечивают адаптивное расслабление стенки желудка, кишечника, эрекцию, отток мочи из мочевого пузыря и дилатацию трахеи. 0днако роль нитрер-гических нервов в сердечно-сосудистой системе пока практически неизвестна и, по-видимому, невелика. Имеются данные о реципрокной регуляции стенок артериол адрен- и нитрергическими вазо-дилататорными нервами, нарушение которой предположительно может играть роль в развитии ги-пертензии [42,43].

При изучении роли N0 в регуляции системного АД было показано, что внутривенное введение аце-тилхолина вызывает снижение АД и увеличение экскреции цГМФ с мочой [44]. Между этими параметрами наблюдалась корреляция. Введение блокатора NO-синтетазы ^нитро-Ь-аргинина (L-NNA) предупреждало эти изменения. Воспалительный процесс, вызванный введением бактериальных липополисахаридов, напротив, приводил к увеличению продукции NO и продолжительной гипотензии, ингибируемой L-NNA [45], что подтверждает участие NO в этом процессе. Эти данные показывают, что NO опосредует системные гемодинами-ческие эффекты in vivo. Эндогенный NO участвует также в регионарных изменениях кровотока [46].

Влияние блокады синтеза N0 на АД хорошо изучено. Хроническое ингибирование NO-синтетазы конкурентными блокаторами NOS - замещенными аналогами L-аргинина L-NAME или L-NNA, - у крыс приводят к зависимому от времени и дозы повышению АД и достаточно быстро вызывают развитие атеросклеротических поражений сосудов [47, 48]. На той же модели NO-дефицитной гипер-тензии было показано [49], что введение L-NAME животным в течение более чем 8 нед приводит к развитию у них нефроангиосклероза и повышению активности ренина плазмы. Это еще больше усиливает гипертензию. При ингибировании синтеза NO в течение 16 нед практически все животные погибают. У мышей NO-дефицитная гипертензия протекает менее тяжело. Нормализации АД у них способствует активация компенсаторных механизмов, таких как индукция циклооксигеназы-2 [50].

Локальная NO-зависимая регуляция тонуса сосудов осуществляется главным образом путем изменения напряжения сдвига. Усиление тканевого метаболизма приводит к снижению р02, увеличению рС02 и снижению рН, что вызывает расслабление прекапиллярных сфинктеров и рост капиллярного кровотока. В вышележащих артериолах и артериях кровоток также возрастает. Это увеличение кровотока сопровождается усилением напряжения сдвига. Помимо NO, увеличение напряжения сдвига приводит также к высвобождению простациклина. Механизм потокзависимой вазо-дилатации обеспечивает адаптацию сердца и скелетных мышц к повышенной потребности в кислороде при физической нагрузке. Постоянная физическая тренировка не только активирует eNOS, но и индуцирует экспрессию ее гена, что делает такую адаптацию более надежной и долговременной [51,52].

Помимо оптимизации доставки крови к тканям, потокзависимый механизм обеспечивает интеграцию центральной и локальной гемодинамики, сопряжение системного АД с локальным кровоснабжением и соответственно сохранение циркулятор-ного гомеостаза. Поскольку артериолы скелетных мышц вовлечены в регуляцию системного АД, нарушение синтеза и высвобождения эндотелиаль-ных факторов, включая NO, будет увеличивать периферическое сосудистое сопротивление, тем самым способствуя повышению АД. Поэтому по-токзависимое расслабление сосудов играет важную роль в регуляции периферического сопротивления и системного АД. Действительно, при одинаковой скорости кровотока напряжение сдвига у крыс со спонтанной гипертензией гораздо меньше, чем у нормотензивных, поэтому потокзависимая вазодилатация, опосредованная высвобождением NO, нарушается. В результате этого равновесие между констрикторными и дилататорными механизмами сдвигается в сторону повышения сосудистого сопротивления и АД [52].

Механизмы дисфункции эндотелия

у человека

Большинство исследований функционального состояния эндотелия у человека проводилось на сосудах предплечья и коронарного бассейна по реакции эндотелий-зависимого расслабления на ацетилхолин и брадикинин [53-55]. Эндотелий-зависимое расслабление определяют также путем внутриартериальной инфузии нитропруссида натрия, который служит источником NO. Базальный синтез NO оценивают путем введения предшественника NO L-аргинина или инфузии ингибиторов NOS. После этого вклад базального синтеза

NO можно определить по изменению кровотока и повышению сосудистого сопротивления. При этом применяется окклюзионная плетизмография [56]. В коронарном бассейне используется локальная инфузия ацетилхолина с последующей регистрацией изменений диаметра коронарных сосудов с помощью коронароангиографии или внутрисосудис-той ультрасонографии [57].

Впервые снижение эндотелий-зависимого расслабления сосудов предплечья в ответ на ацетил-холин у больных эссенциальной гипертензией обнаружили в 1990 г. J.Panza и соавт. [58]. Исследования с ингибитором NOS и L-аргинином показали, что причиной этого может быть дефект NO-про-дуцирующей системы эндотелия [54, 55], не связанный с дефицитом L-аргинина [15, 16]. При этом поток-зависимое расслабление сосудов предплечья, опосредованное высвобождением из эндотелия NO и, возможно, гиперполяризующего фактора, у больных с тяжелой эссенциальной гипертен-зией нарушено. При легкой гипертензии и у лиц с другими факторами риска атеросклероза эта реакция может быть сохранена [59].

Механизмы, лежащие в основе дисфункции эндотелия при гипертензии, могут различаться в зависимости от наличия гиперхолестеринемии. Действительно, у больных с гиперхолестеринемией было обнаружено нарушение активации метаболического пути L-аргинина [54]. Эксперименты in vitro показали также, что экзогенный L-аргинин улучшает эндотелий-зависимое расслабление, нарушенное окисленными липопротеидами низкой плотности. Это позволило сделать вывод об инактивации продукции NO из L-аргинина избытком супероксид-радикалов [60]. Кроме того, введение L-аргинина способно ограничить дисфункцию эндотелия в коронарной микроциркуляции больных с гиперхолестеринемией [61]. Существует предположение, что дисфункция эндотелия при гипертензии может быть связана с нарушением сигнального пути фосфатидилинозитол/Са2+ [62].

Роль NO в ремоделировании сосудов

Генетическая программа клеток сосудов - эн-дотелиальных, гладкомышечных и фибробластов - позволяет им реагировать на физиологические и патофизиологические стимулы и перестраивать свою архитектуру так, чтобы сосуд отвечал метаболическим запросам снабжаемых кровью тканей. Срочная адаптация диаметра просвета сосуда происходит под действием симпатических нервных стимулов и вазоактивных факторов. Долговременная структурная адаптация, которая, по-видимому, отражает сумму многих краткосрочных вазомоторных процессов и гемодинамических

условий, опосредована так называемым ремоде-лированием сосудов [63].

При экспериментальной гипертензии у животных и при гипертонической болезни у человека наблюдается повышение периферического сопротивления сосудов, которое частично является следствием нарушения адаптации структуры сосудов к повышенному АД, а частично - избыточной ва-зоконстрикции. Гистологически это проявляется гипертрофией артериальной стенки, увеличением отношения толщины стенки к просвету сосуда и снижением растяжимости артерии [64]. В настоящее время считается, что эндотелий является сенсором гемодинамических изменений и инициирует реорганизацию клеточных и внеклеточных компонентов сосуда. Процесс ремоделирования требует координированных изменений пролиферации, апоп-тоза, миграции, организации и взаимодействия мат-рикс-интегрин во всех клеточных структурах сосуда.

Фармакологические исследования с использованием ингибиторов NOS показали, что NO является важным медиатором ремоделирования артерий, вызванного изменениями потока или давления. Длительное введение крысам ингибитора NOS L-NAME вызывало стойкое повышение АД и ремо-делирование микрососудов. Однако одновременное введение гидралазина для устранения прессорного эффекта L-NAME не влияло на ремоделирование коронарных артерий. Это означает, что патологическое ремоделирование не может быть связано только одним повышением АД [65]. Действительно, роль дефицита NO в ремоделировании не ограничивается отсутствием его мощного вазодилататор-ного действия. Будучи универсальной сигнальной молекулой, NO оказывает большое влияние на многие типы клеток: ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов к эндотелию, регулирует синтез и распад внеклеточного матрикса и контролирует экспрессию генов. Кроме того, NO действует как вторичный мессенджер для эффектов многих ростовых факторов, пептидов, факторов свертывания крови и гормонов. Длительная блокада NOS приводит к развитию провоспали-тельного фенотипа сосудов, для которого характерны усиленная продукция молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 и инфильтрация стенки сосуда воспалительными клетками [66].

Роль дефицита эндотелиального NO в ремоделировании сосудов была подтверждена в исследованиях на нокаутных по eNOS мышах. Эти мыши характеризуются умеренной гипертензией, бради-кардией в покое [67], отсутствием прессорного ответа на L-NAME и эндотелий-зависимого рас-

слабления сосудов на ацетнлхолнн [68]. В ответ на наложение сдавливающей манжеты на бедренную артерию у нокаутных мышей развивается значительно более выраженная гиперплазия гладкомы-шечных сосудистых клеток с утолщением стенки, чем у животных дикого типа [69]. Кроме того, у нокаутных по eNOS мышей отсутствуют способность к реваскуляризации после ишемии конечности и изменение проницаемости капилляров в ответ на введение фактора роста эндотелия сосудов, что указывает на важную роль N0 как посредника в регуляции ангиогенеза [70].

Вазомоторная форма дисфункции

эндотелия при хронической болезни

почек и атеросклерозе

У больных хронической болезнью почек (ХБП) высока вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. У этих больных высок процент (40-60%) асимптомного течения атеросклероза [71-74].

Известно, что атеросклеротические бляшки, особенно в эпикардиальных коронарных артериях, наиболее часто встречаются у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Клинические исследования показали, что в структуре «коронарной» смертности 30-50% приходится на больных с ХПН, погибающих от острого инфаркта миокарда, но у 30-40% больных с ХПН и ишеми-ческой болезнью сердца при коронарной ангиографии не выявляется нарушения проходимости коронарных артерий. Таким образом, очень вероятно, что у пациентов с уремией толерантность к мио-кардиальной ишемии значительно снижена [75].

На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена атерогенеза. 0бщепринятые факторы риска атеросклероза, такие, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия считаются причиной формирования дисфункции эндотелия [5].

При атеросклерозе наблюдается снижение синтеза оксида азота в эндотелии, что связано с нарушением экспрессии или транскрипции эндотелиаль-ной N0 синтазы ^NOS), в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для еNOS, инактивацией NO при повышенном образовании свободных радикалов или их комбинацией [76,77]. Причинами снижения активности NOS могут быть гиперхолестеринемия и повышение уровня окисленных липоп-ротеидов низкой плотности (ЛПНП) [78]. Окисленные ЛПНП вносят вклад в прогрессию атеросклероза посредством увеличения повреждения эндотелия при индуцировании образования пе-

нистых клеток и пролиферации гладких мышц [79]. Окисленные ЛПНП и окисленный липопротеин(а) стимулируют апоптоз в культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека и аорты кроликов [80,81].

Сниженная активность N0 приводит к парадоксальной вазоконстрикции эпикардиальных сосудов в ответ на физиологические стимулы, такие как симпатическая активация, ацетилхолин, а также к снижению вазодилататорной функции коронарных резистивных сосудов [82]. Таким образом, эндо-телиальная дисфункция вносит вклад в ишемичес-кую манифестацию атеросклероза коронарных артерий. Усиленная вазоконстрикция и снижение эн-дотелиальной антитромботической активности могут неблагоприятно модулировать течение острого коронарного синдрома [83].

Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при атеросклерозе может быть обусловлено дефицитом NО, а также других вазодилата-торов, в частности Рв^, БВИБ [84].

Неопровержимые доказательства ухудшения функции эндотелия при атеросклерозе получены у людей и экспериментальных моделях на животных. У субъектов с гиперхолестеринемией, не имеющих клинических проявлений атеросклероза, выявлено снижение ЭЗВД плечевой артерии [85]. У пациентов с семейной гиперхолестеринемией были признаки нарушения ЭЗВД в плечевой артерии и микрососудах кожи, и они не корригировались при быстром снижении уровня сывороточных липидов плазмаферезом [86]. В экспериментальной модели атеросклероза у обезьян выявлено ухудшение ЭЗВД на кольцах сонных артерий [87, 88].

Большой интерес представляет факт, что в послеобеденное время наблюдается транзиторное ухудшение поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии соответственно повышению уровня триглицеридов в крови. Этот феномен можно объяснить оксидативной нагрузкой, индуцированной триглицеридами, уменьшающими количество N0. При назначении диеты, обогащенной Ь-аргинином, молодым здоровым мужчинам зафиксировано частичное уменьшение послеобеденной ДЭ. Эти данные свидетельствуют о важности выбора диеты для профилактики атеросклероза даже у молодых здоровых мужчин [89].

Уровень липидов и липопротеинов сыворотки крови у здоровых женщин в возрасте от 18 до 76 лет положительно коррелировал с ЭЗВД и ЭНВД кожных микрососудов на, соответственно, ацетил-холин и нитропруссид, введенные внутрикожно методом ионофореза при регистрации перфузии лазерной доплеровской флоуметрией [90].

Эндотелиальная дисфункция является чувствительным индикатором атеросклеротического процесса, поскольку ухудшение ЭЗВД предшествует прогрессии атеросклероза, а улучшение предшествует регрессии атеросклеротического повреждения [91,92]. В эксперименте показано, что индометацин, ингибитор циклооксигеназы, тормозит прогрессию атеросклероза и улучшает эндотелий-опосредованный ответ сосудов на ацетилхолин ex vivo у кроликов, находящихся на холестериновой диете. Положительное действие индометацина при атеросклерозе обусловлено его способностью предотвращать повышение агрегации тромбоцитов, образование тромбоксана А (TxA^) и 8-изо-РвР2 и препятствовать снижению эндогенного синтеза NO, несмотря на то, что этот препарат подавляет биосинтез PGI2 [93].

Активные формы кислорода (АФК) вовлечены в прогрессию атеросклероза [94]. Одним из источников АФК являются нейтрофилы. Самыми сильными оксидантными свойствами среди АФК обладает гипохлорит. Токсическое его действие является причиной альтерации сосудистой стенки [95]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что при атеросклерозе АФК повреждают ДНК клеток сосудистой стенки [96].

Гомоцистеин считают независимым фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и, в том числе, атеросклероза [97-105].

Гипергомоцистеинемия является причиной снижения функциональной активности эндотелия, и в частности, ЭЗВД. При повышенных концентрациях гомоцистеина в крови выявлено снижение реактивности сосудов [103,106-111].

Нормальный уровень гомоцистеина в крови -до 15 мкмоль/л, но у пациентов с гипергомоцисте-инемией уровень может достигать 100-500 мкмоль/л [112-114].

A. Tawacol и соавт. [103] использовали ультразвуковую доплерографию для изучения ЭЗВД и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД) у пожилых субъектов с гипергомоцистеинемией без атеросклеротического поражения периферических магистральных артерий. Поток-опосредованная ЭЗВД плечевой артерии была значительно снижена у субъектов с гипергомоцистеинемией по сравнению со здоровыми субъектами (3,7±0,6% против 8,1±1,2%; р=0,04), тогда как ЭНВД значительно не отличалась (10,1±1,6% против 9,3±1,5%; р=^). Поскольку снижение функции эндотелия является ранним этапом патогенеза и патофизиологии атеросклероза, это исследование разъясняет потенциально важный механизм, посредством которого гомоцистеин может быть фактором, предрасполагающим к поражению сосудов.

D.S. Celermajer и соавт. [115] выявили измененную поток-опосредованную ЭЗВД плечевой артерии у детей с высоким уровнем концентраций сывороточного гомоцистеина, обусловленным редким генетическим заболеванием гомозиготной го-моцистинурией. В этом исследовании, однако, у их родителей, облигатных гетерозигот по дефициту синтатионин ß-синтазы, не было выявлено ни эн-дотелиальной дисфункции, ни увеличения уровня гомоцистеина в крови.

При исследовании клеток и в экспериментах у животных показано, что гомоцистеин снижает в эн-дотелиальных клетках продукцию NO и PGI2 [109,116-120].

Пролонгированная экспозиция гомоцистеина снижала активность NO в культуре эндотелиаль-ных клеток [107].

Нормальные эндотелиальные клетки осуществляют детоксикацию гомоцистеина путем высвобождения NO или связанного S-нитрозотиола, который, в свою очередь, приводит к образованию S-нитрозо-гомоцистеина [107]. При экспозиции с гомоцистеином эндотелиальные клетки вначале отвечают повышением продукции S-нитрозотиолов, включая S-нитрозо-гомоцистеин. Кроме того, это повышение S-нитрозо-гомоцистеина сопровождается повышением уровней устойчивых форм NOS3 мРНК в эндотелиальной клетке. S-нитризация го-моцистеина ослабляет его патогенность посредством сульгидрил-зависимого образования Н202, кроме того, вместе с другими нитрозотиолами, S-нитрозогомоцистеин является мощным вазодила-татором и ингибитором агрегации тромбоцитов. Это протективное действие NO, однако в конечном итоге истощается при хроническом воздействии на эндотелиальные клетки повышенных концентраций гомоцистеина. Постоянно подрываемая продукция NO в конечном счете приводит к не встречающему сопротивления гомоцистеин-опос-редованному оксидативному повреждению эндотелия [121].

Сульфгидрильные соединения, такие как гомо-цистеин, имеют существенное значение в ослаблении продукции эндотелием биологически активного NO посредством реакции образования О2- во время их аутоокисления с NO, что приводит к образованию пероксинитрита (OONO) [122].

A.M. Emsley и соавт. [123] на изолированных кольцах аорты крыс показали, комбинация гомо-цистеина и ионов меди ингибируют NO-индуциро-ванную релаксацию и выяснили роль активных форм кислорода (О2- и Н202) в этом процессе. О2-разрушает NO в экстрацеллюлярном пространстве, и, таким образом, уменьшает количество необхо-

димого для релаксации N0 [124,125]. Ингибиро-вать этот эффект может супероксиддисмутаза (СОД). Известно, что Н2О2, в отличие от О2-, стимулирует продукцию N0, но впоследствии вызывает необратимое повреждение эндотелиальных клеток, приводящее к уменьшению продукции N0. Действие Н2О2 может быть предотвращено ката-лазой, но только до повреждения эндотелиоцитов.

Комбинация гомоцистеина и ионов меди значительно ингибирует N0-опосредованную релаксацию на эндотелий-независимый релаксант гли-церилтринитрат. Однако в присутствии ионов меди, одних или вместе с гомоцистеином, релаксация на эндотелий-независимый релаксант содиум нитро-пруссид не ингибировалась, а была значительно или незначительно усиленной. Это явление может отражать способность ионов меди повышать высвобождение N0 из содиум нитропруссида, что может маскировать ингибиторный эффект совместного действия гомоцистеина и ионов меди [126].

У обезьян, получавших диету, индуцирующую умеренную гипергомоцистеинемию, также было выявлено ослабление ЭЗВД в кольцах общей сонной артерии [109].

в.Я. иреИигеИ и соавт. [116] продемонстрировали, что гомоцистеин не влияет на экспрессию eN0S или транскрипцию ее гена, скорее он снижает активность и устойчивое состояние мРНК глу-татионпероксидазы, что приводит к повышению образования АФК.

При электрохимическом определении высвобождения N0 из культуры эндотелиальных клеток продемонстрировано, что концентрация гомоцис-теина больше 20 мкмоль/л вызывает значительную непрямую супрессию активности eN0S без видимого воздействия на ее экспрессию. Фолаты, скевенджеры супероксидного аниона и пероксинит-рита, восстанавливают N0-образующую активность eN0S, подтверждая, что состояние клеточных окислительно-восстановительных систем играет важную роль в подавленной гомоцистеином N0-образующей функции этого фермента [119].

Гомоцистеин, как хорошо известный медиатор оксидативного стресса в эндотелиальных клетках, уменьшает количество N0 посредством снижения синтеза или повышения разрушения через образование АФК, таких как супероксидный анион и перекись водорода, что, в конечном итоге, является причиной нарушения ЭЗВД [127-134]. Эти данные имеют клиническое подтверждение: витамин Е и ацетилцистеин («чистильщики» свободных радикалов) оказывают положительный терапевтический эффект у больных с ХПН [135,136].

Показано, что через оксидативный стресс го-

моцистеин приводит к снижению выработки ЕТ-1 в культуре эндотелиальных клеток человека [117,137].

Образующиеся при гипергомоцистеинемии АФК приводят также к активации процесса окисления ЛПНП, которые, в свою очередь, оказывают отрицательное влияние на эндотелий [121,138]. Следствием активации перекисного окисления ли-пидов является снижение экспрессии N0 синтазы и прямая деградация N0 [139-141].

Острая гипергомоцистеинемия является причиной нарушения дилатации коронарных артерий и приводит к снижению вазодилатирующего действия N0-содержащих препаратов [142]. Сведения о результатах терапии, направленной на коррекцию гипергомоцистеинемии противоречивы. У больных атеросклерозом отмечено уменьшение частоты ре стенозов коронарных артерий после ангиопластики и снижение АД после длительной терапии витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой [143,144]. У больных с ХПН и ишемическими инсультами терапия, снижающая уровень гомоцис-теина в крови, не предотвращала возникновения кардиоваскулярных событий [145,146]. Улучшения функции эндотелия, в том числе и поток-опосредованной ЭЗВД плечевой артерии, при снижении уровня гомоцистеина в крови у больных ХБП не отмечено [147,148]. Терапия фолиевой кислотой и витамином В6 на протяжении от 1 года до 2 лет ближайшим родственникам больных атеросклерозом с тромботическим поражением церебральных, коронарных или периферических сосудов в анамнезе, не привела к улучшению сниженной поток-опосредованной ЭЗВД плечевой артерии [144].

Обсуждается еще один механизм, вносящий вклад в ДЭ при гипергомоцистеинемии, - это образование асимметричного диметиларгинина (ЛОМА), эндогенного конкурентного ингибитора N0 синтазы [149]. Эндотелиальные клетки способны синтезировать ЛОМА и в меньших количествах его биологически неактивный стереоизомер, симметричный ОМА ^БМА) [150,151].

Повышенные плазменные уровни ЛОМА и SDMA, были обнаружены у кроликов с гиперхоле-стеринемией [152,153]. Увеличение АОМА приводило к снижению активности eN0S в этой экспериментальной модели. Подобные результаты были получены и у пациентов с атеросклерозом сосудов нижних конечностей и генерализованным атеросклерозом [154], а также у субъектов с гиперхолес-теринемией [155].

Диметиларгинины образуются при деградации метилированных протеинов. Самым значимым источником метилированных групп, использующих-

ся для различных реакции метилирования, является деметилирование метионина в гомоцистеин [156].

R.H. Boger и соавт. [157] выявили, что концентрация в плазме ADMA, повышалась у обезьян с гипергомоцистеинемиеИ и/или гиперхолестеринеми-еИ. Повышенные концентрации ADMA отрицательно коррелировали с эндотелиИ-зависимоИ релаксацией колец сонноИ артерии ex vivo. Эндотелиаль-ные клетки человека являются источником ADMA, и образование ADMA этими клетками повышается в присутствии высоких концентрациИ метиони-на или гомоцистеина. Терапия витаминами группы В приводила к нормализации уровнеИ гомоцистеина, но не снижала уровни ADMA и не восстанавливала нарушенную ЭЗВД у обезьян с гиперхолесте-ринемиеИ, что подтверждало и ранее полученные данные [158]. ADMA считают значимым предиктором кардиоваскулярных осложнениИ у больных хроническоИ почечноИ недостаточностью [159]. Повышенные уровни ADMA у больных ХБП могут модулировать их атерогенныИ профиль и вмешиваются в прогрессию почечноИ недостаточности [160,161]. При ХПН у 90% больных выявляется гипергомоцистеинемия [147,162].

У обезьян с гипергомоцистеинемиеИ и атеросклерозом был умеренно снижен ответ на эндоте-лиИ-независимыИ вазодилататор нитропруссид при исследовании сонных артериИ [163]. Исходя из этих данных, авторы не могли определить, то ли снижение ответа на нитропруссид вызвано снижением ответа мышечных клеток на оксид азота, то ли посредством инактивации NO, образующегося из нитропруссида. Этот вопрос можно было бы решить посредством использования вазодилататора, которыИ деИствует не через образование cGMP.

Гипергомоцистеинемия приводит к стимуляции пролиферативноИ активности гладкомышечных клеток [164-166], увеличенному отложению коллагена в мышечном слое сосудистоИ стенки [167], уплотнению интимы сосудов [127].

Показано, что гомоцистеин может ухудшать функцию эндотелия через повышенное образование ADMA и АФК, а также через повреждение гладкомышечных клеток сосудистоИ стенки с последующим развитием гипертрофии.

Ряд экспериментальных исследованиИ последних лет подтверждают гипотезу о ключевоИ роли нарушения синтеза NO в опосредовании комплексных почечных гемодинамических и негемодинамичес-ких нарушениИ, связанных с прогрессиеИ ХБП. Почки крыс с редукциеИ почечноИ массы вырабатывают меньше NO, и образование NO отрицательно коррелирует с маркерами повреждения почек. При этом

эндотелиальная дисфункция и гипертензия развиваются в ранние сроки, когда систолическое давление повышается незначительно, потребление натрия нормально, и характеризуется снижением образования N0, частично компенсируемым повышением продукции PGI2 [168,169].

При уменьшении продукции NO увеличивается количество АФК, что приводит к ухудшению функциональной активности эндотелия и ускорению развития атеросклероза при ХБП [170].

Провоспалительные цитокины играют также значимую роль в генезе дисфункции эндотелия у больных ХБП [7]. Выявлены значимые корреляции воспаления как с повышенным оксидативным стрессом, так и с эндотелиальной дисфункцией у больных в конечной стадии ХБП [171].

А.П.Ребров, Н.Ю.Зелепукина [172] исследовали вазорегулирующую функцию эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) в пробах с реактивной гиперемией. У больных ХГН с нефротическим синдромом без признаков ХПН выявлено снижение поток-зависимой вазодилата-ции. При других же формах ХГН нарушение вазомоторной функции эндотелия начинает формироваться на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) и усугубляется по мере прогрессирования недостаточности почек. У больных с нефротическим синдромом, сопровождающимся измененным метаболизмом липидов, выявлена сниженная поток-опосредованная эндотелий-зависимая дилатация плечевой артерии, при сохранной эндотелий-независимой дилатации той же артерии [173]. Терапия статинами у этих больных уменьшала степень выраженности дислипи-демии и приводила к увеличению показателей поток-опосредованной вазодилатации. Авторы полагают, что положительный эффект статинов на функцию эндотелия связан лишь отчасти с гипо-липидемическим действием этих препаратов [174]. У больных после трансплантации почек M. Hausberg и соавт. [175] выявили улучшение нарушенной до операции ЭЗВД плечевой артерии под влиянием терапии статинами, A. Asberg и соавт. [176] - нет, но в ранний посттрансплантационный период.

Имеются единичные данные об измененной реактивности макрососудов, удаленных от почки, и микрососудов кожи. При асимптомной протеи-нурии было выявлено снижение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии и вазодилататор-ной реакции на ацетилхолин, введенный в кожу ионофорезом. Умеренно увеличенный С-реактив-ный белок коррелировал с эндотелиальной дисфункцией микрососудов кожи [177].

Эндогенные ингибиторы NO синтазы накапливаются в терминальной стадии ХПН и могут быть эвакуированы посредством гемодиализа. In vivo ответы дорсальных вен кисти, предварительно спазмированных норадреналином, на локально введенные действующие дозы ацетилхолина и глице-рилтринитрата были исследованы у пациентов с ХПН. ЭЗВД и ЭНВД оценивали до и после диализа. Исследования до диализа повторяли с ко-инфу-зией либо L-аргинина, либо его неактивного изомера D-аргинина. Венодилатация в ответ на аце-тилхолин была сниженной до диализа и коррегировалась диализом, тогда как венодилата-ция на глицерилтринитрат была одинаковой до и после диализа. Венодилатация в ответ на ацетил-холин до диализа восстанавливалась ко-инфузией L-, но не D-аргинина. Таким образом, у пациентов с ХПН, подвергшихся лечению гемодиализом, имела место сниженная ацетилхолин-опосредован-ная венодилатация, обусловленная накоплением функционально важных ингибиторов NO синтазы, элиминированных при гемодиализе [178].

При ХПН снижение постишемической реактивной гиперемии плечевой артерии коррелирует со смертностью от разных причин (кардиоваскуляр-ных и других), независимо от наличия органных поражений, таких как гипертрофия левого желудочка или атеросклероз [179].

Эндотелиальная дисфункция может быть фактором, влияющим на ремоделирование сердца и артерий в конечной стадии ХБП. Диаметр, эластичность и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии, а также масса левого желудочка обратно пропорционально связаны с эндотелий-зависимой реактивной гиперемией в предплечье. Сниженный гиперемический ответ из-за более короткого течения гиперемии коррелировал с уровнем сывороточных маркеров эндотели-альной активации (ингибитором активации плазми-ногена I типа и фактором Виллебранда) [180].

У пациентов с поликистозом почек, наследуе-

мым аутосомно-доминантно, выявлено нарушение выработки N0 из-за уменьшения образования конститутивной NOS, что является фактором, предрасполагающим к артериальной гипертензии. Ги-пертензия, в свою очередь, усугубляет нарушения функции эндотелия и резко ухудшает эндотелий-зависимую вазодилатацию у этих больных [181]. Кроме того, у больных с поликистозом почек изменена регуляция продукции ЕТ-1, что способствует формированию вазоспазма, и тем самым вносит вклад в снижение почечной функции [182].

После трансплантации почек у больных обнаружены снижение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии и редукция ее эластичности. Нарушений эндотелий-независимой вазодилатации в пробе с пероральным нитроглицерином (Ng) у этих пациентов выявлено не было [175]. У больных после трансплантации почек эндотелиальную дисфункцию усугубляет курс иммуносупрессивной терапии. Эта проблема более значима для пациентов, получающих циклоспорин А, прием которого предрасполагает к более частым сердечно-сосудистым осложнениям [183].

Таким образом, причинами эндотелиальной дисфункции у больных ХБП являются: накопление уремических токсинов, оксидативный стресс, дис-липидемия с цитотоксическими липопротеидами, конкурирующая ингибиция еN0S повышенной продукцией асимметричного диметиларгинина, гипер-тензия [184].

Вазодилататорные реакции сосудов кожи

у больных хронической болезнью почек

В заключение на примере результатов собственных исследованиий приведем некоторые данные о вазодилататорных реакциях сосудов кожи у пациентов с ХБП. Были обследованы больные ХБП I-IV стадий без клинических проявлений атеросклероза.

Фоновая объемная скорость кровотока у больных ХБП составила 0,00142±0,00003 мл/с/см3 (Qas), достоверно не отличаясь от Qas у здоровых

Таблица 2

Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с ацетилхолином у здоровых и больных ХБП

Время измерения Qas Здоровые n=40 ХБП n=60 p по сравнению со здоровыми

Qas %, £±m р по сравнению с фоном Qas %, Х±m р по сравнению с фоном

Фон 100 100

1-я минута 148,2±1,4 p<0,05 119,2±3,5 p<0,05 p<0,05

2-я минута 150,6±1,5 p<0,05 135,4±3,6 p<0,05 p<0,05

3-я минута 133,4±1,1 p<0,05 128,8±2,9 p<0,05 p>0,05

4-я минута 125,4±1,2 p<0,05 114,4±2,4 p<0,05 p<0,05

5-я минута 119,0±1,0 p<0,05 104,4±1,6 p>0,05 p<0,05

6-я минута 100,6±1,1 p>0,05 100,2±1,4 p>0,05 p>0,05

7-я минута 99,6±0,7 p>0,05 98,8±1,1 p>0,05 p>0,05

фон

2 мин 4 мин 6 мин

1 мин 3 мин 5 мин 7 мин

— Здоровые

ХГН

Рис. 1. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с ацетилхолином у здоровых лиц и больных хронической болезнью почек.

лиц (р>0,1). У всех больных ХБП исследована реактивность сосудов кожи в пробах с вазоактивны-ми веществами: ацетилхолином и нитроглицерином.

После электрофоретического внутрикожного введения ацетилхолина больным ХБП на первой минуте наблюдали прирост объемной скорости кровотока в коже до 119,2±3,5% (р<0,05 по сравнению с фоном), но он был менее выраженным, чем у здоровых (р<0,05) (см. табл. 2). Максимальные значения Ра8 были достигнуты на второй минуте - 135,4±3,6% (р<0,05 по сравнению с фоном), но амплитуда ответа была достоверно меньше, чем у здоровых. Далее Ра8 постепенно снижалась, но быстрее, чем у здоровых (р<0,05), поскольку значения объемной скорости кровотока в коже были достигнуты минутой раньше: на пятой минуте Ра8 составляла 104,4±1,6% от фона (р>0,05) и на шестой и пятой минуте практически не изменялась (рис. 1).

Таким образом, у больных ХБП нарушены механизмы эндотелий-зависимой вазодилатации в отдаленных от почек сосудах кожи, что проявилось

замедленным началом реакции, снижением амплитуды ответа, более быстрым достижением исходных значений.

Средний возраст больных ХБП составил 46,5±2,0 года. С учетом различия ответной реакции на нитроглицерин у молодых и пожилых и с целью корректности сравнения мы объединили эти две возрастные группы. Средний возраст всех здоровых, которым была проведена нитроглицериновая проба, составил 40,3±2,3 лет. Результаты вазо-дилататорного ответа на нитроглицерин у больных ХГН сравнивали с ответом этой объединенной группы здоровых.

У больных ХБП ответ на нитроглицерин, введенный в кожу тыла кисти методом электрофореза, значимо отличался от такового у здоровых людей. Во-первых, объемная скорость кровотока в коже увеличилась уже на первой минуте до 118,6±3,1% (р<0,05), в то время как у здоровых в этой точке регистрации не было увеличения объемной скорости кровотока, что можно считать латентным периодом (табл. 3). Во-вторых, максимальное увеличение Ра8 у больных приходилось на вторую-третью минуты - до 125,2±3,3% и 123,1±2,9% (р<0,05 по сравнению с фоном), а у здоровых на третью-четвертую минуты - до 146,7±1,9% и 148,2±2,6% (р<0,05 по сравнению с фоном). Это максимальное увеличение Ра8 (амплитуда реакции), и она была достоверно выше у здоровых (р<0,05). И, в-третьих, возвращение Ра8 к значениям, достоверно не отличающихся от фоновых, достигалось на пятой минуте, а у здоровых только на седьмой (рис. 2), то есть реакция на нитроглицерин у больных ХБП была короче.

Таким образом, не вызывает сомнения наличие у больных ХБП эндотелий-независимой вазо-дилатации в сосудах микроциркуляторного русла кожи, расположенных дистантно от почек, что свидетельствует о системном нарушении вазодила-таторных реакций.

Таблица 3

Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с нитроглицерином у здоровых и больных ХБП

Время измерения Qas Здоровые п=40 ХБП п=60 p по сравнению со здоровыми

Qas %, Х±m р по сравнению с фоном Qas %, Х±m р по сравнению с фоном

Фон 100 100

1 -я минута 103,9±0,9 p>0,05 118,6±3,1 p<0,05 p<0,05

2-я минута 121,7±2,1 p<0,05 125,2±3,3 p<0,05 p>0,05

3-я минута 146,7±1,9 p<0,05 123,1±2,9 p<0,05 p<0,05

4-я минута 148,2±2,6 p<0,05 114,3±2,3 p<0,05 p<0,05

5-я минута 129,8±1,6 p<0,05 104,8±1,8 p>0,05 p<0,05

6-я минута 109,6±1,4 p<0,05 103,6±1,4 p>0,05 p<0,05

7-я минута 100,0±1,0 p>0,05 101,4±0,8 p>0,05 p>0,05

150

140

130

120

110

100

90

фон 1 мин 2 мин 3 мин 4 мин 5 мин 6 мин 7 мин — Здоровые - -• ХГН

Рис. 2. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с нитроглицерином у здоровых лиц и больных ХБП.

/ N.

/ ' / 'ч \ \ Ч

1 ^' \\ \ч V . ч

Ез

1

2 3 4 5 6 7

Время (мин)

ХГН <ЭХ<6,0 ммоль/л- - ■ ХГН ОХ>6,0 ммопь/л - здоровые

Рис. 3. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с ацетилхолином у здоровых лиц и больных ХБП.

Вазодилататорные реакции сосудов кожи у больных ХБП с нормальным и повышенным уровнем атерогенных липидов

Реакция на ацетилхолин в группах больных с

6 7

Время (мин)

.........ХГН 0х<6,0 ммоль/л - - - ХГН 0х>6,0 ммоль/л — здоровые

Рис. 4. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с нитроглицерином у здоровых лиц и больных ХБП с нормальным и повышенным уровнем общего холестерина в крови.

ХБП с нормальным и повышенным уровнем холестерина в крови не имела достоверных отличий по всем точкам регистрации объемной скорости кровотока в коже (рис. 3).

Не было выявлено связи вазодилататорной реакции сосудов кожи на ацетилхолин ни с уровнем общего холестерина, ни с ЛПНП, ни ЛПОНП, ни с ЛПВП, ни с триглицеридами, ни с коэффициентом атерогенности.

При исследовании вазодилататорной реакции сосудов кожи в пробе с нитроглицерином у больных ХБП с нормальным и повышенным уровнем холестерина в крови выявлены различия (табл. 4).

При одинаковом профиле реакции прирост Ра8 у больных с повышенным уровнем холестерина был менее значителен на первой минуте: 113,3±3,0% (р<0,05 по сравнению с фоном) против 130,0±2,1% (р<0,05 по сравнению с фоном). Разница прироста Ра8 между группами на первой минуте достоверна (р<0,05). Максимум реакции у больных обеих групп приходился на вторую минуту: при Хс<6

Таблица 4

Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с нитроглицерином у больных ХБП с нормальным и повышенным уровнем общего холестерина в крови

Время измерения Qas ОХ<6 ммоль/л п = 18 ОХ>6 ммоль/л п=42 р ОХ <6 ммоль/л -ОХ>6 ммоль/л

Qas %, Х±т р по сравнению с фоном Qas %, Х±т р по сравнению с фоном

Фон 100 100

1 -я минута 130,0±2,1 р<0,05 113,3±3,0 р<0,05 р<0,05

2-я минута 134,2±2,8 р<0,05 120,3±3,0 р<0,05 р<0,05

3-я минута 131,9±1,5 р<0,05 118,2±3,0 р<0,05 р<0,05

4-я минута 117,8±2,14 р<0,05 112,2±2,4 р<0,05 р<0,05

5-я минута 107,2±1,4 р>0,05 102,7±1,7 р>0,05 р>0,05

6-я минута 107,6±1,8 р>0,05 102,9±1,7 р>0,05 р>0,05

7-я минута 100,0±1,0 р>0,05 102,0±0,9 р>0,05 р>0,05

j-

W:255 Ш

Рис. 5. Увеличенный комплекс интима-медиа в общей сонной артерии при дуплексном сканировании: расстояние между tunica intima и tunica adventicia (указано стрелкой).

ммоль/л 134,2±2,8% и при Хс>6 ммоль/л 120,3±3,0% (рис. 4). Выявлена достоверность различия по амплитуде реакции между группами (p<0,05). Есть достоверность различия и по темпу снижения ва-зодилататорного ответа на третьей минуте (p<0,05). Таким образом, у больных с повышенным уровнем холестерина эндотелий-независимая вазодилатация нарушена в большей степени, чем у больных с нормальным уровнем общего холестерина крови.

Методом непараметрического корреляционного анализа подтверждено наличие связи ЭНВД сосудов кожи на нитроглицерин и рядом показателей липидограммы. Отрицательная корреляция выявлена с уровнями общего холестерина, ЛПНП-хол, ЛПОНП-хол, триглицеридов и коэффициентом атерогенности (p<0,05), положительная - с уровнем ЛПВП-хол (p<0,05).

Таким образом, у больных ХБП липопротеиды участвуют в нарушениях эдотелий-независимых механизмов вазодилатации и не влияют на эндотелий-зависимые механизмы.

Вазодилататорные реакции сосудов кожи у больных ХБП с неизмененной и увеличен-

5 мин 6 мин 7 мин

Рис. 6. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с ацетилхолином у здоровых лиц и больных ХБП с неизмененным и увеличенным комплексом интима-медиа в сонных артериях.

ной толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии

Критерием риска развития сердечно-сосудистых заболеваний считается увеличение комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий. Утолщение КИМ рассматривают как признак раннего проявления атеросклеротического поражения сосудов (рис. 5). Методом дуплексного сканирования у 60 больных ХБП определяли толщину КИМ. У 30 больных толщина КИМ была нормальной (0,66±0,03 мм), у 30 - увеличенной (1,02±0,21 мм). Эти значения достоверно отличались (р<0,05).

У больных ХБП с нормальной и увеличенной толщиной КИМ имело место нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации кожных сосудов (табл. 5).

Начальная фаза ответа на введенный внутри-кожно ацетилхолин у больных обеих обсуждаемых групп не отличалась (р>0,05) (рис. 6). Время достижения максимальных значений объемной скорости кровотока в коже совпадало - это вторая минута, но амплитуда ответа у больных с увеличен-

Таблица 5

Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с ацетилхолином у больных ХБП с неизмененным и увеличенным комплексом

интима-медиа в сонных артериях

Время измерения Qas КИМ не увеличен n=30 КИМ увеличен n=30 p КИМ не увеличен -КИМ увеличен

Qas %, X±m р по сравнению с фоном Qas %, X±m р по сравнению с фоном

Фон 100 100

1 -я минута 120,0±2,0 p<0,05 117,9±2,9 p<0,05 p>0,05

2-я минута 144,7±2,8 p<0,05 126,8±3,1 p<0,05 p<0,05

3-я минута 131,1±2,2 p<0,05 123,3±2,4 p<0,05 p>0,05

4-я минута 121,1±1,3 p<0,05 108,5±2,3 p<0,05 p<0,05

5-я минута 117,1±1,2 p<0,05 104,0±1,7 p>0,05 p<0,05

6-я минута 105,8±1,1 p>0,05 97,1±1,2 p>0,05 p>0,05

7-я минута 99,0±0,8 p>0,05 97,8±1,1 p>0,05 p>0,05

— Здоровые

- - КИМ N

' ' ' КИМ > N

fon 1 мин 2 мин 3 мин 4 мин 5 мин 6 мин 7 мин

Рис. 7. Динамика объемной скорости кровотока в коже (в процентах к исходной) в пробе с нитроглиценрином у здоровых лиц и больных ХБП с неизмененным и увеличенным комплексом интима-медиа в сонных артериях.

ным КИМ был достоверно ниже: 126,8±3,1% против 144,7±2,8% (р<0,05). Возвращение к значениям, не отличающимся от фоновых, у больных с увеличенным КИМ произошло минутой раньше, чем в случае неизмененного КИМ: на пятой минуте. Объемная скорость кровотока на пятой минуте регистрации достоверно отличалась в обсуждаемых группах больных: 104,0±1,7% против 117,1±1,2% (р<0,05). То есть у больных с утолщением КИМ реакция была меньшей по амплитуде и более короткой по времени.

Таким образом, у больных с инструментальными признаками атеросклеротического поражения сонных артерий имели место более выраженные нарушения механизмов эндотелий-зависимой вазодилатации в микрососудах кожи, для которых не характерны атеросклеротические морфологические изменения сосудистой стенки. Полученные данные свидетельствуют о наличии системных функциональных изменений эндотелия. Наравне с увеличенной толщиной комплекса интима-медиа в сонных артериях нарушенную эндотелий-зависимую дилатацию сосудов кожи можно считать предиктором развития атеросклероза.

При сравнении ответной реакции сосудов кожи на нитроглицерин ни по скорости возникновения ее, ни по амплитуде, ни по времени возвращения к исходным значениям достоверной разницы у больных ХБП с неизмененным и увеличенным КИМ не получено (р>0,05 по всем точкам регистрации 0а8) (рис. 7).

Таким образом, у больных с ХБП выявлены признаки нарушения микроциркуляции в сосудах кожи. Учитывая универсальность механизмов регуляции тонуса капилляров, можно предположить, что аналогичные изменения в регуляции тонуса

имеются и в других сосудистых бассейнах, в том числе внутриорганных. Данный факт особенно интересен, так как в группе обследуемых не отмечалось клинических признаков сердечно-сосудистой патологии. Если наши рассуждения справедливы, то недостаточная вазодилатация в микрососудах кожи, выявляемая при помощи фармакологических проб с вазоактивными веществами, может свидетельствовать о том, что сосудистые нарушения у больных ХБП возникают задолго до появления клинической симптоматики сердечно-сосудистых расстройств. Это требует особого внимания к обследованию сердечно-сосудистой системы у больных с дисфункцией почек.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Davies MJ, Thomas АС. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit Heart Jourrn 1985; 53: 363-373

2. Fuster V, Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90: 2126-2146

3. Falk E, Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92: 657-671

4. Петрищев НН. Современные аспекты эндотелиопро-текции в клинической практике. Ангиопротекция в практике терапевта: Материалы III Конгресса терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России. СПб., 2004; 3-6

5. Петрищев НН, Власов ТД. Физиология и патофизиология эндотелия. В: Петрищев НН, ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Изд-во СПбГМУ, СПб., 2003; 4-38

6. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options. J Intern Med 1999; 245(4): 315-321

7. Шишкин АН, Кирилюк ДВ. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. Нефрология 2005; 9(2): 16-22

8. Noguera A, Busquets X, Sauleda J et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neut trophils in chronic pulmonary disease. Am J Crit Care Med 1998; 158(5): 1664-1668

9. Гомазков ОА. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. Материк Альфа, М., 2000; 143

10. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Кочемасова ТВ и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета. Рос физиол журн им И.М. Сеченова 2001; 87(8): 1073-1084

11. Shirahase H, Fujiwara M, Usui H, Kurahashi K. A possible role of thromboxane A2 in endothelium in maintaining resting tone and producing contractile response to acetylcholine and arachidonic acid in canine cerebral artery. Blood Vessels 1987; 24: 117-119

12. Kato T, Iwama Y, Okumura K et al. Prostaglandin H2 may be the endothelium-derived contracting factor released by acetylcholine in the aorta of the rat. Hypertension 1990; 15: 475-482

13. Marie I, Beny JL. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis. J Invest Dermatol 2002; 119(6): 1379-1385

14. Cannon RO. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. Clin Chem 1998; 44: 1809-1819

15. Forstermann U, Biossel JP, Kleinert H. Expressional control of the constitutive isofiorms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J 1998; 12: 773-790

16. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol 2000; 90: 244-254

17. Sessa WC. The nitric oxide synthase family of proteins. J Vasc Res 1994; 31: 131-143

18. Манухина ЕБ, Смирин БВ, Малышев ИЮ и др. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе. Известия РАН. Серия биологическая 2002; 3

19. Onda Т, Mashiko S, Hamano M et al. Enhancement of endothelium-dependent relaxation in the aorta from stroke-prone spontaneously hypertensive rats at developmental stages of hypertension. Clin Exp Pharm Physiol 1994; 2i: 857-863

20. Liischer TF. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? J Hypertens 1994; 12 [suppl 10]: S105-S116

21. Wever RMF, Liischer TF, Consentino F et al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97: 108-112

22. Muijsers RBR, Folkets G, Henricks PAJ et al. Peroxynitrite: a two-faced metabolite of nitric oxide. Life Sci 1997; 60: 1833-1845

23. Ванин АФ, Манухина ЕБ, Лапшин АВ, Меерсон ФЗ. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда. Бюл экспер биол 1993; 116(8): 142-144

24. Манухина ЕБ, Покидышев ДА, Маленюк ЕБ и др. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке. Известия РАН. Серия биологическая 1997; 1: 54-58

25. Стокле Ж-К, Мюлле Б, Андрианцитохайна Р, Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия 1998; 63 (7): 976-983

26. Star RA. Nitric oxide: Southwestern Internal Medicine Conference. Am J Med Soc 1993; 306: 348-355

27. Koch MA, Hasser EM, Schadt JC. Influence of nitric oxide on the hemodynamic response to hemorrhage in conscious rabbits. Am J Physiol 1995; 37: R171-R182

28. Mitsuhara H, Takeuchi H, Saitoh J et al. An inhibitor of nitric oxide synthase, N(omega)-nitro-L-arginine-methyl ester, attenuates hypotension but does not improve cardiac depression in anaphylaxis in dogs. Shock 1995; 3: 447-453

29. Arnal J-F, Dinh-Xuan A-T, Pueyo M et al. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology. Cell Mol Life 1999; 55: 1078-1087

30. Abrahamsson Т, Brandt U, Marklund SL et al. Vascular bound recombinant extracellular superoxide dismutase type С protect against the detrimental effects of superoxide radicals on endothelium-dependent arterial relaxation. Circulat Res 1992; 70: 264-271

31. Pagano PJ, Tornheim K, Cohen RA. Superoxide anion production by the rabbit thoracic aorta: Effect of endothelium-derived nitric oxide. Am J Physiol 1993; 265: H707-H712

32. Cohen RA. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular disease. Progr Cardio-Vasc Dis I995; 38: 105-128

33. Feliciano L, Henning RJ. Coronary artery blood flow: physiologic and pathophysiologic regulation. Clin Cardiol 1999; 22: 775-786

34. Galle J, Bauersachs J, Bassenge E, Busse R. Arterial size determines the enhancement of contractile responses after suppression of endothelium-derived relaxing factor formation. Pflugers Arch 1993; 422: 564-569

35. Lozano G, Pagliaro P, Gatullo D, Marsh NA. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994; 21: 783-789

36. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 323: 356363

37. Schwarz P, Diem R, Dun NJ, Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart synpathetic nerves. Circulat Res 1995; 77: 841-848

38. Hare J, Colluci WS. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function. Progr Cardiovasc Res 1995; 28: 155-166

39. Lewis MJ, Shah AM. Endothelial modulation of myocardial contraction. Endothelium 1994; 1: 237-243

40. Welch G, Loscalzo J. Nitric oxide and cardiovascular system. J Cardiovasc Surg 1994; 9: 361-371

41. Jeremy JY, Rowe D, Emsley AM, Newby AC. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells. Cardiovasc Res 1999; 43: 580-594

42. Han X, Shimoni Y, Giles WR. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate. J Physiol 1994; 476: 309-314

43. Minami N, Imai Y, Nishiyama H, Abe K. Role of nitric oxide in the development of vascular a1-adrenoreceptor desensitization and pressure diuresis in conscious rats. Hypertension 1997; 29: 969-975

44. Tolins IP, Raij R. Role of endothelium-derived relaxing factor in hemodynamic response to acetylcholine in vivo. In: Nitric oxide from L-arginin: a bioregulatory system. Royal Society, London, 1989; 13

45. Thiemerman C, Vane J. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces the hypotension induced by bacterial lypopolysaccharides in the rat in vivo. Eur J Pharmacol 1990; 182: 591-595

46. Gardiner SM, Compton AM, Bennett T et al. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486-492

47. Zatz R, Baylis ^ Chronic nitric oxide inhibition model six years on. Hypertension 1998; 32: 958-964

48. Gerova M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and enigmas. Physiol Res 2000; 49: 27-35

49. Baylis C, Mitruka В, Deng A. Chronic blockade of nitric oxide synthesis in the rat produced systemic hypertension and glomerular damage. J Clin Invest 1992; 90: 278-281

50. Chatziantoniou C, Boffa J, Ardaillou R, Dussaule J. Nitric oxide inhibition and early activation of type I collagen gene in renal resistance vessels and glomeruli in transgenic mice. J Clin Invest 1998; 101: 2780-2789

51. Sessa WC, Pritchard K, Seyedi N et al. Chronic exercise in dog increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression. Circulat Res 1994; 74: 349-353

52. Koller A, Kaley G. Shear stress dependent regulation of vascular resistance in health and disease: role of endothelium. Endothelium 1996; 4: 247-272

53. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 11111115

54. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne СМ, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87: 1468-1474

55. Antony I, Lerebours G, Nitemberg A. Loss of flow-dependent coronary artery dilatation in patients with hypertension. Circulation 1995; 91: 1624-1628

56. Lind L, Sarabi M, Millgard J. Methodological aspects of the evaluation of endothelium-dependent vasodilatation in the human forearm. Clin Physiol 1998; 18: 81-87

57. Egashira K, Suzuki S, Hirooka Y et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of large epicardial and resistance coronary arteries in patients with essential hypertension. Hypertension 1995; 25: 201-206

58. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JEJr, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323: 22-27

59. Anderson WD, Klein JL, Manoukian SV. Coronary flow mediated dilation is preserved in hypertensive patients. J Am Coc Cardiol 1994; 23: 107A

60. Minor RI, Myers PR, Guerra R Jr et al. Diet-induced atherosclerosis increases the release of nitrogen oxides from rabbit aorta. J Clin Invest 1990; 86: 2109-2116

61. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hyper-cholesterolemic patients by L-arginine. Lancet 1991; 338: 15461550

62. Cardillo C, Kilcoyne СМ, Quyyumi AA et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 97: 851-856

63. Rudic RD, Sessa WC. Nitric oxide in endothelial dysfunction and vascular remodeling: Clinical correlates and experimental links. Am J Hum Genet 1999; 64: 673-677

64. Birnbaum Y, Fishbein MC, Luo H et al. Regional remodeling of atherosclerotic arteries: a major determinant of clinical manifestations of disease. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1149-1164

65. Nimaguchi K, Egashira K, Takemoto M et al. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis causes coronary microvascular remodeling in rats. Hypertension 1995; 26: 957962

66. Luvara G, Pueyo M, Philippe M et al. Chronic blockade of NO synthase activity induces a proinflammatory phenotype in the arterial wall: prevention by angiotensin II antagonism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1408-1416

67. Godecke A, Decking UK, Ding Z et al. Coronary hemodynamics in endothelial NO synthase knockout mice. Circulat Res 1998; 82: 186-194

68. Huang PL, Huang Z, Mashimo H et al Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature 1995; 377: 239-242

69. Moroi M, Zhang L, Yasuda T et al. Interaction of genetic deficiency of endothelial nitric oxide, gender, and pregnancy in vascular response to injury in mice. J Clin Invest 1998; 101: 1225-1232

70. Papapetropoulos A, Garcia-Cardena G, Madri JA, Sessa WC. Nitric oxide production contributes to the angiogenic properties of vascular endothelial growth factor in human endothelial cells. J Clin Invest 1997; 100: 3131-3139

71. Meeus F, Kourilsky O, Guerin AP et al. Pathophysiology of cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58 [suppl 76]: 140-146

72. Morris STW, McMurray JJV, Spiers A, Jardine AG. Impaired endothelial function in isolated human uremical resistance arteries. Kidney Int 2001; 60(3): 1077-1081

73. Bennet-Richards KJ, Kattenhorn M, Donald AE et al. Oral L-arginine does not improve endothelial dysfunction in children with chronic renal failure. Kidney Int 2002; 62(4): 13721377

74. Yao Q, Lindholm B, Stenvinkel P. Inflammation as a cause of malnutrition, atherosclerotic cardiovascular disease, and poor outcome in hemodialysis patients. Hemodialysis Int 2004; 8(2): 118-123

75. Tyralla K, Amann K. Morphology of the heart and arteries in renal failure. Kidney Int 2003; 63 [suppl] 84: 80-85

76. Kazuhiro S. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. TCM 1997; 7(1): 28-37

77. Robert MF, Rabelink TJ. Atherosclerosis and two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97: 108112

78. Шебеко ВИ, Родионов ЮЯ. Дисфункция эндотелия при гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Мед Новости 1997; (11): 12-17

79. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein and cardiovascular disease. Ther Apheresis and Dialysis 1999; 3(4): 287-292

80. Galle J, Schneider R, Heinloth A et al. Lp(a) and LDL induce apoptosis in human endothelial cells and in rabbit aorta: role of oxidative stress. Kidney Int 1999; 55(4): 1450-1456

81. Heermeir K, Schneider R, Heinloth A et al. Oxidative stress mediates apoptosis induced by oxidized low-density lipoprotein and oxidized lipoprotein(a). Kidney Int 1999; 56(4): 1310-1315

82. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

83. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options. J Intern Med 1999; 245(4): 315-321

84. Noon JP, Walker BR, Hand MF, Webb HD. Studies with iontophoretic administration of drugs to human dermal vessels in vivo: cholinergic vasodilatation is mediated by dilator prostanoids rather than nitric oxide. Br J Clin Pharmacol 1998; 45 (6): 545-551

85. Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn MP et al. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234

86. Lu Q, Eriksson M, Jogestrand T et al. Micro- and macrocirculatory effects of apheresis in patients with familial hyperlipidemia. Ther Apheresis and Dialysis 2003; 7(1): 115120

87. Freiman PC, Mitchell GG, Heistad DD et al. Atherosclerosis impairs endothelium-dependent vascular relaxation to acetylcholine and thrombin in primates. Circ Res 1986; 58: 783-789

88. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC et al. Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80: 1808-1811

89. Marchesi S, Lupattelli G, Siepi D et al. Oral L-arginine administration attenuates postprandial endothelial dysfunction in young healthy males. J Clin Pharm Ther 2001; 25(5): 343-349

90. Algotsson A. Serum lipids and lipoproteins are correlated to skin vessel reactivity in healthy women. J Interrn Med 1996; 239(2): 147-153

91. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC et al. Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80: 1808-1811

92. Benzuly KH, Padgett RC, Kaul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation 1994; 89: 1810-1818

93. Srisawat S, Phivthong-Ingam L, Unchern S et al. Improvement of vascular function by chronic administration of a cyclo-oxygenase inhibitor in cholesterol-fed rabbits. Clin Exp Pharm Physiol 2003; 30 (5-6): 405-409

94. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and the ugly. Am J Physiol 1996; 271: 1424-1437

95. Sand C, Peters SLM, Pfaffendorf M et al. Effects of hypochlorite and hydrogen peroxide on cardiac autonomic receptors and vascular endothelial function. Clin Exp Pharm Physiol 2003; 30 (4): 249-255

96. Martinet W, De Meyer GRY, Herman AG, Kockx M. Reactive oxygen species induce RNA damage in human atherosclerosis. Eur J Clin Invest 2004; 34(5): 323-329

97. Баранова ЕИ, Большакова ОО. Клиническое значение гипергомоцистеинемии. Артериальная гипертензия 2004; 10(1): 12-15

98. Malinow MR. Hyperhomocysteinemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation 1990; 81: 2004-2006

99. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268: 877881

100. Selhub J, Jacques PF, Boston AG et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial catotid-artery stenosis. N Engl J Med 1995; 332: 286-291

101. Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med 1995; 332: 328-329

102. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277(22): 1775-1781

103. Tawacol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium dependent vasodilation in humans. Circulation 1997; 95: 1119-1121

104. Welch G, Loscalzo J. Homocysteine and atherosclerosis. New Engl J Med 1998; 338(15): 1042-1050

105. Wang XL, Duarte N, Cai H et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital-based population. Atherosclerosis 1999; 146: 133-140

106. Harker LA, Ross R, Slichter SJ, Scott CR. Homocysteine-induced arteriosclerosis: the role of endothelial injury and platelet response in its genesis. J Clin Invest 1976; 58: 731-741

107. Stamler JS, Osborne JA, Jaraki O et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelial derived relaxing factor and related oxide of nitrogen. J Clin Invest 1993; 91: 308-318

108. Van den Berg M, Boers GH, Franken DG et al. Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest 1995; 25: 176-181

109. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet induced hyperhomocysteinemia. J Clin Invest 1996; 98: 24-29

110. Woo KS, Chook P, Lolin YI et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997; 96: 2542-2544

111. Lambert J, van den Berg M, Steyn M et al. Familial hyperhomocysteinaemia and endothelium-dependent vasodilation and arterial distensibility of large arteries. Cardiovasc Res 1999; 42: 743-751

112. Шевченко ОП, Олефриенко ГА. Гипергомоцистеи-немия и ее клиническое значение. Лаборатория 2002; (1): 3-7

113. Malinow MR. Homocyst(e)ine and arterial occlusive diseases. J Intern Med 1994; 236: 603-617

114. Berwanger CL, Jeremy JY, Stansby GD. Homocysteine and vascular disease. Br J Surg 1995; 82: 726-731

115. Celermajer DS, Sorenson KE, Ryalls M et al. Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocysteinuria but not in their heterozygous parents. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 854-858

116. Upchurch GR, Welch G, Fabian A et al. Stimulation of endothelial nitric oxide production by homocysteine. Atherosclerosis 1997; 132: 177-185

117. Demuth K, Atger V, Borderie D et al. Homocysteine decreases endothelin-1 production by cultured human endothelial cells. Eur J Biochem 1999; 263(2): 367-372

118. Emsley AM, Jeremy JY, Gomes GN et al. Investigation of the inhibitory effects of homocysteine and copper on nitric oxide-mediated relaxation of rat isolated aorta. Br J Pharmacol 1999; 126: 1034-1040

119. Zhang X, Li H, Jin H et al. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production. Am J Physiol Renal Physiol 2000;279:671-678

120. Weiss N, Heydrick SJ, Postea O et al. Influence of hyperhomocysteinemia on the cellular redox state - impact on homocysteine-induced endothelial dysfunction. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1455-1461

121. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J Clin Invest 1996; 98(1): 5-7

122. Jia L, Furchgott RF. Inhibition by sulph-hydryl compounds of vascular relaxation induced by nitric oxide and endothelium-derived relaxing factor. J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:371-378

123. Emsley A, Plane F, Angelini GD, Jeremy JY. Copper interacts with homocysteine to inhibit nitric oxide formation in the rat isolated aorta. Br J Pharmacol 1997; 122: 47-53

124. Glyglewski RJ, Palmer RMJ, Moncada S. Superoxide anion plays a role in the breakdown of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1986; 320: 454-456

125. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factors. Am J Physiol 1986; 250: H822-H827

126. McAninly J, Williams DLH, Askew SC et al. Metal-ion catalysis in nitrosothiol (RSNO) decomposition. J Chem Soc Commun 1993; 23: 1758-1759

127. Starkebaum G, Harlan JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J Clin Invest 1986; 77: 1370-1376

128. Heinecke JW, Rosen H, Suzuki LA, Chait A. The role of sulfur-containing amino acids in superoxide production and modification of low-density lipoprotein by arterial smooth muscle cells. J Biol Chem 1987; 262: 10098-10103

129. Upchurch GR, Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine, EDRF and endothelial function. J Nutr 1996; 126: 1290S-1294S

130. Welch G, Upchurch G, Loscalzo J.

Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis. Ann NY Acad Sci 1997; 811: 48-58

131. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 243-254

132. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang H. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161(1): 169-176

133. Perna AF, Ingrosso D, Lombardi C et al. Possible mechanisms of homocysteine toxicity. Kidney Int 2003; 63 [suppl 84]: S137-S140

134. Hucks D, Thuraisingam RC, Raftery MJ, Yaqoob MM. Homocysteine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxation is reversible by the superoxide dismutase mimetic TEMPOL. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(8): 19992005

135. Boaz M, Smetana S, Weinstein T et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular in end stage renal disease (SPACE): randomized placebo controlled trial. Lancet 2000; 356: 1213-1218

136. Tepel M, van der Giet M, Statz M et al. The antioxidant acetylcysteine reduces cardiovascular events in patients with end stage renal failure. Circulation 2003; 107: 992-994

137. Drunat S, Moati N, Paul JL. Homocysteine-induced decrease in endothelin-1 production is initiated at extracellular level and involves oxidative products. Eur J Biochem 2001; 268 (20): 5287-5291

138. Pathasarathy S. Oxidation of low-density lipoprotein by thiol compounds leads to its recognition by acetyl LDL receptor. Biochem Biophys Acta 1987; 917: 337-340

139. Chin JH, Azhar S, Hoffman BB. Inactivation of endothelium-derived relaxing factor by oxidized lipoproteins. J Clin Invest 1992; 89: 10-18

140. Blom HJ. Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinemia. Eur J Clin Invest 1995; 25: 149-154

141. Liao JK, Shin WS, Lee WY, Clark SL. Oxidized low-density lipoprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase. J Biol Chem 1995; 27: 319-324

142. Tawacol A, Forgione M, Stueblinger M et al. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans. JACC 2002; 40(6): 1051-1058

143. Schnyder G, Roffi M, Pin R et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345(22): 1593-1600

144. Van Dijk RA, Rauwerda JA, Steyn M et al. Long-term homocysteine-lowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothelium-dependent vasodilation or carotid artery stiffness: a 2-year, randomized, placebo-controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 20722079

145. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 565-575

146. Wrone EM, Hornberger JM, Zehnder J et al. Randomized trial of folic acid for prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 420-426

147. Van Guldener C, Janssen MJ, Lambert J et al. No change in impaired endothelial function after long-term folic acid therapy of hyperhomocysteinaemia in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 106-112

148. Austen SK, Coombes JS, Fassett RG. Homocysteine-lowering therapy in renal disease. Clin Nephrol 2003; 60: 375385

149. Vallance P, Leone A, Calver A et al. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 [suppl 12]: S60-S62

150. Fickling SA, Leone AM, Nussey SS et al. Synthesis of NG, Ng dimethylarginine by human endothelial cells. Endothelium 1993; 1: 137-140

151. Boger RH, Bode-Boger SM, Tsao PS et al. The endogenous NO synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine (ADMA) exerts pro-atherosclerotic effects in cultural human endothelial cells. Circulation 1997; 96; [suppl 1]: 1588

152. Bode-Boger SM, Boger RH, Kieke S et al. Elevated L-arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits. Biochem Biophys Res Commun 1996; 219: 598-603

153. Boger RH, Bode-Boger SM, Phivthong-Ingam L et al. Dietary L-arginine slows the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits: comparison with lovastatin. Circulation 1997; 96: 1282-1290

154. Boger RH, Bode-Boger SM, Thiele W et al. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive. Circulation 1997; 95: 2068-2074

155. Boger RH, Bode-Boger SM, Szuba A et al. Asymmetric dimethylarginine: a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998; 98: 18421847

156. Malinow MR. Homocyst(e)ine and arterial occlusive diseases. J Intern Med 1994; 236: 603-617

157. Boger RH, Bode-Boger SM, Sydow K et al. Plasma concentration of asymmetric dymethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, is elevated in monkeys with hyperhomocyst(e)inemia or hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000: 20; 1557-1561

158. Hornig B, Bode-Boger SM, Arakawa N et al. Lack of improvement of homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction during supplementation with B vitamins in patients with arterial occlusive disease. Circulation 1999; 100 [suppl 1]: 757

159. Zoccali C, Mallamaci LS, Maas R et al. Left ventricular hypertrophy, cardiac remodeling and asymmetric dimethylarginine (ADMA) in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62(1): 339-345

160. Fliser D, Kielstein JT, Haller H, Bode-Boger SM. Asymmetric dimethylarginine: A cardiovascular risk factor in renal disease? Kidney Int 2003; 63 [suppl 84]: 37-43

161. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. Kidney Int 2003; 63 [suppl 85]: 105-111

162. Suliman ME, Stenvinkel P, Heimburger O et al. Plasma sulfur amino acids in relation to cardiovascular disease, nutritional status, and diabetes mellitus in patients with chronic renal failure at start of dialysis therapy. Am J Kidney Dis 2002; 40: 480-488

163. Faraci FM, Orgren K, Heistad DD. Impaired relaxation of the carotid artery during activation of ATP-sensitive potassium channels in atherosclerotic monkeys. Stroke 1994; 25: 178-182

164. Tsai JC, Perrella MA, Yoshizumi M et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 6369-6373

165. Tang L, Mamotte CD, van Bockxmeer FM, Taylor RR. The effect homocysteine on DNA synthesis in cultured human vascular smooth muscle. Atherosclerosis 1998; 136: 169-173

166. Hansrani M, Gillespie J, Stransby G. Homocysteine in myointimal hyperplasia. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23: 310

167. Majors A, Ehrhart LA, Pezacka EH. Homocysteine as a risk factor for vascular disease: enhanced collagen production

and accumulation by smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2074-2081

168. Noris M, Remuzzi G. Physiology and pathophysiology of nitric oxide in chronic renal disease. Proc Assoc Am Phys 1999; 111(6): 602-608

169. Benchetrit S, Green J, Katz D et al. Early endothelial dysfunction following renal mass reduction in rats. Eur J Clin Invest 2003; 33(1): 26-31

170. Asahi K, Ichimori K, Nakazawa H et al. Nitric oxide inhibits the formation of advanced end products. Kidney Int 2000; 58(4): 1780-1785

171. Stenvinkel P, Alvestrand A. Review Articles Inflammation in end-stage renal disease: sources, consequences and therapy. Semin Dialysis 2002; 15(5): 329335

172. Ребров АП, Зелепукина НЮ. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности. Нефрология и диализ 2001; 3(4): 39-46

173. Watts GF, Herrmann S, Dogra GK et al. Vascular function of the peripheral circulation in patients with nephrosis. Kidney Int 2001; 60(1): 182-187

174. Dogra GK, Watts GF, Herrmann S et al. Statin therapy improves brachial artery endothelial function in nephrotic syndrome. Kidney Int 2002; 62 (2): 550-556

175. Hausberg M, Kisters K, Kosch M et al. Flow-mediated vasodilation and distensibility of the brachial artery in renal allograft recipients. Kidney Int 1999; 55(3):1104-1109

176. Asberg A, Holdaas H, Jardine AG et al. Fluvastatin reduces atherogenic lipids without any effect on native endothelial function early after kidney transplantation. Clin Transplantation 2003; 17(4): 385-391

177. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE et al. Endothelial dysfunction and inflammation in asymptomatic proteinuria. Kidney Int 2003; 63(2): 624-631

178. Hand MF, Haynes WG, Webb DJ. Hemodialysis and L-arginine, but not D-arginine, correct renal failure-associated endothelial dysfunction. Kidney Int 1998; 53(4): 1068-1073

179. London GM, Pannier B, Agharazii M et al. Forearm reactive hyperemia and mortality in end-stage renal disease. Kidney Int 2004; 65(2): 700-705

180. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ et al. Postischemic vasodilation, endothelial activation, and cardiovascular remodeling in end stage renal disease. Kidney Int 2000; 57(3): 1091-1097

181. Wang D, Iversen J, Wilcox CS, Strandgaard S. Endothelial dysfunction and reduced nitric oxide in resistance arteries in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2003; 64(4): 1381-1386

182. Al-Nimri MA, Komers R, Oyama TT et al. Endothelial-derived vasoactive mediators in polycystic kidney disease. Kidney Int 2003; 63(5):1776-1782

183. Oflaz H, Turkmen A, Kazancioglu R et al. The effect of calcineurin inhibitors on endothelial function in renal transplant recipients. Clin Tranplantation 2003; 17(3): 212-217

184. Annuk M, Zilmer M, Fellstrom B. Endothelium-dependent vasodilation and oxidative stress in chronic renal failure: Impact on cardiovascular disease. Kidney Int 2003; 63 [suppl 84]: 50-54

Поступила в редакцию 17.10.2007 г.

Принята в печать 12.11.2007 г.