CC BY
112017, том 20, №3
УДК 616.72-002.77-053.2/6-07
СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО КОМПОНЕНТА АДАПТАЦИИ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Кабатова И. Н.
Кафедра педиатрии, физиотерапии и курортологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Кабатова Илона Николаевна, аспирант кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Kabatova Ilona N., postgraduate student of the Department of Pediatrics, physiotherapy and balneology at the Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Kabatova I. N., http://orcid.org/0000-0002-9591-5064
РЕЗЮМЕ
Осуществлено клиническое в сочетании с лабораторной диагностикой исследование 123 больных ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 7 до 17 лет. Изучение гормонального компонента адаптации включало определение содержания адренокортикотропного гормона, кортизола, В-эндорфина в сыворотке крови, мелатонина в суточной моче. У больных ювенильным ревматоидным артритом выявлены изменения функционирования гипофизарно-надпочечниковой системы, зависящие от формы и степени активности заболевания, характеризующиеся уменьшением содержания АКТГ (20,35±2,25 пг/ мл, р<0,05), повышением уровня кортизола (617,46±17,7 нмоль/л), что свидетельствовало об активации гипофизарно-кортикальной оси в результате антигенной стимуляции. Установлено нарушение продукции нейропептидов: снижение уровня В-эндорфина (12,32±2,15 нмоль/л, р<0,001), более выраженное при суставно-висцеральном варианте (р<0,05, р<0,001), и изменение количественной продукции мелатонина (139,56±10,64 нг/мл, р<0,001), подчиняющегося циркадному ритму (за счёт повышения дневного и снижения ночного уровня) с наиболее выраженными изменениями при суставно-висцеральной форме заболевания и третьей степени активности ювенильного ревматоидного артрита, что свидетельствует о корригирующем действии эпифиза, направленном на поддержание гомеостаза и осуществление адаптации в условиях хронического воспалительного процесса.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети, гормональный статус.
THE STATE OF THE HORMONAL ADAPTATION COMPONENT OF CHILDREN WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
Kabatova I. N.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
123 patients with juvenile rheumatoid arthritis aged from 7 to 17 have undergone a clinical examination combined with a laboratory diagnostic. The study of the hormonal adaptation component included determination of the contents of adrenocorticotropic hormone, cortisol, and В-endorphin in blood serum, and the contents of melatonin in daily urine. The patients with juvenile rheumatoid arthritis were determined to have changes in the functioning of the pituitary-adrenal system which depended on the form and degree of the disease activity and were characterized by reduction of ACTH (20.35±2.25 pg/ml, p<0.05), and by increased levels of cortisol (617.46±17.7 nmol/l), which indicated the activation of the pituitary-cortical axis as a result of antigenic stimulation. It was determined that the production of neuropeptides was disarranged: the decreased level of В-endorphin (12.32±2.15 nmol/l, p<0.001), which was more apparent in the articular-visceral form (p<0.05, p<0.001), and changes of quantitative production of melatonin (139.56±10.64 ng/ml, p<0.001) which complied with the circadian rhythm (by increasing the daytime level and decreasing the night one) with the most apparent changes in the articular-visceral form of the disease and the third degree of activity of juvenile rheumatoid arthritis, which indicated the corrective effect of the pineal gland, aimed at maintaining homeostasis and the implementation of adaptation in the course of the chronic inflammatory process.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, children, hormonal status.
Центральной проблемой современной ревматологии является ювенильный ревматоидный артрит, характеризующийся значительной распространенностью, прогрессирующим хроническим течением и системностью поражения [1-4]. Роль гормональных нарушений в патогенезе данного заболевания изучена недостаточно, что создает предпосылки для более глубокого, комплексного подхо-
да к изучению иммунно-гормональных изменений у детей, страдающих ревматоидным артритом. В связи с этим изучение патогенеза ювенильного ревматоидного артрита с учетом изменений в гормональном статусе, взаимосвязь данных изменений при различных формах и активности заболевания, а также внедрение в практику способов коррекции иммунно-гормональных нарушений, способных
потенцировать эффективность стационарного и санаторно-курортного лечения, являются актуальными и перспективными [5-10]. Цель исследования - провести оценку гормонального компонента адаптации больных ювенильным ревматоидным артритом на стационарном и санаторно-курортном этапах оказания помощи.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Осуществлено клиническое в сочетании с лабораторной диагностикой исследование 123 больных ЮРА в возрасте от 7 до 17 лет (основная группа) и 30 практически здоровых сверстников, отдыхавших на Евпаторийском курорте, которые составили контрольную группу. Критерии включения исследованных в контрольную группу: 1) отсутствие хронических заболеваний; 2) частота встречаемости респираторных заболеваний не более 3 раз в год; 3) отсутствие аллергических реакций; 4) отсутствие инфекционных и острых заболеваний верхних дыхательных путей в течение 2 предыдущих месяцев перед исследованием; 5) отсутствие в день забора материала каких-либо отклонений в состоянии здоровья. Включение пациентов в исследование проводилось после получения информированного согласия и протоколировалось по стандартам Этического комитета Российской Федерации.
С целью изучения гормонального компонента адаптации больных ювенильным ревматоидным артритом определяли содержание адренокортико-тропного гормона (АКТГ), кортизола, ß-эндорфина в сыворотке крови, мелатонина в суточной моче. Забор крови (5 мл крови на исследование) производили натощак, с 8 до 9 часов утра. Образцы сыворотки хранились в замороженном состоянии в пластиковых пробирках при температуре -20°С.
Для определения уровня АКТГ применялся «сэндвич»-вариант твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием биотини-рованного овечьего поликлонального антитела, очищенного методом аффинной хроматографии, и мышиного моноклонального антитела, конъю-гированого с пероксидазой хрена, набором реагентов «АСТН ELISA EIA» DRG, Germany. Уровень кортизола определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов «Стероид ИФА-кортизол-01» ЗАО «Алкор Био», г. Санкт-Петербург. Принцип работы наборов состоит в установлении равновесия между конъюгатом и гормоном исследуемого образца за связывание с антителами, иммобилизованными на твердой фазе (внутренней поверхности лунок). Определение уровня ß-эндорфина в сыворотке крови проводили методом двухступенчатого иммуноферментного анализа с помощью тест-системы «BCM Diagnostics», производитель «Peninsula Laboratories, LLC», USA. Уровень мела-
тонина в организме определяли по концентрации его основного метаболита. - 6-СОМТ в дневной и ночной порциях мочи (с 8.00 до 20.00 часов и с 20.00 до 8.00 часов соответственно). Образцы с мочой хранились в замороженном состоянии в пластиковых контейнерах при температуре -20°С. Содержание 6-СОМТ определяли с помощью тест-системы «Melatonin-Sulfate ELISA» DRG, Germany методом иммуноферментного анализа. Статистический анализ включал сравнение статистических характеристик в разных группах с использованием критерия Стьюдента (t), корреляционный анализ взаимосвязи между признаками с определением коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (r).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст исследованных составил 13,2±2,4 года. По гендерным показателям пациенты распределились следующим образом: мальчики - 47,2 %, девочки -52,8 %. Средний возраст начала заболевания составил 5,9±0,4 лет. Среди факторов, непосредственно предшествовавших возникновению заболевания, встречались: ОРВИ - у 54 (43,9 %) , ангины - у 31 (25,2 %); травмы - у 12 (9,8 %), переохлаждение - у 10 (8,1 %) больных. У 16 (13 %) пациентов триггерного фактора не выявлено.
На момент обследования у большинства детей (48 (39,0 %) длительность заболевания составила более 6 лет; у 46 (37,4 %) - до 3-х лет и у 29 (23,6 %) пациентов - от 3-х до 6 лет.
На момент осмотра в соответствии с классификацией ювенильного ревматоидного артрита суставная форма заболевания наблюдалась у 109 (88,61 %) больных, суставно-висцеральная - у 14 (11,38 %). Полиартрит диагностирован у 85 (69,18 %), олигоартрит - у 28 (21,05 %), моноартрит - у 10 (7,52 %) детей. У большинства обследованных (66 (53,6 %): у 68 (62,39 %) с суставной формой и у 8 (57,4 %) с суставно-висцеральной наблюдалось подострое начало болезни; у 57( 46,3 %): 6 (42,85 %) с суставно-висцеральным вариантом и 41 (37,61 %) детей с суставным - острое.
На основании данных клинико-лабораторно-го исследования у большинства больных (56 (45,5 %)): у 36 (29,3 %) с полиартритом, у 16 (13,0 %) с олигоартритом и у 4 (3,25 %) детей с моноартритом установлена 1-ая степень активности процесса, у 36 (29,3 %): у 23 (18,7 %), 8 (6,5 %) и 5 (4,1 %) исследованных соответственно - фаза ремиссии, у 23 (18,7 %): у 18 (14,6 %) с полиартритом и у 4 (3,25 %) с моноартритом - 2-ая степень активности, у 8 (6,5 %) детей с полиартритом - 3-я степень активности.
У 87 (70,7 %) больных регистрировалось нарушение функциональной способности суставов: у 59 (48,0 %) - ограничение функциональной способности суставов без ограничений самообслуживания,
2017, том 20, №3
у 28 (22,7 %) - ограничение функциональной способности суставов с частичной утратой способности к самообслуживанию; у 36 (29,3 %) детей функциональная способность суставов была сохранена.
При рентгенологическом исследовании пораженных суставов были выявлены следующие изменения (при оценке тяжести процесса принимали во внимание максимально выраженные изменения любого сустава, классификация Штейнброкера: у 54 (43,9 %) больных - околосуставной остеопороз (Яо-стадия 1), у 38 (30,9 %) - остеопороз, сужение суставной щели, единичные костные узуры (Яо-стадия 2), у 9 (7,3 %) пациентов - выраженная костно-хрящевая деструкция, подвывихи в суставах (Яо-стадия 3) и у 2 (1,6 %) больных - анкилози-рование (Яо-стадия 4).
В зависимости от характера течения заболевания больные распределились следующим образом: у 91 (74,0 %) - медленно прогрессирующее, у 17 (13,8 %) - быстро прогрессирующее течение, у 15 (12,2 %) детей - без заметного прогрессирования.
При клиническом обследовании у всех 123 (100,0 %) исследованных выявлена сопутствующая патология, в структуре которой преобладали нарушения опорно-двигательного аппарата (72 (58,5 %): нарушение осанки наблюдалось у 53 (43,1 %), сколиоз у 19 (15,4 %); хронический тонзиллит регистрировался у 26 (21,1%) пациентов; патология желудочно-кишечного тракта у 21 (17,1 %); хронический ринит отмечался у 13 (10,6 %) больных; патология сердечно-сосудистой системы у 10 (7,52 %); задержка физического развития диагностирована у 9 (7,3 %) пациентов.
На момент обследования большинство детей (83 (64,5 %) предъявляли жалобы на боли в суставах различной интенсивности: у 35 (28,5 %) - незначительные суставные боли, у 26 (21,1 %)
- умеренные боли, ограничивающие движения, у 12 (9,75 %) - сильные боли; на утреннюю скованность в суставах жаловались 73 (54,9 %) ребенка, на общую слабость и повышенную утомляемость
- 98 (73,7 %) исследованных. Жалобы на нарушение сна предъявляли 46 (34,6 %) исследованных, на головную боль - 39 (31,7 %), на боли в сердце - 18 (14,6 %), снижение аппетита - 12 (9,8 %) больных.
В анамнезе 64 (52,0 %) больных получали гормональное лечение. Длительность приёма глюко-кортикоидных препаратов составляла от 1 года до 5 лет. На момент обследования 14 (11,4 %) детей продолжали принимать поддерживающие дозы стероидных гормонов (от 2,5 мг до 10 мг/сут). Внутрисуставное введение глюкокортикоидов применялось у 22 (17,9 %) больных.
ОБСУЖДЕНИЕ
Основными гормонами, принимающими участие в реализации стрессовой реакции, являются АКТГ и кортизол, главным антистрессовым гормоном - мелатонин, который снижает активность гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы и одновременно способствует повышению уровня Е-эндорфина, который, являясь нейротрансмиттером, ограничивает стрес-сорное действие АКТГ и кортизола, что проявляется увеличением концентрации данного гормона при стрессе [103]. При анализе гормонального статуса у детей с ювенильным ревматоидным артритом выявлено статистически значимое снижение уровня АКТГ (20,35±2,25 пг/мл) в сравнении с контрольной группой (р<0,05). При этом содержание кортизола, который составил 617,46±17,7 нмоль/л, достоверно превышало показатели здоровых детей (р<0,001) (рис. 1).
Рис. 1. Показатели уровня кортизола у исследованных основной и контрольной группы
в зависимости от пола
Уровень ß-эндорфина соответствовал 12,32±2,15 нмоль/л, что указывало на значительное
снижение его содержания относительно показателей исследованных контрольной группы (р<0,001).
Рис. 2. Показатели уровня В-эндорфина у исследованных основной и контрольной группы
в зависимости от пола
При изучении уровней АКТГ, кортизола и ß-эндорфина в зависимости от клинической формы ювенильного ревматоидного артрита получены следующие результаты: достоверных отличий в уровнях АКТГ обнаружено не было (р>0,05), содержание кортизола и ß-эндорфина было наименьшим у больных с суставно-висцеральной формой заболевания (р<0,05, р<0,001). Увеличение активности ювенильного ревматоидного артрита сопровождалось снижением уровня АКТГ, кортизола и секрецией ß-эндорфина, однако достоверные отличия определены только с показателями контрольной группы (p<0,001).
О продукции мелатонина эпифизом мы судили по уровню его основного метаболита -6-СОМТ, который показал, что у детей с юве-нильным ревматоидным артритом секреция мелатонина подчиняется циркадианному ритму с максимальными значениями в дневное время суток и минимальными - в ночное. Отмечено повышение концентрации дневного 6-СОМТ до 82,09±9,03 нг/мл, что в 2,5 раза выше, чем у здоровых детей (р<0,001), снижение ночного 6-СОМТ до 58,38±7,74 нг/мл и суточного - до 139,56±10,64 нг/мл по сравнению с КГ (р<0,001) (рис. 3).
Рис. 3. Показатели уровня суточного мелатонина у исследованных основной и контрольной группы
в зависимости от пола
При рассмотрении содержания мелатонина в зависимости от клинической формы заболевания было выявлено, что как при суставном, так и суставно-висцеральном варианте ювенильного ревматоидного артрита отмечалось снижение экскреции 6-СОМТ (р<0,001). При суставной форме: дневная - 83,21±9,69 нг/мл, ночная - 58,14±8,02 нг/
мл, суточная - 140,30 ±11,15 нг/мл; при суставно-висцеральной: 74,07±24,68 нг/мл, 60,11±26,66 нг/мл и 134,17±34,34 нг/мл соответственно, однако достоверные отличия определены только с контрольной группой (р<0,001).
Проведенный корреляционный анализ выявил отсутствие связи между показателями АКТГ и кор-
2017, том 20, №3
тизола у больных ювенильным ревматоидным артритом, тогда как у здоровых детей между содержанием АКТГ и кортизолом была выявлена обратная корреляционная связь (г=-0,381; р<0,05). Данный факт свидетельствовал о нарушении внутреннего механизма регуляции (по принципу обратной связи) в системе «гипофиз - кора надпочечников» и предполагал существование иного (не гипофи-зарного) регулятора кортикальной активности. Уменьшение содержания кортизола ассоциировалось с развитием суставно-висцеральной формы заболевания (г=0,228; р<0,001), что даёт основание полагать, что более высокое содержание кортизо-ла препятствует развитию системной формы юве-нильного ревматоидного артрита. Установлены отрицательные связи между ночным уровнем мелато-нина и степенью активности заболевания (г=-0,361; р<0,05). Таким образом, можно заключить, что в условиях воспалительного процесса происходит повышение уровня кортизола и снижение содержания АКТГ, что является проявлением адаптационной реакции организма. Однако при тяжёлом и длительном течении заболевания отмечалось снижение синтеза исследуемых гормонов, что связано с уменьшением функциональной активности желез внутренней секреции под влиянием усиленной антигенной стимуляции организма. Снижение суточной концентрации мелатонина и нарушение цирка-дианного ритма его секреции происходит за счет повышения дневного и снижения ночного уровня. Увеличение активности заболевания сопряжено с уменьшением концентрации мелатонина, что связано с уменьшением синтеза мелатонина на фоне нарастающей воспалительной реакции.
ВЫВОДЫ
1. У больных ювенильным ревматоидным артритом выявлены изменения функционирования гипофизарно-надпочечниковой системы, зависящие от формы и степени активности заболевания, характеризующиеся уменьшением содержания АКТГ (20,35±2,25 пг/мл, р<0,05), повышением уровня кортизола (617,46±17,7 нмоль/л), что свидетельствует об активации гипофизарно-корти-кальной оси в результате антигенной стимуляции.
2. Установлено, что у больных ЮРА имеет место нарушение продукции нейропептидов: снижении уровня Е-эндорфина (12,32±2,15 нмоль/л, р<0,001), более выраженное при суставно-висцеральном варианте (р<0,05, р<0,001) и изменении количественной продукции мелатонина (139,56±10,64 нг/ мл, р<0,001), подчиняющегося циркадному ритму (за счёт повышения дневного и снижения ночного уровня) с наиболее выраженными изменениями при суставно-висцеральной форме заболевания и третьей степени активности ювенильного ревматоидного артрита, что свидетельствует о корриги-
рующем действии эпифиза, направленном на поддержание гомеостаза и осуществление адаптации в условиях хронического воспалительного процесса.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дрождина Е. Н., Ковалевская Е. Н., Дрож-дина О. Б., Серавина О. Ф. Роль психотравмирую-щих факторов в дезадаптации детей и подростков, страдающих ювенильным артритом. Социальная и клиническая психиатрия. 2012; 22(1):44-50.
2. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drags. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69:964-975.
3. Насонов Е. Л. Вопросы оказания медицинской помощи больным с ревматическими заболеваниями. Качество жизни. Медицина, 2008; 5(28):7-10.
4. Насонов Е. Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС, 2013.
5. Каладзе Н. Н., Скоромная Е. М. Некоторые аспекты гормональной регуляции иммунного ответа при ювенильном ревматоидном артрите. Материалы научных чтений, посвященных памяти профессора Н. И. Королевой, «ЮРА и близкие к нему заболевания». Евпатория, 2012:2-11.
6. Черненков Ю. В., Захарова Н. Б., Кузьмина А. А., Спиваковский Ю. М. Современные методы ранней диагностики ювенильных артритов. Саратовский научно-медицинский журнал. 2013; 9(2):308-312.
7. Авдеева А. С., Александрова Е. Н., Насонов Е. Л. Клиническое значение матриксных металло-протеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные). Научно-практическая ревматология. 2014; 1:79-84.
8. Mellins E.D. Macaubas C., Grom A.A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions .Nat. Rev. Rheumatol. 2011;7: 416-426.
9. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Диатроп-това М. Н. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2010; 2:71-82.
10. Игишева Л. Н., Притчина С. С. Системный вариант ювенильного артрита: современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение. Мать и дитя.2016; 3(66):4-8.
REFERENCES
1.Drozdina E.N., Kovalevskaya E.N., Drozdina O.B., Serafina O.F. The Role of traumatic factors in the maladjustment of children and adolescents suffering
from juvenile arthritis. Social and clinical psychiatry. 2012; 22(1):44-50. (In Russ.).
2.Smolen J., Landewe R., Breedveld F. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drags. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69:964-975.
3.Nasonov E.L. The provision of medical care for patients with rheumatic diseases. The quality of life. Medicine, 2008; 5(28):7-10. (In Russ.).
4.Nasonov E.L. Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis. Moscow: IMA-PRESS, 2013. (In Russ.).
5.Kaladze N.N., Fasting E.M. Some aspects of hormonal regulation of the immune response in juvenile rheumatoid arthritis. Materials of scientific readings devoted to the memory of Professor N. And. Queen «JURA and related to it diseases.» Evpatoria, 2012:2-11. (In Russ.).
6.Chernenkov Y.V., Zakharova N.B., Kuzmina A.A., Spivakovsky Y.M. Modern methods of early diagnosis of juvenile arthritis. Saratov journal of medical scientific. 2013; 9(2):308-312. (In Russ.).
7.Avdeyeva A.S., Aleksandrova E.N., Nasonov E.L. Clinical significance of matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis (review of literature and own data). Scientific-practical rheumatology. 2014; 1:79-84. (In Russ.).
8.Mellins E.D. Macaubas C., Grom, A. A. The Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions.Nat. Rev. Rheumatol. 2011;7: 416-426.
9.Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Diatroptov M.N. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Scientific-practical rheumatology. 2010; 2:71-82. (In Russ.).
10.Igisheva L.N., Pritchin S.S. Systemic juvenile arthritis: a modern view on pathogenesis, diagnosis and treatment. Mother and Child.2016; 3(66):4-8. (In Russ.).
