CC BY
1
Обзоры
УДК 614.72:615.277.4
»
Н. Н. Литвинов
СОСТОЯНИЕ ГИГИЕНИЧЕСКОЙ РЕГЛАМЕНТАЦИИ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
В СССР И ЗА РУБЕЖОМ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Неотъемлемой частью регламентации экзогенных канцерогенных воздействий на человека является тестирование химических веществ на канцерогенную активность, основы которого были заложены Л. М. Шабадом, суммировавшим в 1970 г. опыт отечественной экспериментальной онкологии [21]. Развитие последней в последующие годы привело к созданию утвержденного в 1981 г. Минздравом СССР и действующего поныне документа, регламентирующего исследования канцерогенных свойств химических веществ и биологических продуктов в хронических опытах на животных и составленного группой ведущих онкологов-экспериментаторов [9]. Работа по совершенствованию методических основ тестирования канцерогенов продолжается в первую очередь в направлении разработки ускоренных методов определения канцерогенных свойств химических веществ [12, 19, 26, 30—32, 38].
Большинство исследователей полагают возможным устанавливать регламенты канцерогенов, основываясь на экспериментальных и эпидемиологических данных. Однако, учитывая ретроспективный характер эпидемиологических наблюдений, советские ученые считают целесообразным и возможным устанавливать безопасные уровни воздействия канцерогенных веществ только по результатам экспериментов на животных. Основная цель подобных экспериментальных исследований — получение зависимостей доза — эффект и (или) доза — время, на основе которых строится математическая модель для переноса экспериментальных данных в область неизученных, реально встречающихся малых уровней воздействия [7, 25]. В итоге рассчитываются допустимые уровни воздействия канцерогена, вызывающие опухоли с заданной вероятностью, или пороговые дозы, «приемлемый риск» и т. д.
Большинство исследователей для экстраполяции данных используют логнормальную, логистическую, логарифмическую, двойную экспоненциальную и ряд других математических функций [4, 5, 14, 15]. Наиболее полный обзор литературы по этой проблеме опубликован в 1986 г. Ю. Д. Па-рфеновым [15]. Общим недостатком математических моделей являются расширяющи-
еся доверительные интервалы в области малых доз.
Впервые в нашей стране математические модели зависимости доза — время — эффект с последующей аппроксимацией экспериментальных данных с помощью функционального логарифмического уравнения в область малых доз и концентраций были использованы в начале 70-х го-дов. На этой основе группы исследователей во главе с Н. Я. Янышевой и Л. М. Шабадом обосновали гигиенические регламенты для бенз(а)пи-рена в атмосферном воздухе и воздухе рабочей зоны [8, 22, 23]. Очередным шагом в совершенствовании теоретических основ гигиенической регламентации химических канцерогенов окружающей среды стала совместная разработка группы экспертов стран — членов СЭВ, возглавляемой Б. А. Курляндским [10]. В дальнейшем эти подходы были усовершенствованы и дополнены на основе вероятностно-популяционного метода расчета ПДК канцерогенов [7]. При построении в данном случае регрессии концентрация — эффект используется логит-модель, лучше аппроксимирующая экспериментальные -; данные в наиболее гигиенически значимой об- * ласти эффектов (менее 16%), чем применяемая логнормальная модель. Границы доверительных интервалов вычисляются с использованием односторонних критериев значимости, так как требуется определить концентрацию, не ниже которой может находиться истинная максимальная недействующая концентрация, а не интервал концентраций, в котором она лежит. При использовании вероятностно-популяционного метода учитываются особенности регрессионного метода, а границы доверительного интервала регрессии концентрация — эффект определяются с учетом возрастания неточности экстраполяции по мере удаления от испытанных в эксперименте уровней воздействия.
Принципиально важное значение имеет утверждение Минздравом СССР в 1985 г. официального документа, устанавливающего порядок экспериментального обоснования гигиениче- ^ ских регламентов химических канцерогенных веществ [11]. Документ создан на основе опыта
центрация — эффект. Для оценки полученной зависимости определяют характеризующие ее параметры. При этом используют две модели приближения зависимости концентрация — эффект: логит-модель — преобразования и логнор-мальную модель. Для определения данной зависимости концентрация — эффект ПДК химического канцерогена используют два метода — доверительных интервалов и вероятностных оценок. Рассчитанная в эксперименте на животных величина ПДК канцерогена непосредственно переносится на человека, поскольку чувствительность человека и животных к канцерогенным химическим веществам примерно одинакова [18].
Авторы рекомендаций в соответствии с мнением Комитета по канцерогенным веществам при Минздраве СССР сочли целесообразным предложить два метода расчета ПДК химических канцерогенов, исходящих из различных теоретических предпосылок. Это сделано потому, что прошедшая в 1982—1984 гг. в СССР дискуссия по проблеме пороговости действия химических канцерогенов не привела к отчетливому перевесу аргументов ни «за», ни «против» признания принципа пороговости или беспороговости [1—3, 6, 13, 16, 17, 20, 24]. За рубежом этот вопрос также остается дискутабельным [27—29]. Поэтому представляется очевидной необходимость дальнейшей разработки как проблемы порога в действии канцерогенов, так и методов математической обработки результатов биологических экспериментов по установлению их ПДК
[29, 37].
В США и странах Европейского экономического сообщества официально утверждены и имеют законодательную силу лишь документы, регламентирующие безопасные уровни содержания канцерогенов в воздухе рабочей зоны [36]. Кроме того, законодательные органы этих стран идут по пути полного запрещения использования в промышленности и быту веществ с доказанными для человека канцерогенными свойствами или замены таких веществ на их неканцерогенные аналоги. Так, в США запрещен контакт населения с такими химическими канцерогенами, как нафтиламин, диметилсульфат, нитрозодиме-тиламин, диметиламиноазобензол, бензидин, про-пиолактон и некоторыми другими. В Великобритании законодательно запрещено производство и применение нафтиламина, бензидина, нитродифе-нила, аминодифенила. В ФРГ также имеется список химических веществ — канцерогенов, полностью или частично запрещенных к использованию в промышленности (бензидин, нитрозоди-метиламин, бериллий, нафтиламин, мышьяк, асбест, бензол, аминодифенил, хром, никель). В СССР в свое время также были сняты с производства 6 канцерогенных веществ: нафтиламин, дихлорбензидин, ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол, краситель темно-красный. Примерно 15 лет назад ВОЗ выделила 4 хими-
работы с канцерогенами в ведущих по этом проблеме научно-исследовательских учреждениях страны: Институте биофизики Минздрава СССР, Институте канцерогенеза Всесоюзного ^онкологического научного центра АМН СССР, *НИИ органических полупродуктов и красителей Минхимпрома СССР, НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзе-ева Минздрава УССР, НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР, НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Минздрава СССР. Этот документ в совокупности с рекомендациями по тестированию канцерогенных свойств химических веществ [9] делает СССР обладателем единственных в мире государственных документов, направленных на профилактику злокачественных образований человека, обусловленных химическим загрязнением окружающей среды.
Рекомендации по установлению гигиенических регламентов химических канцерогенов основаны ф на теории стохастической беспороговости канцерогенного действия и линейной зависимости доза— эффект, что в целом находится в соответствии с выводами работ последнего времени [27, 28, 35]. В виде общего принципа указывается, что в качестве ПДК химического канцерогена принимают такие его концентрации, которые «сводят вероятность проявления канцерогенных эффектов к практически безопасному уровню с точки зрения общественного здоровья и индивидуального риска». Речь идет об установлении «практически недействующих концентраций, т. е. об уровнях канцерогенов, не вызывающих поддающегося обнаружению бластомогенного эффекта». ПДК гарантирует «с заданной высокой надежностью отсутствие канцерогенных эффектов, которые можно было бы выявить современными Щ методами эпидемиологических или экспериментальных исследований» [11].
В рекомендациях подробно изложена последовательность работы по обоснованию ПДК химических канцерогенов, в частности представлена схема проведения экспериментов по выявлению зависимости доза — эффект. Для экспериментов по установлению норматива для производственной среды длительность затравки животных определена в 12 мес, при обосновании ПДК в атмосферном воздухе—18 мес, в воде водоемов — 24 мес. Канцерогенную активность вещества оценивают при воздействии не менее четырех концентраций, наблюдение за животными— до конца жизни. Основным критерием канцерогенного действия вещества считается частота возникновения новообразований, которая может рассчитываться отдельно для специфических опухолей. Рекомендуется использовать методы коррекции частоты их выхода с учетом интер-куррентной смертности подопытных животных.
По результатам всех экспериментальных исследований строится кривая зависимости кон-
ческих канцерогена в специальную группу с нулевым значением ПДК: беизидин, нафтиламин, нитрозодиметиламин, пропиолактон.
Для других канцерогенных веществ, изъятие которых из сферы производства невозможно, в капиталистических странах устанавливаются в экспертном порядке предельные уровни содержания в окружающей среде с учетом результатов экспериментальных и эпидемиологических исследований, а также реальных возможностей конкретного производства и чувствительности метода контроля [29, 36]. Основным критерием при этом является техническая достижимость рекомендуемого уровня. В некоторых случаях безопасность персонала, обеспечивается дополнительно уменьшением контакта с канцерогеном за счет сокращения рабочего времени. В ФРГ, например, для контроля уровня химических канцерогенов в производственной среде используются ориентировочные технические предельные концентрации, рассчитанные в миллиграммах на 1 м3 при экспозиции 8 ч в день и 40-часовой рабочей неделе. Подобные уровни установлены для 12 канцерогенных веществ. Хотя эти регламенты являются более жесткими, чем нормативы для обычных токсичных веществ, они не гарантируют отсутствие вредного эффекта и потому требуют применения средств индивидуальной защиты. Всего же в промышленности ФРГ используется 42 вещества с установленными канцерогенными свойствами. Рассматривая состояние вопроса о регламентации канцерогенов в ФРГ, М. Lange [34] отмечает, что в настоящее время устанавливать научно обоснованные безопасные регламенты для химических канцерогенов не представляется возможным. В США регламентация канцерогенов осуществляется четырьмя правительственными агентствами [36], причем при регламентации химических канцерогенов в основном исходят из идеи беспороговости действия канцерогенов, а при сопоставлении необходимых затрат с ожидаемым оздоровительным эффектом приоритет отдается затратам [25].
Следует отметить, что если в США в 70-е годы основное внимание уделялось проблемам тестирования химических загрязнений среды на кан-церогенность, а также созданию систем экспрессной оценки, то в последние годы основное внимание уделяется программам разработки методологии оценки канцерогенного риска [33, 37]. Американские исследователи предполагают, что в дальнейшем исследование канцерогенов будет основываться на максимально точной количественной оценке канцерогенного риска. С этой целыо должна быть разработана единая методика, включающая общую оценку канцерогенов (видоспецифичность, органотрогшость), изучение зависимости доза — эффект, уровней реальной экспозиции канцерогена и экстраполяцию экспериментальных данных на человека. Необходимо в связи с этим также учитывать данные о
механизмах канцерогенеза и возможность модификации канцерогенных эффектов.
Таким образом, можно констатировать, что проблема гигиенической регламентации химических канцерогенов окружающей человека среды активно разрабатывается и пути ее дальнейшего развития достаточно определенны.
Литература
1. Боговский П. А. // Вопр. онкол. — 1984.— № 9.— С. 104—109.
2. Иванов В. И. // Там же.— 1983. —№ 6. — С. 100—104.
3. Книжников В. А. .//Там же. —№ 6. — С. 67—80.
4. Курляндский В. А., Шабад J1. М. //Там же.— 1979.— № 8. —С. 57—61.
5. Курляндский Б. А„ Невзорова И. И. // Профессиональный рак. — М., 1981. —Вып. 2. — С. 18—21.
6. Курляндский В. А. .// Вопр. онкол. — 1983. — JMb 6. — С. 80—84.
7. Литвинов И. И., Катульский 10. И., Бенеманский
B. Б. И Гиг. и сан.— 1983. — № 3. — С. 79—80.
8. Методические рекомендации по нормированию канцерогенных углеводородов в окружающей среде / Янышева Н. Я. и др.— Киев, 1975.
9. Методические рекомендации по исследованию канцерогенных свойств химических веществ и биологических продуктов в хронических опытах на животных.— М.;
Л., 1981.
10. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию ПДК химических бластомогенов / Курляндский Б. А. и др. — М., 1982.
1 1. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию гигиенических регламентов химических канцерогенных веществ / Литвинов H. Н. и др. — М., 1985.
12. Мизгирев И. В., Худолей В. В. //Экспер. онкол. — 1985. —№ 2.— С. 15—19.
13. Москалев Ю. И., Василенко И. Я. I/ Вопр. онкол.— 1983. —№ 4.— С. 101—105.
14. Парфенов Ю. Д. // Отдаленные последствия и оценка риска воздействия радиации.— М., 1978. — С. 179— 180.
15. Парфенов Ю. Д./I Вопр. онкол.— 1986.— № 1.—
C. 9—23.
16. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д.// Там же.— 1982.— No 12. —С. 88—97.
17. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д.//Там же.— 1984.— № 9.— С. 99—104.
18. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д.// Там же. — № 6.— С. 3—16.
19. Турусов В. С., Парфенов 10. Д.//Bon р. онкол.— 1985. — № 2, —С 84—93.
20. Филюшкин И. В. //Там же. — 1983. — № 4. — С. 106— 117.
21. Шабад Л. М. Методы изучения бластомогенности химических веществ. — М., 1970.
22. Шабад Л. М„ Саноцкий И. В., Зосви Г. И. и др.// Гиг. и сан. — 1973. — № 4. — С. 78—81.
23. Янышева И. Я. // Там же. — 1972. — № 7. — С. 87—95.
24. Янышева П. Я., Черниченко И. А. // Вопр. онкол. — 1983. — No 6. —С. 84—88.
25. Anderson £.//Risk. Anallys. — 1984. — Vol. 3, N 4.— p 271_295.
26. Ashby /.//Environ. Mutagenes. — 1985.— Vol. 7,
jsj 3__p 55
27. Borland E.//J. Cancer Res. — 1984. — Vol. 108, N 1.— P. 3- 5.
28. Claus G., Bolandër /(.//Pollution and Water Resources.—New York. — 1983.— Vol. 15, Pt 2. — P. 153— 182.
29. Cothern C. R , Marcus W. L. // Regul. Toxicol. Pharmacol. _ 1984. — Vol. 7, N 3, —P. 265—274.
30. Dooliftle D. J., Muller GSmith J. M., Scribuer hl. E.//
1985.
Vol. 7, N 3. — P. 69
«
Environ. Mutagenes. — 70.
31. Environmental Health Criteria. — Geneva, 1985. — Vol. 51.
32. Garrett N. £., Frank S. Ii., Grosa M. R., Waters M. D.// Mutat. Res.— 1984.— Vol. 134, N 2—3. — P. 89—111.
33. Hooper /<:// J. Toxicol, clin. Toxicol. — 1984. — Vol. 22, N 3. — P. 283—289.
34. Lange Mi// Staub. Reinhalt Luft. — 1983. — ßd 43, N 8. — S. 309—317.
35.
36.
37.
38.
Morris S. С., Fiscer H., Moskowitz P. D. et al. //Mech. Eng. — 1984. —Vol. 106, N 11. —P. 40—45. Newell G. W. // Mutât.. Cancer and Malformat. — 1984.— P. 771—785.
Schutz A. II Staub-Reinhalt. Luft.— 1982. — Bd 42, N 11. —S. 403—405.
Vainio H.// Scand. J. Work, Environ. Hlth. — 1985. — Vol. 11, N 1. —P. 1—6.
Поступила 27.10.86
УДК 613.35:1615.285.7.015.4:612.11
Л. Г. Глухова
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ КОНТАКТА С ХЛОР- И ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ЯДОХИМИКАТАМИ
Винницкий медицинский институт им. Н. И. Пирогова
В рамках программы «Здоровье для всех к 2000 году» важное значение приобретают возможные последствия контакта населения с ядохимикатами как в быту, так и на производстве. Пестициды применяются для борьбы с насекомыми и могут быть потенциально опасными для человека. Попадая в кровь, ядохимикаты могут вызывать ряд гематологических сдвигов, тем более что часто при отсутствии клинических проявлений интоксикации, изучая морфофункциональ-ную характеристику клеток крови, можно обнаружить изменения на уровне клеток и субклеточных структур. Следует учесть и то, что эритроциты активно участвуют в транспорте и обезвреживании токсических веществ, а-их оболочка является универсальным адсорбентом [11]. Исследование форменных элементов крови является.доступной, чувствительной, информативной формой обследования больных и может дать полезную информацию для раскрытия патогенетических основ ин-£токсикаций.
Попадая в кровь, ядохимикаты циркулируют совместно с клетками крови, разносятся ими в другие ткани и органы, оказывая тем самым токсическое действие как непосредственно на клетки крови, так и на другие органы, вызывая их заболевания [19]. О роли пестицидов в развитии заболеваний системы крови сообщается в обзорной статье В. Н. Карпенко и соавт. [20].
Выраженность гематологического эффекта хлорорганических соединений (ХОС) определяется длительностью воздействия, а фосфорорга-нических (ФОС)—величиной вводимой дозы [35], при этом повторный контакт с малыми дозами ФОС представляет большую опасность, чем с однократной большой дозой [55]. Поэтому ряд авторов [6, 16, 31, 34, 48, 52] настоятельно рекомендуют для диагностики доклинической стадии интоксикации и постановки окончательного диагноза исследовать картину крови. Некоторые исследователи считают [38], что для ранней диагностики скрытой интоксикации наиболее информативным показателем служат анемические
проявления с умеренным ретикулоцитозом и наличием включений в эритроцитах: изменения з лейкограмме — нейтропения, лимфоцитоз, увеличение количества эозинофилов.
Чаще всего на организм человека действует комплекс ядохимикатов, особенно это касается работников сельского хозяйства и пилотов сельскохозяйственной авиации. Так, по данным Н. В. Телецкого и И. М. Березнякова [45], у членов экипажа самолета в период работы (борьба со свекловичными вредителями) в красной крови изменений не обнаруживается, однако имелась тенденция к изменению в белой крови— умеренная эозинопения, умеренный лимфоцитоз. В условиях жаркого климата Г. Кахоров [21] у 34,3% работающих с пестицидами наблюдал лимфоцитоз, эозинофилию на фоне ускоренной СОЭ. Очевидно, температурный фактор существенно влияет на гематологические показатели.
М. П. Ищукова [18] у больных с хронической интоксикацией комплексом ядохимикатов нахо-
дила уменьшение количества леикоцитов и повышение содержания палочкоядерных нейтрофи-лов. Однотипные изменения в периферической крови были обнаружены Г. Г. Ладновой и соавт. [30] при обследовании механизаторов. Выявлены также оксифильные нормоциты, тельца Гейнца — Эриха по периферии эритроцитов, пойкилоцитоз эритроцитов.
Воздействие «малых уровней» токсических веществ на лиц, находящихся в производственном контакте с пестицидами, может вызывать развитие анемического состояния, снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов у многих мужчин и у 80 % женщин. При этом цветной показатель оставался в норме, так как одновременно был снижен уровень гемоглобина и эритроцитов [37]. Другие авторы [8] у 10% обследованных с хронической интоксикацией пестицидами при нормальном содержании эритроцитов выявили пониженный уровень гемоглобина (ниже 12 г%).
