CC BY
10Российская оториноларингология №6 (49) 2010
=
тина улучшения наблюдалась на 10-14 сутки. У всех прооперированных больных первой группы отмечалась положительная динамика - сращения и синехии были полностью устранены, непосредственных рецидивов не наблюдалось, носовое дыхание было полностью восстановлено. Во второй группе у 3 больных сращения повторялись в раннем послеоперационном периоде.
Отдаленные результаты проводимых лазерных вмешательств через 6 месяцев и более показали благоприятную динамику восстановления слизистой оболочки и проходимости носовых ходов. Лишь в 3 случаях наблюдалась склонность к повторному рубцеванию, которое впоследствии было устранено вторичным лазеровоздействием. Однако, рецидивы отдаленных результатов в контрольной группе наблюдались в 11 случаях.
Выводы
Применение диодного лазерного аппарата при операциях по устранению синехий полости носа показало высокий положительный результат с полным восстановлением носового дыхания и функции слизистой оболочки. Данный метод характеризуется простотой осуществления, отсутствием осложнений и отсутствием необходимости тампонады носа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Наседкин А. Н. , Зенгер В. Г. Лазеры в оториноларингологии. М.: ТОО «Фирма Техника», 2000. - 140 с.
2. Опыт лечения больных рубцово-обструктивными заболеваниями полости носа / В. М. Свистушкин [и др.] / /Рос. ринология - 2009. - № 2. - С.35.
3. Роль лазерных технологий в хирургии рубцово-обструктивных заболеваний полости носа / З. М. Ашуров [и др.] Лазерные технологии в оториноларингологии: мат. науч.-практ. конф. оториноларингологов ЦФО РФ: - Тула., 2007 - С. 90-94.
Гусейнов Назим Мамед-Гусейн оглы-докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой оториноларингологии АГИ-УВ им. А. Алиева. AZ -1012, пр.Тбилиси, 3165 квартал, г.Баку, Азербайджан. Тел.: 00994 50 3115556 , е.таП:рго£еззог-nazim@mail.ru; Гулиев Мазахир Даяндур оглы, ЛОР отделение РКБ им. Мир-Касимова. AZ -1012, ул. Шарифзаде, 212. Ясамалский район, г.Баку, Азербайджан. Тел.: 00994 50 3234505, е.таП: mazahir@mail.ru; Гашимли Рамиль Муршуд оглы - ассистент каф. оториноларингологии АГИУВ им. А. Алиева. AZ -1012, пр.Тбилиси, 3165 квартал, г.Баку, Азербайджан . Тел.: 00994 55 7912629, e.mail: dr.ramilor@gmail.com; Панахиан Вафа Мустафа оглы - ассистент каф. оториноларингологии АГИУВ им. А. Алиева. AZ -1012, пр.Тбилиси, 3165 квартал, г.Баку, Азербайджан. Тел.: 00994 50 3122771, e.mail: vafa_panahian@mail.ru
УДК: 616.28-009: 576.8.093.2
СОСТОЯНИЕ АДАПТИВНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ НЕЙРОСЕНСОРНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ В. И. Егоров, Л. А. Лазарева
CONDITION OF AN ADAPTIVE STAGE OF THE IMMUNE SYSTEM IN PATIENT WITH ACUTE SENSORINEURAL HEARING LOSS V. I. Egorov, L. A. Lazareva
ФГК «Научно-клинический Центр оториноларингологии» ФМБА России
(Директор - проф. Н. А. Дайхес), г. Москва
ФГУ ВПО Кубанский медицинский университет, г. Краснодар
(Зав. каф. ЛОР болезней - проф. Ф. В. Семенов)
Проведена сравнительная оценка концентрации содержания цитокинов IL-lfi, TNF-a, IL-4, IFNyи показателей фагоцитарного иммунитета (NK-клеток) у больных острой нейросенсорной тугоухости in vitro. Установлены динамические направления изменений показателей, характеризующих состояние адаптивного звена иммунитета, в зависимости от степени нарушений в слуховом анализаторе и выдвинуты критерии прогноза заболевания.
Научные статьи
Ключевые слова: нейросенсорная тугоухость, адаптивные реакции, иммунологические показатели иммунитета.
Библиография: 16 источников.
The aim of the study was a comparison of concentration of cytokines IL-1fi, TNF-a, IL-4, IFNy and parameters of phagocyte immune system (NK cells) in patients with acute sensorineural hearing loss in vitro. The dynamic trends of criteria changes were established, which characterize the condition of adaptive stage of the immune system, depending on the degree of damage of hearing organ; and prognostic criteria of the disease were proposed.
Key words: sensorineural hearing loss, adaptive reactions, parameters of immune system.
Bibliography: 16 sources.
Острая нейросенсорная тугоухость относится к заболеваниям, проблема диагностики и лечения которых не теряет своей актуальности в течение многих десятилетий. По данным МЗ РФ она составляет 3,9% среди всех экстренных заболеваний ЛОР-органов и 62,2% среди заболеваний внутреннего уха, требующих неотложной стационарной медицинской помощи [2, 11, 16]. С каждым годом число больных, страдающих этой патологией, неуклонно растет.
В этиопатогенезе острой нейросенсорной тугоухости (ОНТ) выделяются заболевания и нарушения нервной системы (как центральной, так и периферической), факторы поражающие звуковоспринимающий анализатор (инфекционные, аутоиммунные болезни), а так же травматические, метаболические, сосудистые, ототоксические причины [8, 13, 15]. Буквально несколько десятилетий назад были лишь отдельные публикации случаев «внезапной глухоты», в настоящее время проблема приобретает эпидемический характер [12]. Как видно из таблицы1 острая нейросенсорная тугоухость может быть самостоятельной патологией, но может быть проявлением симптомокомплекса основного заболевания.
Таблица 1
Причины внезапной нейросенсорной тугоухости (K. Wong., 2005)
Причины, обусловленные патологией нервной системы
1 Патологией периферической нервной системы: саркаидоз, менингит, акустическая невринома, метастазы в церебрально-мостовой угол, аутоиммунная нейропатия, паранеопластическая нейропатия
2 Патологией центральной нервной системы: множественный склероз, цереброваскулярные расстройства, энцефалиты
3 Патологией центральной и/или периферической нервной системы: мигрень
Причины, обусловленные патологией слухового анализатора:
1 Инфекционные заболевания: вирусы (ВПГ, ЦМВ, ВГС), микоплазма пневмонии, сифилис, болезнь Лайма, СПИД
2 Аутоиммунные болезни: синдром Когана, рецидивирующий полихондрит, коллагенозы, болезнь Бехчета, увеит, неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, миастения Гравис
3 Травматические факторы: баротравма, болезнь декомпрессии среднего уха, хирургические ЛОР-вмешательства, лимфатический свищ
4 Болезнь Меньера
5 Метаболические факторы: почечная недостаточность, сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз
6 Сосудистые факторы: цереброваскулярные, лейкозы, миеломная болезнь, эритропатия
7 Ототоксические факторы: антибиотики, петлевые диуретики, НПВС, контрацептивы, интерферон, хинин и его производные, цисплатин, пропилтиоурацил
Но как бы ни были разнообразны этиологические факторы, способные вызывать изменения в звуковоспринимающей части слухового анализатора, имеется ряд патоморфоло-
Российская оториноларингология №6 (49) 2010
гических признаков, свойственных для этой патологии. Основными патогенетическими механизмами этой патологии вне зависимости от причинного фактора можно выделить следующие:
- нарушения неспецифической резистентности организма, обеспечивающей нормальный гомеостаз эндо- и перилимфы и функционирование волосковых клеток;
- расстройство общей и регионарной гемодинамики с развитием стаза, отека и анемизации периферического отдела слухового анализатора;
- развитие гипоксии внутреннего уха с дальнейшим нарушения энергетического метаболизма и нервной регуляции. Гипоксические состояния, возникающие в результате ограничения поступления кислорода в клетку, либо в связи с потерей способности последней утилизировать его в реакциях биологического окисления, по мнению многих исследователей играют чрезвычайно важную роль в патогенезе ОНТ.
- изменение состава крови (ее метаболизма, гематокрита, осмолярности и т. д).
Учитывая полиэтиологичность ОНТ и, одновременно, схожесть патоморфологических
и клинических проявлений заболевания, вероятность присутствия иммунной составляющей вполне вероятно. Иммунологическая теория ОНТ от года к году получает все новые подтверждения [12, 13].
Неоспоримым фактом является то, что гипоксическое состояние, нарушение гемостаза, равно как и другие механизмы присущие ОНТ, не возникают сами по себе, а являются следствием сложной системы взаимосвязанных процессов иммунозависимых реакций. Кроме того, следует заметить, что все перечисленные этиологические факторы значительно чаще воздействуют на организм человека, чем вызывают развитие ОНТ, и здесь вполне вероятным будет говорить не только об идентичности механизмов, индуцирующих это заболевание, но и том эндогенном психоэмоциональном фоне, присутствие которого, несомненно несет определенную роль в нарушении механизмов адаптации и компенсации организма в целом. Сам эффект повреждения такого важного коммуникативного органа, каким является слуховой анализатор, не может не отразиться на состоянии адаптивно-компенсаторной системе больного.
К настоящему времени получено много убедительных данных о взаимодействии и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем. Известно, что для всех биологических систем характерен общий многоуровневый принцип организации и регуляции [3, 4, 8, 12]. Ставшие классическими работы H. Selye продемонстрировали феномен изменения компонентов основных регуляторных систем, включающих гомеостатические механизмы, а также систем адаптации в ответ на стрессовые реакции организма на те или иные факторы внешней среды. В экспериментальных исследованияхН. Selye показал, что увеличение надпочечников и инволюция тимуса были общими особенностями ответа животного на стресс, независимо от природы стресса [4, 5]. В настоящее время известно, что при воздействии на организм любых стрессовых раздражителей происходит параллельная активация трех основных, контролирующих гомеостаз систем - нервной, иммунной и эндокринной [5]. Стресс является необходимым компонентом процесса адаптации. Физиологический стресс (эустресс) активирует деятельность органов и систем, повышает резистентность организма к различным патогенным факторам и является необходимым условием существования индивидуума. Однако в зависимости от изменений длительности во времени и силы стресса адаптивные эффекты стресс-реакции могут становиться повреждающими (дистресс) и превращаться в общее звено патогенеза различных заболеваний [1, 5, 6, 11].
В последние годы центр тяжести изучения патогенеза аутоиммунных и воспалительных заболеваний заметно сместился в сторону определения различных регуляторных молекул иммунной системы - цитокинов [11, 16]. Значительную роль в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний играют TNF-a и IL1-b, причем активность процесса сопровождается значительным ростом уровня данных цитокинов как in vitro, так и in vivo, а отсутствие снижения титров данных цитокинов до нормальных уровней - является отрицательным прогностическим признаком [5, 6]. Другими, не менее интересными с точки зрения неспецифичности аутоиммунных процессов, являются NK-клетки. NK-клетки представля-
Научные статьи
ют собой компонент первой линии защиты, в то же время имеющий черты, свойственные адаптивному звену иммунитета [5]. NK-клетки активируются продуктами, выделяемыми активированными макрофагами (интерферонами), при этом усиливается их адгезивность. Дальнейшее усиление активации происходит в результате непосредственного контакта NK-клеток с клетками-мишенями, и NK-клетки превращаются в лимфокинактивированные киллеры (ЛАК), несущие два мембранных маркера - CD16+56. ЛАК-клетки теряют ограничение цитотоксичности и, как следствие, могут повреждать в гипериммунном ответе широкий спектр клеток-мишеней.
Выделение иммунологических маркеров при данной патологии, позволит не только подтвердить наличие иммунного воспаления, но и послужить ориентиром для подбора оптимальной терапии, а также прогноза заболевания.
Цель работы
Исследовать иммунологические критерии состояния адаптивного звена у больных с острой нейросенсорной тугоухостью по анализу показателей цитокинового ряда IL-1 в, TNF-a, IL-4, IFNy и NK клеток в периферической крови.
Пациенты и методы исследованиия
Объектом исследования служили 28 больных с идиопатической острой нейросенсорной тугоухостью в возрасте 18-52 лет. Исследование проводилось на раннем этапе болезни (не позднее 2-х суток от начала клинических проявлений заболевания). У 21 больного была выявлена односторонняя форма ОНТ (75%), в 7 случаях нарушения носили характер двустороннего процесса (25%). Мужчины составляли 60,7%, женщины - 39,3%. Больным проводилось полное акуметрическое, камертональное исследования, тональная и пороговая аудиометрии. Степень нарушения слуха варьировала в пределах II—IV степени. Кроме того, всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включающее консультацию невролога, окулиста, а также инструментальная диагностика (ЭЭГ, РЭГ, КТ головного мозга, МРТ).
С целью детализации иммунного ответа по конечному результату они были разделены на две группы: 1-я группа с положительным конечным результатом терапии ОНТ (полное выздоровление или объективное улучшение слуха 20-35 дБ в зоне разговорных частот) и 2-я группа (отсутствие результата или субъективное улучшение - 5-10 дБ на соответствующие частоты). Количество больных в группах было 18 и 10 человек соответственно. Группу контроля составили 20 человек в возрасте от 20-ти до 42 лет без сопутствующей патологии.
Мононуклеары периферической крови (МПК) выделяли из гепаринизированной крови общепринятым методом на центрифуге РС-6 в градиенте плотности фиколл-пак (107778). Уровень цитокинов в МПК изучался с помощью стандартных тест-систем для иммуно-ферментного специфического определения уровня человеческих IL-1 в, TNF-a, IL-4, IFNy.
Результаты исследования и обсуждение
Данные исследования продукции провоспалительных цитокинов клетками периферической крови выявило, что уровень синтеза IL-1p, TNF-a, IL-4, IFNy в культурах МПК больных ОНТ более чем в десятки раз превышает уровень синтеза данного цитокина у здоровых лиц (p<0,001), что иллюстрирует выраженность процесса воспаления при данной патологии (рис. 1). Вместе с тем, МПК пациентов с ОНТ имеют умеренное повышение продукции IL4 относительно МПК здоровых лиц, не сравнимое с очень высоким уровнем роста IFNy (продукта синтеза ТЬ1-лимфоцитов). Этот факт может свидетельствовать о том, что уровня синтеза IL4 (продукта синтеза ТЬ2-лимфоцитов) далеко не достаточно для поддержания цитокинового баланса у больных, в отличие от здоровых лиц. Выявленный дисбаланс всех исследованных представителей цитокинового ряда, отвечающих за гуморальную регуляцию межклеточных взаимодействий, наглядно демонстрирует значительные изменения в стабильности иммунного ответа, присущий больным острой нейросенсорной тугоухостью. Это во многом объясняет многогранность развивающихся при изучаемой патологии морфологических проявлений.
Другим, не менее интересным оказался анализ концентрации NK-клеток (неспецифических киллеров) у больных ОНТ. Динамика абсолютного количества NK-клеток с учетом различного количества лейкоцитов в крови больных разных групп представлена на рисунке 2.
Российская оториноларингология №q6 (49) 2010
Рис. 1. Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных ОНТI и II групп и у здоровых лиц 1-е сутки.
Примечание: в связи с тем, что на графике в абсолютных концентрациях не будут видны показатели здоровых, как отличающиеся во много раз, то результаты представлены в виде десятичного логарифма.
Данный показатель у здоровых лиц составляет 0,18 (0,15;0,32)х109/л при варьировании от 0,11 до 0,43х109/л. В 1 группе с благоприятным течением заболевания изучаемый показатель на всех этапах исследования достоверно не отличается от уровня здоровых лиц, однако, несмотря на небольшие различия по величине, имеются взаимные достоверные различия в динамике между 1-ми, 7-ми и 14-ми сутками исследования (p<0,05). Последнее в условиях применения непараметрических методов статистического исследования может быть обусловлено, как мы уже отмечали выше, однонаправленным, небольшим по величине, сдвигом показателя у большинства лиц, входящих в группу.
Другая картина имеет место при анализе результатов второй группы больных с неадекватным ответом на терапию. На 1-е сутки при поступлении в стационар количество NK-клеток увеличено в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми и составляет 0,60 (0,48;0,68)х109/л (p<0,001). В дальнейшем в этой группе больных происходит постепенное снижение изучаемого показателя до 0,32 (0,29;0,49)х109/л в 7-е, 0,26 (0,23;0,42)х109/л в 14-е и, наконец, до 0,18(0,14;0,27)х109/л в 21-е сутки исследования. Надо отметить, что все эти показания отличаются друг от друга (р<0,01х0,05) и все, кроме 21-х суток, отличаются от уровня здоровых лиц (р<0,001х0,05).
Рис. 2. Абсолютное содержание клеток, несущих рецепторы CD (16) и CD(56), среди лимфоцитов больных с ОНТ при благоприятном течении заболевания и неадекватном ответе на терапию.
Научные статьи
Только к 21-м суткам исследования абсолютное количество NK-клеток в крови больных 2 группы достоверно не отличается как от здоровых лиц, так и от больных 1 группы. На всех предыдущих этапах исследования все парные различия между показателями на все сроки наблюдения и со здоровыми высоко достоверны (р<0,001, <0,01, <0,01).
Таким образом, у больных с ОНТ в группе с относительно неблагоприятным прогнозом течения ОНТ имеется гиперактивация CD16+56-клеток, что может являться одной из причин иммунного повреждения слухового анализатора их повышение в начале заболевания может служить одним из маркеров неблагоприятного прогноза. В дальнейшем в этой группе больных происходит постепенное снижение изучаемого показателя до величин соответствующих референтному интервалу, характерному для здоровых лиц.
Таким образом, по результатам проведенного исследования можно предполагать наличие дисбаланса в состоянии адаптивно-компенсаторной системе больных в острую стадию поражения слухового анализатора, проявляющуюся в дискоординации иммунологического ответа на изменение общего и регионального гомеостаза. Учитывая значимость состояния адаптивно-компенсаторной системы при любых острых состояниях и корреляцию исследуемого показателя с другими звеньями иммунитета, можно предполагать, что увеличение концентрации NK-клеток в корреляции с гиперактивностью гуморального иммунитета играют определенную роль в патогенезе острой нейросенсорной тугоухости.
ЛИТЕРАТУРА
Изменение уровней циркулирующих фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-10 в условиях индукции экспериментального аллергического энцефаломиелита /Ю. Л. Житухин [и др.] // Медиц/ иммунология. -2001. - Т. 3, №2. - С. 179-180.
Морозова С. В., Зайцева О. В. Комплексный подход к лечению больных острой нейросенсорной тугоухостью сосудистого генеза // Южно-Рос. медиц. журн. - 2001 - №1-2. - С. 21-24.
Соотношение некоторых провоспалительных цитокинов при аутоиммунных заболеваниях /Л. Н. Бубнова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, №2. - С. 177.
Фрейдлин И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. -
2001. - №5. - С. 4-7.
Хаитов Р М. Физиология иммунной системы - М., Медицина,2001. - 223 с.
Экспрессия мРНК фактора некроза опухоли а и интерлейкина-1в и рецепторного антогониста интерлейкина-1 в спинном мозге крыс с различной тяжестью ЭАЭ /И. Н. Абдрасулова[и др.]// Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, №2. - С. 175-176.
Acute sensorineural hearing loss associated with peginterferon and ribavirin combination therapy during hepatitis C treatment: Outcome after resumption of therapy /V. K. Wong [et al.] // World J Gastroenterol - 2005. - №11 (34). - Р. 5392-5393.
Atmaca S., Saatci M. The role of immunologic and viral factors in etiology of idiopathic sudden deafness// Mediterr J Otol - 2005. - №1 (1) - P. 31-35.
Billings P. B., Keithley E. M., Harris J. P. Evidence linking the 68 kilodalton antigen identified in progressive sensorineural hearing loss patient sera with heat shock protein 70 //Ann Otol Rhino Laryngol - 1995 - №104 - P. 181-188. Bissonnette E. Y. Histamine inhibits tumor necrosis factor release mast cells through H2 and H3 receptors //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1996 - №14. - Р 620.
Garcia-Berrocal J. R., Ramirez-Camacho R Sudden sensorineural hearing loss. //Ann Otol Rhinol Laryngol -
2002. - №111 - P. 989-997.
Increased Frequencies of Cochlin-Specific T Cells in Patients with Autoimmune Sensorineural Hearing Loss / Moo-Jin Baek [et al.] //The Journal of Immunology - 2006. - Vol. 177. - Р 4203-4210.
Inner ear autoantibodies and their targets in patients with autoimmune inner ear diseases / M. R. Boulassel [et al.] //Arch Otolaryngol - 2001. - №121 - P 28-34.
Nordang L., Laurent C., Mollness T. E. Complement activation in sudden deafness //Arch Otolaryngol Head Neck Surg - 1988. - №124 - P. 633-636.
Role of viral and Mycoplasma pneumoniae infection in idiopathic sudden sensorineural hearing loss / J. R. Garcia Berrocal[et al.] //Acta Otolaryngol (Stockh) - 2000. - №120 - P 835-839.
Sudden sensorineural hearing loss /A. L. S. Werneck [et al.] //Arq Neuropsiquiatr - 2003. - №61 (4) - P. 1018-1022.
Егоров Виктор Иванович 123098 г. Москва, ул. Гамалеи, 15 тел:(495)5092010. Лазарева Лариса Анатольевна 310062 г. Краснодар, ул. Атарбекова 19/44 тел: (918)4868680.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. 11. 12.
13.
14.
15.
16.
