Состав, технология и методы анализа мази с сухим экстрактом астрагала эспарцетного и тримекаином Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

_МЕДИЦИНА

УДК 615.451'454.012.07

СОСТАВ, ТЕХНОЛОГИЯ И МЕТОДЫ АНАЛИЗА МАЗИ С СУХИМ ЭКСТРАКТОМ АСТРАГАЛА ЭСПАРЦЕТНОГО И ТРИМЕКАИНОМ

© 2009 г. Н.Н. Гужва

Пятигорская государственная фармацевтическая академия, Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy,

357500, г. Пятигорск, пр. Кирова, 33, 357500, Pyatigorsk, Kirov Ave, 33,

[email protected] [email protected]

Разработаны состав и технология мазей на гидрофильных основах, содержащих сухой экстракт астрагала эспарцетного и тримека-ин, способных оказать комплексное воздействие при лечении воспалительных, аллергических поражений кожи, ран и ожогов в первой и последующих стадиях раневого процесса. Изучаемые мази являются тиксотропными системами, стабильность мази на основе Na-КМЦ 24 месяца.

Ключевые слова: сухой экстракт астрагала, комбинированная мазь, биофармацевтические исследования, реология, тримекаин, стабильность.

The composition and technology of hydrophyl based ointments, containing Astragalus onobrychis dry extract, and trimekaine, capable to exert a complex effect in the treatment of the inflammatory, allergic skin injuires, wounds and the first and the following stage burns have been developed. The ointments studied represent tixotropic systems.

Keywords: dry astragalus extract, combined ointment, biopharmaceutical investigation, rheology, stability.

Разработка лекарственных форм для местного медикаментозного лечения под повязкой в настоящее время является актуальной [1, 2].

Одной из рациональных лекарственных форм местного воздействия служат мази, при этом местное медикаментозное лечение ран должно строится в соответствии с теми процессами, которые происходят в разные стадии раневого процесса, помогая их естественному ходу [1, 2]. Лекарственные средства для лечения воспалительных и гнойных процессов должны способствовать очищению раны от некротических масс, проявлять достаточную антимикробную и противовоспалительную активность, снижать болевую чувствительность травмированных тканей, а во второй и третьей репаративно-восстановительных фазах стимулировать репаративные процессы, создавать протекторное действие на растущие грануляции [1, 2].

Таким широким комплексным воздействием на гнойную рану могут обладать только комбинированные препараты, содержащие соответствующие действующие вещества. Особое внимание для лечения таких поражений уделяется препаратам из лекарственного растительного сырья, применяемого в народной и официальной медицине. Это прежде всего связано с тем, что извлечения из растений содержат нативные смеси биологически активных веществ - первичных и вторичных метаболитов, которые в комплексе с анестетиками оказывают выраженное терапевтическое действие и обеспечивают высокий лечебный эффект, не вызывая воспалительных и аллергических реакций по сравнению с синтетическими веществами [3].

Цель наших исследований - разработка состава и технологии стабильной при длительном хранении мази, содержащей сухой экстракт астрагала эспарцет-ного, тримекаин и способной оказать комплексное воздействие при лечении воспалительных и гнойных

поражений кожи, ран и ожогов в первой и последующих стадиях раневого процесса.

Экспериментальная часть

При создании мазей для лечения гнойно-воспалительных и воспалительных процессов мы стремились разработать такие составы, которые наряду с антимикробным и местноанестезирующим действием, обеспечивали бы на всех стадиях течения заболевания наилучшее состояние жизнедеятельности тканей. Решение данной задачи невозможно без рационального подбора вспомогательных веществ основы.

С точки зрения биофармации предпочтительно присутствие действующих веществ в растворённом виде. Сухой экстракт астрагала эспарцетного хорошо растворим в воде очищенной, в 10-50%-м этаноле, в полиэтиленоксиде-400 и в своем составе содержит фенолкарбоновые кислоты, производные коричной кислоты, флавоноиды, тритерпеновые сапонины, полисахариды. Он проявляет высокую антимикробную, противовоспалительную и ранозаживляющую активность [4, 5].

Составы подобранных нами основ (гидрофильных, гидрофобных и дифильных) представлены в табл. 1.

Важным фактором является скорость и степень высвобождения (фармацевтическая доступность) лекарственного вещества из мазей. Для определения этого фактора провели биофармацевтические исследования высвобождения флавоноидов (так как сухой экстракт стандартизировался по флавоноидам) из различных основ методом равновесного диализа по Крувчинскому и диффузией в агаровый гель [1, 5].

Таблица 1

Составы исследуемых основ

Наименование ингредиента Количество ингредиента, г

1* 2 3 4 5 6 7 8 9

Вазелин 60 - - - - 38 - 58 -

Ланолин безвод- 40 5 12 -

ЫаКМЦ - - 5 - - - - - -

Вода очищенная - - 85 - 85 60 75 20, 15

ПЭО-400 - - - 80 - - - - -

ПЭО-1500 - 39 - 19 - - - - 60

МЦ - - - - 5 - - - -

Глицерин - 61 10 - 10 - 5 - -

Вазелиновое мас- 18

Эмульгатор Т-2 9,5 -

Эмульгатор № 1 - - - - - - 15 - -

Твин-80 - - - 1 - - - - 5

Пентол - - - - - 2 - - -

Триэтаноламин 2

Нипагин - - 0,0 - 0,0 - - - -

Нипазол - - 0,0 - 0,0 - - - -

варительно в гель в качестве сигнального взаимодействующего с ним реактива вводили раствор 5%-го хлорида железа (Ш). По данным средних значений диаметра изменения окраски геля строили диаграмму степени высвобождения флавоноидов из мазей, приготовленных на различных основах (рис. 3).

Высвобождение, % 100

80 60 40 20 0

щ

1 23456789

Номер основы

Рис. 1. Степень высвобождения суммы флавоноидов из мазей

* 1 ... 9 - исследуемые основы.

Для проведения диализа по Крувчинскому выбрана модификация диализа, предназначенная для анализа мазей, содержащих водорастворимые препараты. В качестве диализной мембраны использовали целлофановую пленку. Средой, в которую диализировалось лекарственное вещество, была вода. После термоста-тирования и достижения температуры 37±0,5 °С на целлофановую мембрану помещали навеску исследуемой мази 1,0 г. Через определенные промежутки времени отбирали пробы (5 мл) диализата, в которых проводилось количественное определение флавоноидов [1, 2, 5].

Количественное содержание флавоноидов определяли спектрофотометрически в пересчете на рутин. К 5 мл диализата добавляли 1 мл 1 % раствора хлорида алюминия, 0,5 мл 0,1н раствора хлористоводородной кислоты, затем объём доводили до 25 мл в мерной колбе. Через 30 мин определяли оптическую плотность на СФ 46 при X = 410-415 нм. Концентрацию флавоноидов в пересчете на рутин вычисляли по формуле

с_ Ах 40x25

хах 5x100 '

1см

где А - оптическая плотность испытуемого раствора; Е1%1см - удельный показатель поглощения (247); а -навеска мази, взятая для анализа, г.

Степень высвобождения сухого экстракта из мазей выражали в процентах по отношению к содержанию лекарственного вещества в навеске каждой из изучаемых мазей. По полученным данным были построены графики и диаграммы высвобождения флавоноидов из исследуемых мазей (рис. 1, 2).

При изучении диффузии флавоноидов из мази в агаровый гель через 24 ч после внесения точной навески мази оценивали степень диффузии БАВ по величине диаметра зоны окраски агарового геля вокруг лунки. При этом пред-

Рис. 2. Динамика высвобождения суммы флавоноидов в пересчете на рутин из лекарственных форм с сухим экстрактом астрагала: 1 - мазь на ПЭО; 2 - мазь на Ка-КМЦ; 3 -мазь на вазелин-ланолиновой основе

Рис. 3. Диффузия в агаровый гель с добавкой раствора хлорида железа

Биологически активные вещества из мазей высвобождаются в разной степени; это зависит от вида основы. Как показали данные таблицы и рис. 1, наивысшей степенью высвобождения флавоноидов в течение 3 ч из мазевых основ обладают мази № 4, 3 и 5 на гидрофильных основах, что составило 97,8, 91,48, и 87,86 % от ис-

ходного содержания полифенолов в навеске мази (разница статистически достоверна, p < 0,05).

Осмотическую активность основ устанавливали методом диализа через полупроницаемую мембрану по массе, разработанным А.И. Тенцовой, В.М. Грецким. Для гидрофильных основ она составила от 120 до 150 % [5].

Определение коллоидной стабильности и термолабильности мазевых основ

С целью определения стабильности мазевых основ, нами использовалась методика, разработанная В.М. Грецким [5]. Она основана на определении коэффициента К, вычисляемого из отношения высоты слоя жидкости (И{), выделившейся после центрифугирования, к высоте слоя всей мази. Образцы делили на 2 группы. Образцы первой группы замораживали, затем оттаивали и центрифугировали. Образцы второй группы закрывали пробками и ставили в термостат на 24 ч при t = 45 °С, затем доводили температуру до комнатной и центрифугировали при тех же условиях [5].

Термостабильность основ определяли при резко меняющихся температурных условиях в суховоздуш-ном термостате, а затем в морозильной камере. При воздействии на основы экстремальных факторов (низких температур (-16 °С)) обнаружено, что они оставались стабильными при замораживании. При выдерживании основ в термостате (+45 °С) в течение суток отмечалось следующее: гидрофильные основы составов № 2 - 6 отделяют воду, гидрофобные основы составов № 1, 7, 9 расплавляются, основа состава № 8 теряет однородность - расслаивается. Гидрофильные основы обладают достаточными для лечения гнойно-воспалительных процессов осмотическими свойствами и представляют собой структурированные системы, каркас которых разрушается по мере увеличения нагрузки. Гидрофобные мазевые основы не обладают достаточной осмотической активностью и не могут быть рекомендованы для приготовления мазей при лечении ран 1 и 2-й стадии раневого процесса. Учитывая требования, предъявляемые к носителям как на практике, так и в литературе, было установлено, что наиболее перспективными являются гидрофильные основы, в частности глицерогели МЦ и №-КМЦ [6].

В качестве основы для приготовления многокомпонентных мазей отобраны 5 % глицерогели МЦ и №-КМЦ. Из литературных источников известно, что изучаемые мазевые основы являются тиксотропными системами [6].

Гель готовили из расчета 5 г метилцеллюлозы (МЦ) или натрий-карбоксиметилцеллюлозы (№-КМЦ) и 5 г тримекаина на 100 мл готового раствора сухого экстракта необходимой концентрации и размешивали на электромагнитной мешалке до образования однородного геля. Согласно литературным данным, производные целлюлозы в качестве мазевых основ имеют преимущества перед другими основами, так как они биологически индифферентны, не вызывают раздражающего и аллергизирующего действия, способны поглощать экскреторные и секреторные продукты, способствуют наиболее полному высвобождению лекарственных веществ из мазей. Что касает-

ся гидрогелей №-КМЦ, то они образуют с секретами слизистых гомогенные растворы, обеспечивая тем самым лучший контакт лекарственных веществ с пораженным участком. Данные преимущества этого вида основ способствуют созданию в очаге поражения максимальной концентрации действующего вещества. Кроме того, мази на данной основе легко смываются и не загрязняют белье [6].

Основа на ПЭО обладает большей осмотической активностью, чем основа с №-КМЦ, но мазь на ПЭО-основах при нанесении на рану со временем образует корочку, которая мешает очистке раны. Поэтому дальнейшие исследования проводились с образцами основ № 3 и 5.

Для предварительного определения оптимальной концентрации сухого экстракта в мазях был использован экспресс-метод (на примере 4 мазевых основ). В лапку крысы в количестве 0,1 мл подкожно вводился флогогенный агент - 10%-й раствор каолина. Лапку у крыс смазывали мазью до и после измерения их объема. Противовоспалительную активность мазей сравнивали с контрольными группами, где использовали мазевые основы. Результаты исследования противовоспалительной активности мазей различной концентрации (от 1 до 6 %) с экстрактом астрагала эспарцетного статистически обработаны и приведены в табл. 2.

Таблица 2

Изучение противовоспалительной активности мазей с сухим экстрактом астрагала

Концентрация экстракта астрагала в мази, %, Угнетение каррагенового отека, %

1 ч 2 ч 4 ч 5 ч

Контроль 0 0 0 0

1 8,9 14,2 19,9 21,2

2 7,9 13,9 19,7 21,0

3 9,5 14,3 22,4 22,4

4 9,2 14,1 22,5 22,7

5 9,6 14,2 22,6 23,0

6 9,8 14,5 22,9 23,5

Анализируя данные таблицы, можно сделать выводы, что мазь, содержащая 5 % экстракта астрагала, проявляет высокую противовоспалительную активность. Увеличение концентрации экстракта незначительно влияет на повышение противовоспалительной активности.

Исследования противомикробной активности проводили в опытах in vitro методом диффузии в агар на плотных питательных средах путем анализа зон угнетения роста тест микроорганизмов по методике ГФ XI отношении следующих тест-штаммов микроорганизмов: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Bacillus subtilis штаммы 8236, Pseudomonas. aeruginosa АТСС 27853 [7]. Контролем являлись водные растворы сухого экстракта астрагала. Результаты исследования представлены в табл. 3.

Концентрация действующего вещества в мази, при которой проявляется наибольшее фармакологическое действие - 5 %. Эти данные были получены на основе

изучения противовоспалительной и антимикробной активности мазей, содержащих сухой экстракт травы астрагала эспарцетного, в различной концентрации.

Для ликвидации болевых ощущений при лечении гнойно-воспалительных процессов в разрабатываемые составы мазей включен высокоактивный при поверхностной анестезии тримекаин. При выборе его концентрации для введения в состав мазей учитывалось местное действие лекарственной формы, ограниченный участок нанесения, небольшой объем мази, используемый для однократного применения. Учитывая данные [1], нами была выбрана концентрация анестетика 5 %.

Анестезирующая активность 5%-го тримекаина на гидрофильных основах нами изучена в опытах in vivo методом Ренье в сравнении с 5%-м водным раствором анестетика. Данные представлены в табл. 4, которая свидетельствует об эффективности мазей, приготов-

Также было установлено, что глицерогели (МЦ и №-КМЦ) не препятствуют высвобождению анестетика и обеспечивают полную анестезию в течение 42,57+4,01 (гель МЦ) и 73,00+0,00 мин (гель №-КМЦ).

Применяя метод диализа, через полупроницаемую мембрану изучали процесс высвобождения тримекаина из мазей, приготовленных на №-КМЦ-основе, содержащих и не содержащих сухой экстракт. Анализ полученных данных позволил установить, что Ма-КМЦ-основа обеспечивает постепенное и полное высвобождение тримекаина. К 3 -му ч от начала эксперимента выход лекарственного вещества из мази, не содержащей и содержащей антисептик, составил 81,80+4,81 и 91,48+4,81 % соответственно. Таким образом, наличие сухого экстракта в составе мази, содержащей тримекаин, не препятствует высвобождению последнего (рис. 4).

100/ 80 ^ 60 х 40 у

0,25 0,5 0,75 1 1,5 2 3

Рис. 4. Высвобождение тримекаина из мази на №-КМЦ основе: ^ - содержащей сухой экстрат; - не содержащей сухой экстрат ^

Упруго-вязко-пластичные свойства мазей изучали при помощи ротационного вискозиметра «Реотест-2» (типа Р, Германия) с цилиндрическим и конусно-пластинчатым устройством [5].

ленных на гидрофильных основах, перед водным раствором тримекаина.

Таблица 3

Изучение антимикробной активности мазей с сухим экстрактом астрагала

Таблица 4

Для оценки консистентных свойств мази изучали реограммы течения в диапазонах скоростей сдвига. Для этого строили графики зависимости возрастающих и убывающих значений скоростей сдвига от напряжения до и после разрушения системы. Реограмма течения мази на метилцеллюлозной основе представлена на рис. 5.

Скорость сдвига (Ds), c-1

Напряжение сдвига, н/ м2 Рис. 5. Реограмма течения мази с 5%-м содержанием сухого экстракта астрагала на метилцеллюлозной основе

В период вновь убывающего напряжения вязкость восстанавливается частично у мазей на метилцел-люлозной и полиэтиленоксидной основах. В период вновь убывающего напряжения сдвига восстановление прежней структуры запаздывает, на графиках нисходящая кривая вместе с восходящей образуют петли гистерезиса. Это значит, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами, обеспечивающими хорошую намазываемость и способность к выдавливанию из туб.

Результаты по изучению эффективности мазей и растворов тримекаина по методу Ренье

№ п/п Состав исследуемого объекта Время наступления анестезии, мин Индекс Ренье, усл. ед. Длительность полной анестезии, мин Общая длительность анестезии, мин

1 5%-й раствор тримекаина 1,00+0,00 501,20+11,12 18,10+2,41 42,00+0,00

2 Мазь тримекаина на 5 % МЦ 1,39+0,59 1157,17+10,83 42,57+4,01 68,73+4,56

3 Мазь тримекаина на 5 % Na-КМЦ 1,39+0,59 1193,31+21,19 73,00+0,00 77,83+2,33

Диаметр зон ингибиции роста

Мазь микроорганизмов, мм

с экстрактом Staph. Aureus E. coli Bac. subtil. Ps. aerug.

астрагала, % АТСС АТСС штаммы АТСС 27853

25923 25922 8236

Контроль 13,5+0,2 14,6+0,1 22,6+0,0 18,2+0,4

1 18,0+0,3 16,8+0,6 22,0+0,5 20,5+0,2

2 19,5+0,2 19,7+0,4 24,1+0,2 24,7+0,6

3 21,3+0,1 21,1+0,0 24,7+0,9 25,8+0,6

4 26,3+0,5 22,5+0,3 28,0+0,8 26,0+0,3

5 26,7+0,4 22,8+0,7 28,7+0,7 26,8+0,5

О степени разрушения структуры систем в процессе необратимых деформаций судили по величине механической стабильности (МС), которую рассчитывали как отношение предела прочности структуры неразрушенной системы к (11) пределу прочности структуры системы, подвергнутой разрушению в течение 10 мин во внутреннем цилиндре вискозиметра при скорости 1500 об/мин1.

Таким образом, механическая стабильность для мазей, содержащих флавоноиды, сапонины, составила 2,50 для мази на метилцеллюлозной основе, 35,70 - на полиэтиленоксидной.

Составы мазей на МЦ и Ыа-КМЦ. Состав 1: КМЦ - 5; вода очищенная - 75; глицерин - 10; сухой экстракт астрагала - 5; тримекаин - 5; нипагин - 0,08; нипазол - 0,02.

Состав 2: МЦ - 5; вода очищенная - 75; глицерин -10; сухой экстракт астрагала - 5; тримекаин - 5; нипагин - 0,08; нипазол - 0,02.

Качественное и количественное определение флавоноидов в мазях

В связи с тем, что основными фармакологическими веществами сухого экстракта астрагала эспарцет-ного являются флавоноиды, то и стандартизацию лекарственных форм предлагается проводить по этой группе веществ.

Для качественного определения действующих веществ астрагала эспарцетного во всех сериях мазей использовали специфические реакции на флавоноиды с диализатом и подтвердили наличие основных групп фармакологически активных веществ [4].

Количественное определение флавоноидов в мази. Для количественного определения флавоноидов в мазях, содержащих сухой экстракт астрагала эспар-цетного, модифицирована методика, ранее использованная для определения количества флавоноидов в сухом экстракте астрагала эспарцетного и использованная при определении флавоноидов в диализате. Использована точная навеска мази 5,0 г.

Результаты определения количества флавоноидов в мази № 3 приведены в табл. 5.

В ходе количественного определения флавоноидов в выбранных мазях оказалось, что содержание флавоноидов в них соответствует содержанию флавоноидов во включенном в мазь экстракте астрагала эспарцет-ного. Относительная погрешность эксперимента не превышала 2,7 %. Таким образом, данную методику можно рекомендовать для стандартизации мазей с сухим экстрактом астрагала эспарцетного.

Изучение стабильности многокомпонентных мазей в процессе хранения. С целью изучения стабильности мази хранили в алюминиевых тубах при двух температурных режимах (+4 оС - условия холодильника и +20 оС - комнатная температура), подвергая контролю в день приготовления и по истечении 6, 12, 18, 24, 30 мес.

Таблица 5

Результаты количественного определения флавоноидов в мази № 3

№ п/п Содержание, % Метрологические характеристики

1 0,41 X = 0,405; P = 0,95 ЦХ-Хср)2 = 0,00055; S = 0,0105; S2 = 0,00011 Sx = 0,0043 AX = 0,011; n = 6; e = 2,7 %

2 0,42

3 0,41

4 0,40

5 0,40

6 0,39

Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, однородность, отсутствие зернистости и расслоения, количественное содержание действующих веществ, значение рН водных растворов мази, а также сила и длительность анестезии, антимикробная активность [5].

В процессе хранения контролировали возможность появления частиц (микроскопически) и микробиологическую чистоту.

Результаты исследований свидетельствовали о стабильности многокомпонентных мазей в течение 30 мес. (срок наблюдения). Измерения концентрации сухого экстракта астрагала, тримекаина, значение рН мази при хранении не превышали ошибок методики. Сила и длительность анестезии, антимикробная активность мазей в процессе хранения сохраняются на прежнем уровне (табл. 6).

Таблица 6

Результаты анализа комбинированной мази с сухим экстрактом астрагала в процессе хранения

Вид Подлинность Содержание Количество Содержание Микро- Время

Форма упаков- Описание ТСХ (стандарт флавоноидов / тримекаина, консервантов биологическая рН наблю-

ки ГСО рутин) сумма флавоноидов в пересчете на рутин СФ, % % нипагина и нипазола, % чистота дения, мес.

Мазь Тубы Гель ко- М" около 1,05; Не менее 0,30 Не более 0,1 % В 1 г не более

астра- алюми- ричневого желто-зеленого 0,41 100,61+ 0,91 0,1 100 бактерий и 6,5 6

гала 5, ниевые с цвета со цвета 0,41 101,11+ 1,27 0,1 грибов (сум- 6,5 12

% внут- специфи- (флавоноиды) 0,41 101,07+ 1,58 0,1 марно при 6,8 18

ренним ческим и около 1,5 0,39 101,51+ 1,61 0,1 отсутствии 6,7 24

покры- запахом 0,39 101,02+ 1,87 0,1 бактерий сем. 6,7 30

тием 0,31 100,00+ 1,18 0,1 Enterobacteria-ceae, P. aeruginosa, S. aureus) 6,8

С целью подтверждения качественного состава многокомпонентных мазей в процессе хранения, установления возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ, входящих в их состав между собой или с мазевой основой, использовали метод хроматографии.

Тримекаин идентифицировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на отечественном жидкостном хроматографе «Миллихром-А-02» с колонкой Prontosil-120-5C18 AQ, диаметр пор 5 мкм, N=5000 теор. тарелок.

Из вышеизложенного можно сделать выводы:

1. Разработаны состав и технология мазей на гидрофильных основах, обладающих достаточными осмотическими свойствами, стабильных при длительном хранении, содержащих сухой экстракт астрагала эспарцетного 5 % и тримекаин 5 %, способных оказать комплексное воздействие при лечении воспалительных и гнойных, аллергических поражений кожи, ран и ожогов в первой и последующих стадиях раневого процесса.

2. Разработанные мази не проявляют местно-раздражающего и аллергического действия при длительном воздействии, не обладают парааллергези-

Поступила в редакцию_

рующими свойствами. Стабильность мази на №-КМЦ основе - 24 мес.

Литература

1. Майорова А.В., Суслина С.Н. Разработка состава и тех-

нологии глицерогеля противовоспалительного действия // Современные проблемы фармации. 1999. Деп. ГЦМНБ 19.05.2000. № 26485.

2. Слюсар О.И. Разработка составов и технологии мягких

лекарственных форм ранозаживляющего действия с ле-вомицетином и метилурацилом: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. М., 2002. С. 23.

3. Гужва Н.Н. Мази фитопрепаратов. Пятигорск, 2006.

Деп. в ВИНИТИ РАН 28.07.06. № 1018 В-06.

4. Гужва Н.Н., Домунян А.М. Разработка НД на сухой экс-

тракт астрагала эспарцетного // Регион. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров 1999. Пятигорск, 1999. С. 48.

5. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты ис-

следования и производства мазей. М., 1980. 191 с.

6. Панкрушева Т.А., Сурина Л.В., Медведева О.А. Обосно-

вание использования гелей целлюлозы в качестве основ для создания мазей многофакторного действия // Тез. докл. сб. науч. тр. Курск, 1997. С. 132-134.

7. Государственная Фармакопея СССР. XI изд. М., 1987,

1990.

15 апреля 2008 г.