CC BY
3
4. Бурменская Г. В.. Захарова Е. И. // Психологический мониторинг: Научное обеспечение работ по Федеральной целевой программе "Дети Чернобыля". — М., 1993. — Вып. 11.-С. 4-14.
5. Буторшш Н. С., Рыкова Л. С. Ц Там же. — С. 58—71.
6. Бычков Н. П., Катосова П. В. и др. // Мед. радиол. — 1994. - № 3. - С. 35-38.
7. Васильев В. Н.. Трушин В. И., Ставицкш> Р. В. // Там же.
- 1995. - № 1. - С. 7-10.
8. Дериглазов В. И.. Горин В. В., Мальцева А. Л. и др. // Ин-форм. бюл. ЦНИИ атоминформ. — 1991. — С. 342—347.
9. Дмитриев М. Т. Исследование радиационных, фотохимических процессов в воздушной среде: Автореф. дис. ... д-ра хим. наук. — М„ 1974.
10. Измерительная программа по определению радиационной нагрузки на население и окружающую среду: Исследования центра Юлих. — Бонн, 1991 — 1993.
11. Истомин А. В. // Гиг. и сан. — 1994. — № 4. - С. 37-38.
12. Квитко О. В., Николаева Л. //., Жукова Л. Н. // Всесоюзный радиобиологический съезд. 1-й: Тезисы докладов. — М.; Пушкино. 1989. — С. 859.
13. Керим-Маркус И. Б. // Мед. радиол. — 1993. — № 6. — С. 35.
14. Кириллов В. М. Физические основы радиационной и ядерной безопасности. — М., 1993.
15. Книжников В. А // Мед. радиол. — 1992. — № 1. — С. 4-8.
16. Кузин А. М. Стимулирующее действие ионизирующего излучения на биологические процессы. — М., 1977. — С. 136.
17. Кузин А. М., Крымская В. П., Ишмуратов Б. X. и др. // Ра-диац. биол. Радиоэкол. — 1994. — Т. 34, вып-. 1. — С. 73-77.
18. Кузин А. М. Ц Там же. - Вып. 2. - С. 398-401.
19. Кузин А. М.. Суркенова Г. И.. Ревин А. Ф. // Там же. — Вып. 6. - С. 832-837.
20. Материалы рабочего совещания по проекту "Чернобыль
- Сасакава" 16—17 мая 1994 г. (Москва). — Токио, 1994.
- С. 186.
21. Международный Чернобыльский Проект: Оценка радиоэкологических последствий. Доклад международного консультативного комитета. — Вена, 1992. — С. 740.
22. Мисюк И. С.. Гурленя А. М. // Нервные болезни. — Минск, 1985. - С. 277-286.
23. Михалев В. П., Хаврель А. И. // Научные основы работ по реабилитации территорий Брянской области. — М.. 1993.
- С. 121-129.
24. Моисеев А. А., Иванов А. Л. Справочник по дозиметрии и радиационной гигиене. — М., 1974. — С. 336.
25. Перельмаи А. И., Борисенко Е. Н.. Ланче Е. К. и др. // Геохимия. - 1993. - № 7. - С. 1004-1013.
26. Преображенский В. С. Беседы о современной физической географии. — М., 1972.
27. Просянииков Е. В. Взаимовлияние почв и радиоактивности в экосистемах Полесья и ополья юго-запада России: Автореф. дис. ... д-ра с.-х. наук. — М., 1995.
28. Радиационно-экологическая обстановка на Южном Урале: Заключение комиссии по экологической ситуации в районе деятельности производственного объединения "Маяк" Минатомэнергопрома от 12.06.90, № I 140—501.
- М„ 1992.
29. Разработка системы оперативного и долгосрочного прогнозирования социально-демографической и радиацион-но-экологической ситуации на радиационно пораженных территориях Брянской области: Материалы Брянского диагностического центра по обследованию на СИЧ в Ново-зыбковском и Злынковском районах в 1994 г. Брянский науч. центр. — Брянск, 1994. — T. I.
30. Ральф Грейб. Эффект Петко: влияние малых доз радиации на людей, животных, деревья. — М., 1994. — С. 259.
31. Рамзаев П. В. "Катастрофа продолжается?" // Брянский рабочий. — 1990. — 9 янв.
32. Рекомендации населению по поведению на территориях, загрязненных радионуклидами / Балонов М. И.. Борисов
B. В., Малаховский В. Н. и др. — М„ 1992. — С. 16.
33. Руководство по гематологии / Воробьев А. И. и др. — М., 1968. - С. 578.
34. Совиова 3. Д., Юдина О. Ю. // Биологические и радиоэкологические последствия аварии на Чернобыльской АЭС.
- М„ 1990. - С. 225.
35. Соловьев В. А. // Термодинамика живых систем. — Л.. 1966. - С. 22-28.
36. Справочник по радиационной обстановке и дозам облучения в 1991 году населения районов Российской Федерации, подвергшихся радиоактивному загрязнению вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. — СПб., 1993. —
C. 147.
37. Суханов Б. П.. Королев А. А., Волик В. Г. и др. // Гиг. и сан. - 1994. - № 1. - С. 11-12.
38. Унжаков С. В.. Васильева И. М.. Меликсова И. А. и др. // Радиац. биол. Радиоэкол. — 1994. — Т. 34, вып. 6. — С. 827-831.
39. Филюшкпн И. В., Петоян И. М. // Всесоюзный радиобиологический съезд, 1-й: Тезисы докладов. — М.; Пушкино, 1989. — С. 859.
40. Халитов Р. И., Цыб А. Ф.. Спасский Б. Б. Ц Мед. радиол.
- 1994. - № 3. - С. 6-9.
41. Хандожина Е. К., Мутовин Г. Р., Зверева С. В. и др. // Генетическое действие корпускулярных излучений. — Дубна, 1990. - С. 148-156.
42. Шипшцша А. М.. Хилько Л. А., Виноградова А Д. // Психологический мониторинг. Научное обеспечение работ по Федеральной программе "Дети Чернобыля". — М., 1993.
- Вып. 11. - С. 38-46.
43. Шубина А. М. Иммунологические исследования в радиационной гигиене. — М., 1987. — С. 44.
44. Medvedev G. The Truth about Chernobyl. Basic Books. — New York, 1991.
45. International Nuclear Safety Advisory Group Summary Report on the Post Accident Review Meeting on the Chernobyl Accident Safety. — Ser. N 75. — I NSA - 6-7. — Vienna, 1986.
Поступил;! 15.04.96
Общие вопросы гигиены
© Н. В. ХЛРЧЕВНИКОВА. 3 И. ЖОЛДЛКОВА. 1997 УДК 613.632:547.3331-07
Н. В. Харчевникова, 3. И. Жолдакова СООТНОШЕНИЯ "СТРУКТУРА - МЕТГЕМОГЛОБИНОБРАЗУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ
В РЯДУ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Ароматические амины (ариламины) образуют класс химических соединений, широко используемых в качестве лекарств, пестицидов, полупродуктов при производстве красителей и других веществ. Основным общетоксическим эффектом
этих соединений является поражение крови, связанное с образованием патологических дериватов гемоглобина — метгемоглобина и сульфгемогло-бина, деструкцией его в виде телец Гейнца. В результате возникает гемолитическая анемия, при-
Зависимость способности к мстгсмоглобинобразовашио в ряду ароматических аминов от квантовохимнчсских параметров
£взмо фенилгилроксил-аминов % МШЬ
Вещество ¿немо ннтрозобензолов крысы, внугрнжелудочно 1/2 крысы, внугрнжелудочно 1/5 кошки, внутривенно 0.25 мм/кг кошки, внугрнжелудочно 0,25 мм/кг
Анилин 9,14 -0,85 32,0 4,8 61,6 48,1
Паратолуидин 9.40 -0,89 24,9 5.0 32,1 —
Метатолуидин 9,35 -0,85 32.6 7.0 50,5 —
Ортотолуидин 9.30 -0.86 19.9 5,0 61,3 —
2,4-Диметиланилин 9,41 -0,85 — — 6.3 —
2,5-Ди.метиланилин 9.36 -0.89 — 29,1 —
2,6-Д и метил а н и л и н 9,41 -0.81 — — 7.2 —
3.4-Димстиланилин 9,32 -0,82 — — 14,1 —
3.5 -Д и мстил а н и л и н 9,42 -0.84 — — 38,3 —
Парафтора нилин 9,01 -1,184 — — 66,0 —
Метафторанилин 9,13 -1,06 — — 60,8 —
Ортофторанилин 9,23 -1.07 — — 45,5 —
2,4-Дифторанилин 9,17 -1.27 — — 62,5 —
Парааминобензойная кислота 9,65 -0.70 — — 0 —
2-Аминобензиловый спирт 9,55 -0.79 — — 6,9
З-Аминобензиловый спирт 9.60 -0,79 — — 0,6
Парахлоранилилин 9,14 -1,25 60.0 30,0 (' —
Ортохлоран ил и л и н 9,23 -1.18 — — 53,1
Метахлоранилилин 9.31 -1,167 42,0 20.0 — 47,3
Параанизидин 8,61 -0,987 29.9 8.4 — —
Ортоанизидин 9,31 -0,925 16,0 6,5 — —
2,4,6-Трихлоранилин 9.52 -1.22 7.2 — — 38.8
2,6-Дихлоранилин 9.51 -1,02 — — — 17,0
2.4-Дихлоранилин 9,26 -1.23 — — — 31,7
Парафенетидин 8.68 -0,765 35,3 9.9 — —
Пе нтафтора нилин 9,82 -2,02 — — — 1.4
2.3,4,5 -Тстра(|>торан и л и н 9,78 -2.12 — — — 3,3
2-Броманилин 9,26 -1,05 — — 56,4
З-Броманилин 9,34 -1,03 — — — 46,6
2,6-Диброманилин 9,64 -0.98 — — — 2,6
2.4,6-Диброманилин 9.45 -0,91 — — — 19,1
Примечание. — данные отсутствуют.
водящая в свою очередь к гипоксии гемического типа. Патологический процесс затрагивает все системы организма, в первую очередь нервную систему |1, 2, 4].
Основными путями метаболизма ариламинов в организме млекопитающих являются ^окисление, гидроксилирование бензольного кольца, образование !М-глкжуронидов и М-ацетилирование. 1Ч-окисление представляет собой ключевую стадию в процессе образования метаболитов, более токсичных, чем исходные соединения. При N1-окислении ариламинов образуются 1Ч-фенилгид-роксиламины и нитрозобензолы [5, 6, 8]. Биотрансформация ариламинов определяет специфику их токсического действия, в первую очередь метгемоглобинобразующую активность. В настоящее время установлено, что ответственными за образование метгемоглобина являются не сами соединения, а их промежуточные метаболиты — продукты 1Ч-окисления |5]. Первый метаболит — М-фенилгидроксиламин окисляется оксигемогло-бином в нитрозобензол. С другой стороны, нит-розобензол восстанавливается в 1М-фенилгидрок-силамин.
Ы-фенилгидроксиламинопроизводные и особенно нитрозобензолпроизводные выделены как промежуточные продукты биотрансформации анилина, алкиланилинов, п-фенетидина, 2-ами-нофлюорена и других ариламинов [5]. Вместе с
ТМ-окислением в организме млекопитающих могут проходить и другие процессы метаболического превращения. Т^-ацетилирование ариламинов происходит под действием фермента ацетилазы, обладающей высокой субстратной специфичностью. Существуют видовые различия в способности к ацетилированию. Например, у кошек и собак в моче практически отсутствуют ацетилпроиз-водные, что связано с высокой деацетилирующей способностью, в то время как у крыс и мышей процессы деацетилирования выражены слабо [1].
Давно было замечено, что ариламины сильно различаются по способности поражать красную кровь. Исследованию метгемоглобинобразующей способности ариламинов с различными заместителями посвящены у нас в стране работы Н. М. Василенко [1]. В этих работах метгемогло-бинобразующая активность определялась на крысах при внутркжелудочном введении изотоксиче-ских, а не изомолярных доз. На основании этих экспериментов изученные ариламины были разделены на 5 классов по способности вызывать метгемоглобинобразование. Отмечены качественные зависимости активности от природы заместителя. Получены количественные зависимости способности к метгемоглобинобразованию, а также ПДК и ОБУВ ариламинов от физико-химиче-ских констант. Однако коэффициенты корреляции этих зависимостей достаточно низки, а ис-
пользованные физико-химические параметры не отражают механизма образования метгемогло-бина.
При нормировании аминов не всегда изучалось метгемоглобинобразование. Вместе с тем именно этот показатель служил лимитирующим при обосновании ПДК ряда ариламинов [I]. Зависимости метгемоглобинобразующей активности от структуры веществ, полученные на основе предполагаемого механизма метгемоглобинобра-зования, могут способствовать ускоренному нормированию веществ и выбору патогенетических показателей для определения в эксперименте при обосновании нормативов. Поэтому мы попытались получить такие зависимости с использованием квантовохимических электронных параметров, характеризующих процессы превращения ариламинов в эритроцитах.
Существует мнение [6], что активным окислительным агентом в реакциях превращения оксиге-моглобина в метгемоглобин является свободный радикал, образующийся в процессе восстановления нитрозогруппы в гидроксиламиногруппу. Известно, что способность соединения к восстановлению, т. е. сродство к электрону, находится в зависимости от энергии нижней свободной молекулярной орбитали (НСМО) [3].
В [8] высказано предположение, что первой стадией окисления Ы-фенилгидроксиламинов в эритроцитах является образование катион-радикалов с переносом одного электрона на связанный с гемоглобином кислород. Перенос еще одного электрона с железа (II) приводит к образованию метгемоглобина и перекиси водорода. Параметром, характеризующим легкость образования катион-радикалов, является энергия высшей заполненной молекулярной орбитали (ВЗМО). Чем ниже по оси энергии расположена ВЗМО, тем труднее образуется катион-радикал.
Мы предположили, что метгемоглобинобра-зующая активность ароматических аминов может коррелировать с параметрами, характеризующими легкость окислительно-восстановительного процесса, протекающего в эритроцитах при действии на организм ариламинов, — энергией ВЗМО первых метаболитов — М-фенилгидрокси-ламинов и энергией НСМО их нитрозопроизвод-ных.
В литературе имеются экспериментальные данные по метгемоглобинобразованию под действием веществ ряда ариламинов на крысах (2| в остром, подостром и хроническом опыте. Данные приводятся для внутрижелудочного введения веществ в дозах 1/2 Ь05о в остром опыте (ас) и 1/5 ЬОзо в подостром 28-дневном эксперименте (зиЬас). Для анилина и ларахлоранилина имеются данные хронического эксперимента при введении различных доз.
I В работе Б. МсЬеаг и соавт. [7| эксперимен-
тально определена метгемоглобинобразующая ак-тивность ряда ариламинов на кошках как наиболее чувствительных к этому виду биологической активности животных. Активность определена при действии эквимолярных доз.
В таблице представлены данные по метгемоглобинобразованию под действием ариламинов в острых и подострых опытах с введением соедине-
ний белым крысам, данные работы [7| по метгемоглобинобразованию при внутривенном и внут-рижелудочном введении ариламинов кошкам, а также результаты расчетов методом МЫ00 энергий ВЗМО фенилгидроксиламинов и НСМО нит-розосоединений, образующихся в результате метаболизма исходных замещенных ариламинов.
Зависимости содержания метгемоглобина в крови крыс, получавших ариламины, от энергии НСМО — ¿'немо нитрозосоединений имеют вид:
%МгНЬ (ос) = -33,7 £нсмо - 68,9 (г= 0,88, л = 12, р < 0,01).
%МШЬ (тЬас) = -30,925 £НСМО ~ 19,36 (г = 0,81, п = 9, р < 0,01).
Видно, что метгемоглобинобразующая активность соединений коррелирует с £нсмо- Снижение энергии НСМО (рост сродства к электрону) сопровождается ростом метгемоглобинобразующей активности. Зависимости хорошо передают и объясняют известную качественную закономерность об увеличении метгемоглобинобразующей активности анилина при введении хлорзаместите-лей.
В работе [7| сделано предположение, что активность ариламинов может определяться активностью их гидроксиламиновых метаболитов. Из таблицы видно, что в согласии с экспериментом для соединений, неактивных или малоактивных, таких как бензойные кислоты, орто- и метаами-нобензиловые спирты, пентафторанилин, тетраф-торанилин, энергии ВЗМО соответствующих гид-роксиламинов самые низкие, т. е. гидроксилами-ны мало способны к окислению под действием оксигемоглобина с образованием нитрозобензо-лов и метгемоглобина.
В логарифмических координатах зависимость метгемоглобинобразующей активности ариламинов при внутривенном введении от энергии ВЗМО Ы-фенилгидроксиламинов с обратным знаком (потенциал ионизации) имеет вид:
^ %МШЬ = 70,37 - 71,22 ^ (-Евзмо) (/•=0,77, п= 16, р < 0,001).
Доза для всех ариламинов соответствовала 0,25 ммоль/кг.
В арифметической шкале эта зависимость обнаруживает перелом, соответствующий пороговому значению энергии ВЗМО (около —9,4 эВ). Если энергия ВЗМО ниже этого значения, окисление не происходит и соединение не является мет-гемоглобинобразователем.
Таким образом, метгемоглобинобразующая активность ариламинов обусловлена активностью их метаболитов в процессах окисления — восстановления. Зависимость метгемоглобинобразующей активности от структуры ариламинов удается описать с использованием параметров, характеризующих окислительно-восстановительные свойства не самих ариламинов, а их метаболитов. Величина энергии ВЗМО Ы-фенилгидроксиламинов является критерием проявления метгемоглобинобразующей активности; ниже порогового значения проявление активности вещества маловероятно.
Литература
1. Василенко Н. М. Токсикология ароматических аминов и нитросоединений ароматического ряда — продуктов ани-лино-красочной промышленности: Автореф. ди'с. ... д-ра мед. наук. — Киев. 1980.
2. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения: Справочник / Под ред. Б. А. Кур-ляндского и др. — Л., 1992.
3. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. — М., 1972.
4. Кушаковский М. С. Клинические формы повреждения гемоглобина. — Л., 1968.
5. Kiese М. // Pharmacol. Rev. — 1966. — Vol. 18. — P. 1091 — 1161.
6. Lindeke В. Ц Drug Mctab. Rev. — 1982. — Vol. 13 — P. 71-121.
7. McLean S., Starmer G. A.. Thomas J. Ц J. Pharm. Pharmacol. - 1969. - Vol. 21. - P. 441-450.
8. Trager W. F. // Drug Mctab. Rev. — 1982. - Vol. 13. — P. 51-69.
Поступила 27.09.96
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1597 УДК 312.6-25(470)
О. И. Аксенова, И. Ф. Волкова, М. В. Ефимов, Л. П. Корниенко ЗДОРОВЬЕ НАСЕЛЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
Центр Госсанэпиднадзора. Москва
В настоящее время бесспорно доказано и принято мировым сообществом положение, согласно которому состояние здоровья определяется 4 ведущими факторами: экологическими (до 20%), социально-экономическими (до 55%), генетическими (до 20%), состоянием медицинской помощи населению (до 10%), а также некоторыми другими [1—3]. При этом показатели здоровья как интегральные характеристики отражают влияние всех перечисленных факторов, социальную политику города и страны в целом. По динамике изменения здоровья можно судить об эффективности принимаемых решений, а также о перспективах развития общества. Отсюда становится понятной значимость системы слежения за здоровьем с одновременным наблюдением и оценкой роли ведущих факторов (социально-экономических, экологических и др.) и выявлением связи между этими факторами и здоровьем. Эти задачи возложены на систему социально-гигиенического мониторинга, который в настоящее время активно внедряется в Москве: осуществление непрерывного контроля за факторами среды обитания и состоянием здоровья населения; выявление и установление причин возникновения тех или иных неблагоприятных эффектов для принятия решений оптимизации среды и здоровья населения.
Москва как крупнейший промышленный центр подвергается мощному техногенному химическому прессу. Основным источником загрязнения атмосферного воздуха и водоемов остаются промышленные предприятия. В последнее время резко возросла роль автомобильного транспорта в загрязнении среды обитания. Постоянно возрастают уровни загрязнения воздуха окисью углерода и диоксидом азота, альдегидами и др. Сохраняется повышенный фон содержания аммиака и фенола. Почва в Москве загрязнена тяжелыми металлами: превышения ПДК по меди до 4,5 раза, по цинку до 3 раз.
Изменения, происшедшие в социально-экономическом развитии Москвы в конце 80-х — начале 90-х годов, во многом определили современную демографическую ситуацию, которая продолжает оцениваться как неблагоприятная. С 1991 г. население города сокращается под влиянием естественной убыли. К началу 1996 г. в Москве проживало 8662 тыс. человек, что на 341 тыс. меньше, чем в 1990—1991 гг. Наряду со снижением
численности заметно выражен процесс постарения населения. Контингент лиц пенсионного возраста среди населения города составляет 23,4% (в России — 19,8%).
Несмотря на то что в последнее пятилетие снижение рождаемости и рост смертности претерпели в 1995 г. определенные положительные сдвиги (рождаемость возросла с 7,6 в 1994 г. до 8,0 в 1995 г., смертность сократилась с 17,6 до 16,9 на 1000 населения), смертность остается высокой, особенно в младенческом и трудоспособном возрасте, рождаемость — низкой. Смертность населения трудоспособного возраста превышает этот показатель в экономически развитых странах как среди мужчин, так и среди женщин. В 1995 г. доля лиц трудоспособных возрастов в общем числе умерших достигла 30,5%, тогда как в 1991 г. она составляла 20,7%. Подавляющее большинство умерших в трудоспособном возрасте составляют мужчины — 81%.
По-прежнему важнейшей проблемой остается младенческая смертность, несмотря на то что в Москве она несколько ниже, чем в среднем по России, что, несомненно, является следствием реализации в городе программы "Охрана здоровья матерей и детей".
Следует отметить значительный рост смертности от туберкулеза — с 6,6 в 1990 г. до 16,0 на 100 000 населения в 1995 г., т. е. в 2,4 раза, который является отражением негативных социально-экономических явлений в обществе в последние годы.
Многолетняя (1991 — 1995 гг.) динамика общей заболеваемости населения в целом по Москве во всех возрастных группах (дети, подростки, взрослые) имеет выраженную тенденцию к росту. Заболеваемость с впервые установленным диагнозом в большей степени возросла среди подростков — на 15%.
В структуре общей и первичной заболеваемости детей и подростков преобладают болезни органов дыхания, нервной системы и органов чувств, органов пищеварения; у взрослых наряду с перечисленными классами болезней — болезни системы кровообращения.
Динамика первичной заболеваемости населения болезнями системы кровообращения имеет устойчивую тенденцию к росту не только среди взрослых, но и среди детей и подростков. Распро-
